1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ BỆNH WILSON ở TRẺ EM

113 63 0

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 113
Dung lượng 1,67 MB

Nội dung

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ VÂN ANH NGHI£N CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN L ÂM SàNG Và KếT QUả ĐIềU TRị BệNH WILSON TRẻ EM LUN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hà Nội - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ VÂN ANH NGHI£N CøU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN L ÂM SàNG Và KếT QUả ĐIềU TRị BệNH WILSON TRẻ EM Chuyờn ngnh: Nhi khoa Mã số: 60.72.01.35 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Phạm Anh Hoa Hà Nội - 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hà Nội tạo n nluận kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến TS Nguyễn Phạm Anh Hoa, trưởng khoa Gan Mật, Bệnh viện Nhi Trung ương, người thầy tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện cho tơi học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn lời nhận xét quý báu, góp ý xác đáng thầy cô Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hà Nội giúp đỡ q trình học tập Tơi xin bày tỏ lòng cảm ơn tơi tới Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp phòng khoa Bệnh viện Nhi Trung ương tạo điều kiện thuận lợi cho q trình thực luận văn Tơi xin chia sẻ nỗi đau đớn, mát mà bệnh nhân người thân họ không may phải trải qua Cảm ơn đồng thuận hợp tác bệnh nhân gia đình trình nghiên cứu Và cuối cùng, trân trọng khắc ghi tim tình cảm mà gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, người thân yêu bên cạnh động viên, để tơi có thành bước đầu ngày hôm Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Hồng Thị Vân Anh LỜI CAM ĐOAN Tơi Hồng Thị Vân Anh, Cao học khóa 26, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn thầy TS Nguyễn Phạm Anh Hoa Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Tác giả luận văn Hoàng Thị Vân Anh MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AST ALT GGT PLT Hgb ALP APRI FIB-4 Aspartate aminotransferase Alanine aminotransferase Gamma glutamyl transaminase Platelet Count Hemoglobin Alkaline phosphate AST to Platelet Ratio index Fibrosis-4 index DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH 38 Coffey A.J., Durkie M., Hague S et al (2013) A genetic study of Wilson’s disease in the United Kingdom Brain, 136(5), 1476–1487 39 Kroll C.A., Ferber M.J., Dawson B.D et al (2006) Retrospective determination of ceruloplasmin in newborn screening blood spots of patients with Wilson disease Mol Genet Metab, 89(1–2), 134–138 40 Richardson D.R and Suryo rahmanto Y (2007) Differential regulation of the Menkes and Wilson disease copper transporters by hormones: an integrated model of metal transport in the placenta Biochem J, 402(Pt 2) 41 Nakayama K., Kubota M., Katoh Y et al (2008) Early and presymptomatic detection of Wilson’s disease at the mandatory 3-yearold medical health care examination in Hokkaido Prefecture with the use of a novel automated urinary ceruloplasmin assay Mol Genet Metab, 94(3), 363–367 42 Pooya A.A.A., Eslami N.S., and Haghighat M Wilson Disease in Southern Iran 43 Taly A.B., Meenakshi-Sundaram S., Sinha S et al (2007) Wilson Disease: Description of 282 Patients Evaluated Over Decades Medicine, 86(2), 112–121 44 Walshe JM (2006) History of Wilson’s Disease: 1912-2000 21:142-147 45 Weiss K.H and Stremmel W (2012) Evolving perspectives in Wilson disease: diagnosis, treatment and monitoring Curr Gastroenterol Rep, 14(1), 1–7 46 Schilsky M.L (2017) Wilson Disease Clinics in Liver Disease, 21(4), 755–767 47 Tagliavacca L., Moon N., Dunham W.R et al (1997) Identification and functional requirement of Cu(I) and its ligands within coagulation factor VIII J Biol Chem, 272(43), 27428–27434 48 Schaefer M., Weber L., Gotthardt D et al (2015) Coagulation Parameters in Wilson Disease J Gastrointestin Liver Dis, 24(2), 183–188 49 Faa G., Lisci M., Caria M.P et al (2001) Brain copper, iron, magnesium, zinc, calcium, sulfur and phosphorus storage in Wilson’s disease J Trace Elem Med Biol, 15(2–3), 155–160 50 Litwin T., Dusek P., Szafrański T et al (2018) Psychiatric manifestations in Wilson’s disease: possibilities and difficulties for treatment Ther Adv Psychopharmacol, 8(7), 199–211 51 Sinha S., Taly A.B., Ravishankar S et al (2006) Wilson’s disease: cranial MRI observations and clinical correlation Neuroradiology, 48(9), 613–621 52 de Bem R.S., Muzzillo D.A., Deguti M.M et al (2011) Wilson’s disease in southern Brazil: a 40-year follow-up study Clinics (Sao Paulo), 66(3), 411–416 53 Liu M., Cohen E.J., Brewer G.J et al (2002) Kayser-Fleischer ring as the presenting sign of Wilson disease Am J Ophthalmol, 133(6), 832–834 54 Sócio S de A., Ferreira A.R., Fagundes E.D.T et al (2010) Wilson’s disease in children and adolescents: diagnosis and treatment Revista Paulista de Pediatria, 28(2), 134–140 55 Rukunuzzaman Md (2015) Wilson’s Disease in Bangladeshi Children: Analysis of 100 Cases Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr, 18(2), 121–127 56 Güngör Ş., Selimoğlu M.A., Varol F.İ et al (2018) Pediatric Wilson’s disease: findings in different presentations A cross-sectional study Sao Paulo Medical Journal, 136(4), 304–309 57 Müller T., Koppikar S., Taylor R.M et al (2007) Re-evaluation of the penicillamine challenge test in the diagnosis of Wilson’s disease in children J Hepatol, 47(2), 270–276 58 Li X.-H., Lu Y., Ling Y et al (2011) Clinical and molecular characterization of Wilson’s disease in China: identification of 14 novel mutations BMC Med Genet, 12, 59 Gu Y.H., Kodama H., Du S.L et al (2003) Mutation spectrum and polymorphisms in ATP7B identified on direct sequencing of all exons in Chinese Han and Hui ethnic patients with Wilson’s disease Clin Genet, 64(6), 479–484 60 Wan L., Tsai C.-H., Tsai Y et al (2006) Mutation analysis of Taiwanese Wilson disease patients Biochem Biophys Res Commun, 345(2), 734– 738 61 Wu Z.Y., Wang N., Lin M.T et al (2001) Mutation analysis and the correlation between genotype and phenotype of Arg778Leu mutation in chinese patients with Wilson disease Arch Neurol, 58(6), 971–976 62 Deguti M.M., Genschel J., Cancado E.L.R et al (2004) Wilson disease: novel mutations in the ATP7B gene and clinical correlation in Brazilian patients Hum Mutat, 23(4), 398 63 Đỗ Thanh Hương (2016) Phân tích mối tương quan đột biến gen ATP7B kiểu hình bệnh nhân Wilson Việt Nam 164 64 Mainardi V., Rando K., Valverde M et al (2019) Acute Liver Failure due to Wilson Disease: Eight Years of the National Liver Transplant Program in Uruguay Annals of Hepatology, 18(1), 187–192 65 Merle U., Schaefer M., Ferenci P et al (2007) Clinical presentation, diagnosis and long‐term outcome of Wilson’s disease: a cohort study Gut, 56(1), 115–120 66 Socha P., Janczyk W., Dhawan A et al (2018) Wilsonʼs Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 66(2), 334–344 67 Litwin T., Gromadzka G., and Członkowska A (2012) Gender differences in Wilson’s disease Journal of the Neurological Sciences, 312(1–2), 31–35 68 Schwimmer J.B., McGreal N., Deutsch R et al (2005) Influence of gender, race, and ethnicity on suspected fatty liver in obese adolescents Pediatrics, 115(5), e561-565 69 Korman J.D., Volenberg I., Balko J et al (2008) Screening for Wilson disease in acute liver failure: A comparison of currently available diagnostic tests Hepatology, 48(4), 1167–1174 70 Linn F.H.H., Houwen R.H.J., van Hattum J et al (2009) Long-term exclusive zinc monotherapy in symptomatic Wilson disease: Experience in 17 patients Hepatology, 50(5), 1442–1452 71 Eisenbach C., Sieg O., Stremmel W et al (2007) Diagnostic criteria for acute liver failure due to Wilson disease World J Gastroenterol, 13(11), 1711–1714 72 Göbel T., Erhardt A., Herwig M et al (2011) High prevalence of significant liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B patients with normal ALT in central Europe J Med Virol, 83(6), 968–973 73 Grieve A., Makin E., and Davenport M (2013) Aspartate Aminotransferase-to-Platelet ratio index (APRi) in infants with biliary atresia: prognostic value at presentation J Pediatr Surg, 48(4), 789–795 PHỤ LỤC 1: KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU Nội dung Sản phẩm Thời gian công việc cần phải đạt Tham khảo tài liệu, Đầy đủ tài liệu nghiên xây dựng đề cương cứu, đề cương rõ ràng NC khoa học Thiết kế công cụ Phiếu câu hỏi đầy đủ nghiên cứu, hoàn biến số cần thu thập, dễ Người thực 01/4/2018- Nghiên cứu 15/5/2018 viên 16/5/2018- Nghiên cứu thiện đề cương NC thực Trình hội đồng thơng Trình bày rõ ràng, 30/5/2018 viên 15/6/2018- Nghiên cứu qua đề cương 15/7/2018 viên 16/7/2018- Nghiên cứu 30/7/2018 viên Liên hệ viện khoa gan mật Huấn luyện thu thập số liệu hội đồng thông qua Đạt chấp thuận lãnh đạo khoa bệnh viện Nghiên cứu viên biết cách thu thập số liệu đầy đủ, xác Thu thập đủ số bệnh Thu thập số liệu Kiểm tra nhập số liệu án đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu Bệnh án thu thập đủ tiêu chuẩn nhập vào phần mềm Phân tích xác số Phân tích số liệu liệu Báo cáo rõ ràng, Viết báo cáo 8/2018 Nghiên cứu viên 01/9/2018- Nghiên cứu 31/05/2019 viên 01/6/2019- Nghiên cứu 30/6/2019 viên 7/2019 8/2019 Nghiên cứu viên Nghiên cứu Báo cáo đầy đủ, chi tiết Được hội đồng 9/2019- viên Nghiên cứu trước hội đồng thông qua, chấp thuận 10/2019 viên PHỤ LỤC 1: MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Hành Họ tên Ngày sinh Giới tính Địa Bố Nghề nghiệp Điện thoại Mẹ Nghề nghiệp Điện thoại Ngày vào viện viện II Chuyên môn LDVV: Lâm sàng - Cân nặng: kg - Vàng da: có ; Mức độ vàng da: nhẹ ; khơng; vừa ; không xác định  nặng  - Nước tiểu sẫm màu : có ; khơng  - Phù: có □; khơng □ - Tổn thương khớp: có □; khơng □ - Gan to: có Mật độ: ; mềm ; Kích thước (dưới bờ sườn): - Lách to: Mật độ: khơng khơng  mềm ; - Tuần hồn bàng hệ: - Cổ chướng: - Xuất huyết tiêu hóa ; cm có ; khơng có ; khơng có ; - Số lần xuất huyết tiêu hóa: cứng cm có ; Kích thước (dưới bờ sườn): ; khơng lần Nơn máu: có; khơng Ỉa phân đen: có; khơng Xuất huyết da: có; khơng cứng Triệu chứng thần kinh: có; khơng Tổn thương tiểu não: có; khơng Tổn thương tâm thần: có; khơng Tiền sử thân Con thứ…… đẻ thường mổ đẻ Cân nặng lúc sinh……… Đẻ non: có khơng Các dị tật bấm sinh: có khơng  bệnh khác mắc: có khơng  Tiền sử gia đình Bố, mẹ, anh, chị, em mắc bệnh giống bệnh nhân: có khơng, Xét nghiệm 5.1.XN máu thời điểm chẩn đoán xác định bệnh HgB:……… Bil TP:……… WBC:……… Bil TT:……… PLT:……… Bil GT:……… PT %:……… GOT:……… APTT:……… GPT:……… IRN:……… GGT:……… 5.2 XN nước tiểu Protein TP:……… Albumin:……… ure:……… creatinin:……… Triglyceride:……… cholesterol:……… Ceruloplasmin:……… Cu/máu:……… C3:……… C4:……… ALP:……… Cu/niệu 24h: .mg/24h Tế bào niệu: có ; khơng  Protein niệu mg/dl, Creatinin niệu .mg/dl Protein niệu/ creatinin niệu 5.3 Ck mắt Vòng KF: có  không  5.4 MRI sọ não Tổn thương sọ não: có ; khơng  Tổn thương nhân bèo: có ; không  5.5 Tăng áp lực TMC : xuất Nơn máu : có; Ỉa phân đen có; khơng khơng Nội soi dày thực quản: có; khơng Giãn TMTQ có; khơng Giãn TMTQ độ I ; Xơ gan: độ II ; có; độ III khơng Siêu âm Doppler hệ lách cửa có tăng áp lực TMC: có; khơng 5.6 Theo dõi sau điều trị D-penicillamin, kẽm 1th Gan Lách Cổ chướng THBH XHTH SAOB SA Doppler mạch Nội soi DDTQ Hb WBC PLT Prothrombin APTT IRN GOT GPT GGT Bil TP Bil TT Bil GT ALP Protid Albumin Ceruloplasmin Cu/niệu 24h Cu/máu Ure Creatinin Protein niệu 2th 3th 6th 9th 12th 18th 24th 36th 48th Creatinin niệu Protein niệu/ creatinin niệu Tếbàoniệu MRI sọ não Vòng KF PHỤ LỤC 2: PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ BỆNH WILSON (Khoa Gan mật- Bệnh viện Nhi Trung ương) PHÁC ĐỒ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH WILSON I Định nghĩa - Bệnh Wilson bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền lặn, gen gây bệnh ATP7B nằm nhiễm sắc thể 13 - Tần suất mắc bệnh 1: 30000 - Nếu không điều trị, triệu chứng tổn thương quan tương ứng tiến triển nặng dần với trình lắng đọng đồng theo thời gian đặc biệt tổn thương gan cấp tối cấp, di chứng thần kinh nặng nề gây tử vong - Wilson bệnh gan di truyền thường gặp chữa kể bệnh giai đoạn muộn - Việc điều trị cho trường hợp bệnh giai đoạn muộn bao gồm tổn thương gan và/ thần kinh tốn thời gian hồi phục lâu - Vì phát sớm điều trị kịp thời giúp dự phòng biến chứng, cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân đồng thời giảm chi phí điều trị II Nguyên nhân gây bệnh - Bệnh gây nên đột biến gen lặn, ATP7B, nằm NST thường (13q14.3) - Cơ chế bệnh sinh: Bình thường, gen ATP7B có vai trò điều hòa q trình chuyển hóa đồng thể Khi gen bị đột biến làm sản phẩm Protein gen enzym ATP7B bị biến đổi chức làm đồng dư thừa không đào thải vào đường mật mà tích tụ gan sau quan khác não, mắt, da, thận, xương, khớp gây nên bệnh cảnh lâm sàng đa dạng, tương ứng quan tổn thương III Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng 3.1 Triệu chứng lâm sàng Gan Thần kinh Cơ quan khác Gan to đơn không Rối loạn vận động (run, cử Hội chứng thận hư, tiểu triệu chứng Lách to động không tự chủ) Chảy nước dãi, nói khó acid amin Viêm khớp Gan nhiễm mỡ Xơ gan (còn bù, bù) Viêm gan cấp Suy gan cấp Tăng Transaminase Các động kinh Đau nửa đầu (migraine) Trầm cảm Thay đổi nhân cách, hành vi Loãng xương Viêm tụy Bệnh tim, rối loạn nhịp tim Rối loạn kinh nguyệt: vô ứng xử không phù hợp kinh, vô sinh, sảy thai liên tiếp dai Tăng trương lực cơ: co thắt Thiếu máu tan máu (test dẳng CRNN đối động Coomb âm tính) Bộ mặt Wilson: bất động mặt-miệng- hầu 3.2 Triệu chứng cận lâm sàng (các xét nghiệm đặc trưng cho bệnh Wilson) Xét nghiệm Ceruloplasmin huyết Đồng niệu 24h Đồng tự huyết (đồng không gắn với Ceruloplasmin) Đồng / nhu mơ gan Vòng Keyer-Fleischer Đồng niệu 24h sau test D- Giá trị bình thường 0,2-0,43 mg/L < 0,3 µg/ ngày Kết đặc trưng Giảm, thường < 0,2 mg/L Tăng > 100µg/ ngày 50-100µg/L > 200µg/L 15-55 µg/g gan khơ Khơng có > 250µg/g gan khơ Dương tính ≥ 1600µg/24h penicillamine MRI sọ não Tăng tín hiệu nhân Khơng có Đột biến gen ATP7B Khơng có não: bèo nhạt, thùy nhộng, thùy giun… Đồng hợp tử Dị hợp tử IV Chẩn đoán 4.1 Chẩn đoán xác định Sử dụng thang điểm Leipzig 2001 Vòng KF Có : 2điểm Khơng có : điểm 2.Triệu chứng Nặng : điểm Cu/ gram >4µmol/g : điểm gan khơ 0.8-4µmol/g: điểm < 0.8µmol/g: -1 điểm Các hạt nhuộm nhỏ/tiêu bản: điểm Cu/nước tiểu Bình thường : điểm thần kinh Nhẹ Khơng có : điểm : điểm Ceruloplamin/ huyết Test Coomb âm tính có tan máu >0.2g/l : điểm 0.1-0.2 g/l : điểm 2x ULN : điểm Bình thường >5x ULN sau điều trị Dpenicillamine: điểm Đột biến gen 02 đột biến : điểm 01 đột biến: điểm đột biến : điểm >=4 điểm Chẩn đoán xác định điểm Nghi ngờ, cần kiểm tra theo dõi thêm 1000 mcg/24h 5.3 Điều trị người mang gen bệnh trước có biểu triệu chứng (presymptomatic) TE16 tuổi: 150 mg chia 3lần/ngày 5.4 Điều trị khác a Vitamine B6: 25–50 mg/ ngày Giảm liều phẫu thuật để đảy nhanh lành vết thương Giảm liều thai kỳ Giảm khoảng 25% lâm sàng ổn định Không cần giảm liều phẫu thuật hay thai kỳ (Do điều trị D-pencillamine cạnh tranh hấp thu vitamine B6) b Vitamine E: giảm q trình oxy hóa gốc tự c Điều trị hỗ trợ Khi suy gan: vitamin k, plasma, albumine, khối tiểu cầu, khối hồng cầu, lọc máu 5.5 Ghép gan:  Xơ gan bù  Suy gan cấp không đáp ứng điều trị thuốc lọc máu  Tổn thương thần kinh hồi phục sau điều trị thuốc VI Chế độ ăn  Cần áp dụng chế độ ăn hạn chế đồng: hạn chế thực phẩm chứa hàm lượng đồng cao  Một số thức ăn cần tránh  Bột cacao, sôcôla, hạt điều, hạt lạc (đậu phộng), hạt hướng dương, hạt bí, hạt vừng, loại hạt đậu khơ, hạnh nhân, lúa mì, đậu  Nội tạng động vật, tiết canh động vật, pate gan đóng hộp  Động vật có vỏ, hải sản: Con hàu biển, mực, tôm hùm,đồ biển  Rau mùi, rau kinh giới, nấm rơm, rau cải, cà chua, bí ngơ VII Tư vấn di truyền Bệnh Wilson thiếu enzym P-type ATPase, bệnh di truyền gen lặn nằm nhiễm sắc thể thường nên tuân theo qui luật di truyền Menden Nếu gọi A allen bình thường a allen bệnh AA người bình thường, Aa người bình thường mang gen bệnh (dị hợp tử) aa người bệnh Các người bệnh với người bình thường (aa x AA) có kiểu hình bình thường người thể dị hợp tử mang gen bệnh (Aa) VII Theo dõi đánh giá điều trị Theo dõi xét nghiệm sau điều trị: Đồng/niệu 24h, cơng thức máu, tổng phân tích nước tiểu, protein/ creatinin niệu, đồng tự huyết thanh, chức gan, thận tuần/1 lần x tháng đầu → 1tháng/1 lần x tháng tiếp → tháng/1 lần x tháng →3 tháng/1 lần/lần năm + Theo dõi điều trị Chelat a Đồng/niệu 24h Ngay sau bắt đầu điều trị ≥ 1mg/24h (16mmol) Lâu dài: TCLS cải thiện, đồng/niệu 24h: 3-8 mmol/ 24h(0,18-0,5mg/24h) b Đồng tự : 50-150µg/L (Cu tự do= Đồng /huyết thanh- 3,15 x Ceruloplasmin) c Không tuân thủ điều trị: Đồng niệu/24h < 1,6mmol/24h (= 75µg/ ngày g Khi tác dụng phụ trầm trọng cần dừng thuốc + Vòng KF: kiểm tra tái khám (ở bệnh nhân có vòng KF) + Bệnh nhân có biến chứng: thời gian tái khám tùy tình trạng bệnh nhân ... lên đặc điểm bệnh Wilson hiệu điều trị bệnh trẻ em Từ thực tế trên, tiến hành nghiên cứu: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhận xét kết điều trị bệnh Wilson trẻ em với hai mục tiêu: Mô tả đặc điểm. .. điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân Wilson Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2016 – 2019 Nhận xét kết điều trị bệnh nhân Wilson 13 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh Wilson Bệnh Wilson. .. trình nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 29 trường hợp bệnh nhân Wilson khoa Thần kinh - bệnh viện Bạch Mai Tiếp theo Quách Nguyễn Thu Thủy cộng công bố nghiên cứu đặc điểm lâm sàng bệnh Wilson

Ngày đăng: 06/06/2020, 11:24

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN

w