KLEBSIELLA PNEUMONIAE KHÁNG CARBAPENEM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ MÔN TRUYỀN NHIỄM NGUYỄN QUANG HUY Bác sĩ nội trú khóa 42 KLEBSIELLA PNEUMONIAE KHÁNG CARBAPENEM CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC HÀ NỘI - 2020 MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH KLEBSIELLA PNEUMONIAE KHÁNG CARBAPENEM Thế kỉ 21 coi kỉ vi khuẩn đề kháng kháng sinh Năm 2013, Trung tâm Kiểm sốt Phòng ngừa Dịch Bệnh Hoa Kỳ (CDC) liệt kê ba vi khuẩn mối đe dọa khẩn cấp tới y tế công cộng, bao gồm Neisseria gonorrhoeae kháng thuốc, Clostridium difficile Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE) Trong vòng thập kỷ qua, nhiều báo cáo từ khắp nơi giới gia tăng chủng Enterobacteriaceae đề kháng với carbapenem, carbapenem nhóm kháng sinh dự trữ quan trọng để điều trị nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính mạng bệnh nhân Trong số chủng CRE, Klebsiella pneumoniae vi khuẩn chủ yếu ghi nhận qua nhiều nghiên cứu giới Bài tổng quan xin tập trung trình bày Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem Nội dung viết gồm có phần: Đặc điểm vi khuẩn liên quan tới khả gây bệnh K pneumoniae Các chế đề kháng kháng sinh K.pneumoniae Thực trạng đề kháng kháng sinh K.pneumoniae phác đồ điều trị K.pneumoniae Hướng điều trị tương lai Đặc điểm vi khuẩn học liên quan tới khả gây bệnh K pneumoniae 1.1 Đặc điểm vi khuẩn học Klebsiella pneumonia thành viên họ Enterobacteriaceae, thuộc nhóm trực khuẩn Gram âm, có khả lên men đường lactose K.pneumoniae tạo khuẩn lạc độ nhày cao có lớp vỏ polysaccharid dày, không di động không sinh nha bào K.pneumoniae thường thấy đường tiêu hóa, da vòm họng biết đến nguyên thường gặp gây nhiễm trùng bệnh viện Nhiễm trùng bệnh viện K.pneumoniae thường có xu hướng dai dẳng lý do: (1) K pneumoniae hình thành biofilms bảo vệ mầm bệnh khỏi tác động kháng sinh phản ứng miễn dịch vật chủ; (2) K.pneumoniae có khả sinh men β-lactamase phổ rộng (ESBL) carbapenamase kháng với hầu hết kháng sinh Một số đặc điểm vi khuẩn học K.pneumoniae như: lớp vỏ polysaccharide, lớp lipopolysaccharide (LPS), pili chứng minh có liên quan tới độc lực vi khuẩn Gần người ta nhận thấy lớp vỏ polysaccharide tăng sản xuất nhầy yếu tố quan trọng liên quan tới độc lực K.pneumoniae, gây tình trạng nhiễm trùng nặng thường gặp lâm sàng: apxegan, viêm màng não, viêm phổi nặng Khả gây ổ di bệnh quan điểm đặc trưng K.pneumoniae tăng sản xuất nhầy gặp Enterobacteriacaea khác  Lớp vỏ polysaccharid Lớp vỏ polysaccharide (CPS) tạo thành trùng hợp 3-6 đơn vị đường - yếu tố quan trọng liên quan tới độc lực K.pneumoniae Quá trình tổng hợp CPS bắt đầu với việc lắp ráp đơn vị lặp riêng lẻ, xúc tác glycosyltransferase khác theo cách Các chuỗi lặp sau hình thành vận chuyển qua màng enzym Wzx – enzyme giúp đổi chiều lớp phospholipid trải qua trình trùng hợp Wzy polymerase khoảng chu chất Kiểm soát trùng hợp xuất CPS trưởng thành đến bề mặt tế bào vi khuẩn xảy tác động kết hợp Wza (một tyrosine kinase màng trong), Wzb (một protein-tyrosine phosphatase) Wzc (một lipoprotein tích hợp ngồi màng) Khả chống lại q trình thực bào Lớp CPS tăng tiết nhầy tạo lớp vỏ dày bề mặt tế bào bảo vệ K pneumoniae khỏi q trình opsonin hóa thực bào đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào biểu mô tế bào đuôi gai Các K pneumonia tăng tiết nhầy cho thấy mức độ tương tác thấp đáng kể với đại thực bào so với chủng khơng tiết nhầy Ngồi ra, K pneumonia tăng tiết nhầy sau thực bào bạch cầu trung tính khỏi tiêu diệt bọng thực bào đại thực bào vận chuyển đến vị trí xa gan gây ổ apxe Ức chế phản ứng viêm sớm Các tế bào biểu mơ đường dẫn khí tạo thụ thể giống Toll (TLR) để nhận biết phân tử biểu lộ mầm bệnh, kích hoạt đường truyền tín hiệu để sản xuất phân tử kháng khuẩn, β-defensin (hBDs) phân tử đồng kích thích để giải phóng cytokine chemokine Lớp vỏ polysaccharide có khả ức chế phản ứng viêm đặc trưng ức chế biểu IL-8 thơng qua ức chế tín hiệu TLR2 TLR4 đường phụ thuộc NOD1 Kháng peptide kháng khuẩn CPS bề mặt tế bào K.pneumoniae hoạt động chắn bảo vệ chống lại tiếp cận peptide kháng khuẩn vật chủ đồng thời việc giải phóng CPS tự từ vi khuẩn “bẫy” polypeptide kháng khuẩn để làm giảm lượng polypeptide kháng khuẩn bề mặt vi khuẩn Hơn nữa, nồng độ cao peptide kháng khuẩn đường thở gây tăng biểu gen mà hóa CPS, từ bảo vệ vi khuẩn chống lại hoạt động polypeptide kháng khuẩn Ức chế trưởng thành tế bào đuôi gai Lớp vỏ K pneumoniae làm suy yếu trưởng thành tế bào gai làm giảm sản xuất cytokine pro-Th1 qua trung gian tế bào đuôi gai IL-12 TNF-α Điều dẫn đến phá hủy chức tế bào gai chưa trưởng thành q trình trình diện kháng nguyên K pneumonia (do làm suy yếu hoạt hóa tế bào T), dẫn đến giảm di cư tế bào NK qua trung gian tế bào đuôi gai Sự ức chế tế bào đuôi gai trưởng thành cho phép vi khuẩn tránh khỏi phản ứng bảo vệ vật chủ nhân lên dễ dàng  Lớp lipopolysaccharide (LPS) LPS bao gồm ba phần: lipid A kỵ nước có tính bảo tổn cao neo màng ngoài; kháng nguyên O biến đổi cao thành phần LPS; lõi polysacarit kết nối lipid A kháng nguyên O - Kháng ngun O Ít chín nhóm kháng ngun O (O1, O2, O2ac, O3, O4, O5, O7, O8 O12) công nhận K pneumonia O1 kiểu kháng nguyên phổ biến số chủng vi khuẩn K pneumoniae lâm sàng phổ biến chủng tăng sản xuất nhầy so với chủng không sản xuất nhầy Kháng nguyên O ngăn chặn tiếp cận thành phần hoạt hóa bổ thể (ví dụ: porins bề mặt xù xì LPS) góp phần vào đề kháng vi khuẩn chống lại chế giết thông qua phức hợp bổ thể Một điều thú vị chủng K pneumoniae thiếu kháng nguyên O, CPS có vai trò bảo vệ vi sinh vật chống lại hệ thống bổ thể Trong mơ hình gây viêm phổi chuột K.pneumoniae tăng tạo nhầy, LPS vỏ polysaccharide cần thiết cho phát triển nhiễm khuẩn huyết chuột LPS liên quan tới phát triển viêm phổi Điều giải thích lớp vỏ polysaccharide có khả điều chỉnh lắng đọng C3 bảo vệ vi khuẩn chống lại thực bào đại thực bào phế nang Tuy nhiên, kháng nguyên O góp phần gây chết cách tăng xu hướng nhiễm khuẩn huyết so với CPS - Lipid A Lipid A tổng hợp tế bào chất sau vận chuyển phía ngồi neo màng ngồi Xảy q trình vận chuyển lipid A, biến đổi cộng hóa trị lipid A xúc tác enzyme biến đổi khác dựa kích thích mơi trường, có liên quan đến độc lực số Enterobacteriaceae Một biến đổi lipid A K.pneumoniae góp phần chống lại đáp ứng miễn dịch bẩm sinh vật chủ, đặc biệt kháng peptide kháng khuẩn  Protein màng - OmpA Lớp vỏ polysaccharide cần thiết không đủ để làm suy yếu đáp ứng viêm tế bào biểu mô đường hô hấp OmpA protein màng ngồi vi khuẩn gram âm bảo tồn cao nhóm Enterobacteriaceae OmpA K pneumoniae, độc lập với CPS, quan trọng để ngăn chặn kích hoạt tế bào biểu mơ đường dẫn khí thơng qua hoạt động NF-κB-, p38- đường phụ thuộc p44/42 góp phần làm suy giảm đáp ứng viêm qua trung gian tế bào biểu mô đường thở Các nghiên cứu OmpA làm cho K pneumoniae mẫn cảm nhiều với peptide kháng khuẩn, không ảnh hưởng đến sản xuất CPS, biết đến với vai trò kháng peptide kháng khuẩn OmpA góp phần chống lại thực bào đại thực bào phế nang - Các porin màng K.pneumoniae tạo hai porins màng ngồi - OmpK35 OmpK36, thông qua kênh phân tử ưa nước (ví dụ: chất dinh dưỡngvà cephalosporin / carbapenems) khuếch tán vào bên vi khuẩn Ngoài K pneumoniae biểu lộ porin thay thế, chẳng hạn KpnO OmpK26 để bù đắp cho vắng mặt OmpK35 / 36 Mất OmpK36, KpnO OmpK26 dẫn đến tăng đề kháng với cephalosporin/ carbapenems giảm độc lực mơ hình nhiễm trùng hệ thống cấp tính chuột, OmpK35 khơng ảnh hưởng đến kháng kháng sinh độc lực Mất OmpK36 làm thay đổi bề mặt cấu trúc K pneumoniae thay đổi liên kết thực bào, dẫn đến tăng mẫn cảm với trình thực bào suy giảm độc lực vi khuẩn - Bơm đẩy Sự có mặt bơm đẩy bề mặt tế bào K.pneumoniae góp phần vào việc xuất khơng kháng sinh (ví dụ, quinolone β-lactam), mà chất kháng khuẩn có nguồn gốc từ vật chủ (ví dụ: chất kháng khuẩn có dịch rửa phế quản phế quản peptide kháng khuẩn người) Bơm đẩy hoạt động yếu tố định khả kháng K pneumoniae với hệ thống miễn dịch bẩm sinh vật chủ  Hấp thu sắt Sắt nguyên tố thiết yếu cho phát triển vi khuẩn invitro invivo Ít 12 hệ thống hấp thu sắt riêng biệt xác định K.pneumoniae, hệ thống vận chuyển ABC, Sit hệ thống dựa siderophore (chất mang sắt) cho thấy cần thiết cho toàn độc lực K.pneumoniae Vi khuẩn đối phó với khan sắt vật chủ (trong sắt bị giữ protein mang sắt khác nhau) thông qua tổng hợp phân tử sắt nhỏ gọi hemophores siderophores Các vi khuẩn Enterobacteriaceae, bao gồm K pneumoniae, tạo siderophore nguyên mẫu gọi enterobactin, có lực sắt cao so với chelator sắt biết đến khác Để chống lại, thể tiết lipocalin-2 để cô lập enterobactin, dẫn đến chặn hấp thu sắt dựa siderophore phần phản ứng miễn dịch bẩm sinh Để đối phó, nhóm K.pneumoniae gây viêm phổi sản xuất thêm siderophores khác, chẳng hạn yersiniabactin (một dẫn xuất phenolate siderophore) salmochelin (một hình thức glycosylated enterobactin), để cải thiện khả hấp thu sắt dựa siderophore, cho phép mầm bệnh trốn tránh lipocalin-2 Các K.pneumoniae tăng tiết nhầy cho thấy sản xuất phân tử siderophore nhiều hơn; điều liên quan với tăng khả gây bệnh nhóm Các chế đề kháng kháng sinh K.pneumoniae Hiện tượng K.pneumoniae đề kháng kháng sinh bắt đầu bùng nổ từ năm 1980 Cho đến nay, chế đề kháng kháng sinh K.pneumoniae biết tới bao gồm: sinh enzym phân hủy kháng sinh; giảm tính thấm kháng sinh; tạo bơm tống thuốc thay đổi đích tác dụng kháng sinh 2.1 K.pneumoniae sinh enzyme phân hủy kháng sinh Từ trước năm 2000, K.pneumoniae kháng kháng sinh biết đến chủ yếu sản xuất β-Lactamase phổ rộng AmpC- β-lactamase thiếu hụt porin màng Báo cáo kháng carbapenem sản xuất β-lactamase có khả thủy phân carbapenems (carbapenamase) IMP VIM-type metallo-βlactamase, bắt đầu xuất hiện, phổ biến Enterobacteriaceae sản xuất carbapenemase (CPE) thấp Klebsiella pneumonia sản xuất carbapenemase typ KPC xuất vào cuối năm thập niên 90 lan rộng tồn giới năm 2000 sau mở rộng Enterobacteriaceae sản xuất carbapenemase typ NDM K.pneumoniae sản xuất carbapenemase typ OXA-48 Theo phân loại Ambler, β-lactamase chia thành bốn nhóm A, B, C D theo chuỗi cấu thành phân tử protein βlactamase lớp A, C D sử dụng serine làm trung tâm hoạt động enzyme, β-lactamase lớp B sử dụng Zn 2+ Trong phân loại chức Bush-Jacobi-Medeiros, β-lactamase phân thành nhóm từ đến tùy thuộc vào thối hóa chất β-lactam tác dụng chất ức chế Nhóm bao gồm cephalosporinase phân loại lớp C dựa phân loại Ambler gen liên quan ban đầu nhiễm sắc thể Nhóm gồm βlactamase có serine trung tâm hoạt động khác với nhóm bao gồm hai loại A D theo phân loại Ambler Nhóm bao gồm Metallo-β-lactamase (MBLs) tương ứng với lớp B theo phân loại Ambler Bảng 1: Phân loại β-lactamase theo Ambler Bush-Jacoby-Medeiros  Penicillinase loại A, ESBL carbapenemase nhóm A Penicillinase loại A, chẳng hạn PC1, thuộc phân nhóm chức BushJacoby 2a, thủy phân phổ penicillin tương đối hạn chế chủ yếu tìm thấy cầu khuẩn Gram(+) Các ESBL loại A làm suy giảm cephalosporin hệ I thuộc phân nhóm chức Bush-Jacoby 2b, TEM-1, TEM-2 SHV-1 qua trung gian plasmid báo cáo từ năm 1970 Ngay sau đó, ESBL TEM SHV đột biến, TEM-3, SHV-2 CTX-M, làm giảm hiệu cefotaxime nhạy cảm với ức chế axit clavulanic, báo cáo Các ESBL thuộc phân nhóm chức Bush-Jacoby 2be kể từ năm 1990, nhiều biến thể BEL-1, BES-1, SFO-1, PER VEB báo cáo thành viên nhóm TEM-30 SHV-10, thủy phân penicillin thể tính kháng tương axit clavulanic, sulbactam tazobactam, thuộc phân nhóm chức Bush-Jacoby 2br TEM-50 loại β-lactamase phổ rộng giúp thủy phân cephalosporin phổ rộng (oxyimino- β-lactam ceftazidime, ceftriaxone…) monobactam Các enzyme nhóm có tính kháng với axit clavulanic, sulbactam tazobactam thuộc phân nhóm chức BushJacoby 2ber Một phân lớp 2c, cụ thể phân lớp 2ce, bao gồm enzyme 10 so với meropenem đơn trị liệu MIC K pneumoniae chí ≥16 mg / L Tuy nhiên câu hỏi đặt ra, với trường hợp có MIC với meropenem≥16mg/ml, việc đơn trị liệu meropenem liệu đạt hiệu quả? Giải thích cho câu hỏi tác giả Song cộng đưa mơ hình truyền meropenem hai bước – liệu pháp truyền dịch hai bước tối ưu hóa (OTAT) kết hợp bolus truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem Tác giả cho việc truyền thuốc kéo dài làm giảm nồng độ đỉnh chậm trễ thời gian đạt nồng độ đỉnh dẫn tới giảm tác dụng diệt khuẩn thời gian đầu meropenem, việc sử dụng liều bolus ban đầu cải thiện hiệu điều trị meropenem Bằng cách sử dụng mô Monte-Carlo, Song cộng mô đặc điểm dược động học dược lực học phác đồ phối hợp bolus+ truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem Ba mươi chín chế độ liều kết hợp bolus truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem sử dụng Chế độ liều tối ưu đánh giá dựa thông số PTA (xác suất đạt mục tiêu pK/pD MIC khác nhau) CFR (phân số tích lũy phản ứng cho quần thể) với PTA CFR ≥90% 18 Hình Mơ nồng độ thuốc theo thời gian chế độ truyền kéo dài truyền thống chế độ phối hợp bolus truyền kéo dài Song OTAT: chế độ phối hợp bolus truyền kéo dài; TSPI: chế độ truyền kéo dài truyền thống; IVB: bolus tĩnh mạch; PI: truyền kéo dài Với mục tiêu 50% fT>MIC, chế độ liều cũ ( truyền tĩnh mạch kéo dài: 0,5g 8h; 1g 8h; 2g 8h; 0,75g 6h 1,5g 6h) không đủ để điều trị vi khuẩn với MIC ≥ 16mg/L Tuy nhiên với chế độ liều OTAT, mục tiêu 50% fT>MIC đạt với MIC dao động từ 16-128 mg/ml sử dụng chế độ liều khác Cụ thể liều 1g ( 0,5g bolus phút + 0,5g truyền tĩnh mạch 6h) 8h với MIC 32mg/ml; 2g (1,5g bolus phút + 0,5g truyền tĩnh mạch) 8h 1,5g (1g bolus + 0,5g truyền tĩnh mạch) 6h với MIC 128 mg/L Tuy nhiên hiệu chế độ liều giảm nửa mục tiêu 50% fT> 2MIC chọn, giảm đáng kể mục tiêu 50% fT> 5MIC – đích nhắm tới điều trị nhiễm trùng hô hấp Điều thú vị chế độ liều 2g (1,5g bolus + 0,5g truyền tĩnh mạch kéo dài) 8h cho thấy hiệu cao với chủng vi khuẩn có MIC 32mg/L với mục tiêu 50% fT> 5MIC chọn Như với chế độ liều hai bước (kết hợp bolus tĩnh mạch truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem) dường liệu pháp tiềm xem xét điều trị chủng vi khuẩn có MIC với meronem ≥16mg/l Một gợi ý khác việc tối ưu hóa việc sử dụng carbapenem điều trị K.pneumoniae đa kháng phối hợp kháng sinh carbapenem (double 19 carbapenem) Enzym KPC có lực với ertapenem cao so với kháng sinh khác nhóm Do đó, sử dụng ertapenem với carbapenem khác chủng vi khuẩn sinh KPC, ertepenem giống mồi nhử thu hút KPC giúp cải thiện hoạt tính carbapenem lại Những kết tốt hiệu liệu pháp Karaiskos báo cáo 211 bệnh nhân nhiễm khuẩn CRE điều trị ertapenem (1g 24 giờ, truyền 30 phút) kết hợp meropenem (2g giờ, truyền giờ), với tỷ lệ đáp ứng lâm sàng đạt 70%, tỷ lệ tử vong chung 26% 3.2.1.2 Colistine Colistin kháng sinh thuộc nhóm polymyxin phát vào cuối năm 1940 với mục tiêu điều trị nhiễm trùng vi khuẩn gram âm Sau vài năm có mặt lâm sàng, colistin dần sử dụng nhiều báo cáo độc tính thận thần kinh quan trọng Cấu trúc hóa học colistin tương tự peptide kháng khuẩn khác sản xuất tế bào nhân thực defensin, cấu trúc ba chiều đặc biệt cung cấp ba chế hoạt động kháng khuẩn khác Thứ nhất, cấu trúc hóa học colistin đại diện cho tác nhân lưỡng cực mạnh hoạt động giống “chất tẩy” để phá vỡ cấu trúc màng vi khuẩn gram âm Chính xác hơn, tương tác tĩnh điện nhóm kháng sinh nhóm anion phosphate lipopolysacarit dẫn đến dịch chuyển cation hóa trị hai canxi magiê từ nhóm phosphate tích điện âm màng vi khuẩn Sự ổn định màng vi khuẩn gây rò rỉ thành phần tế bào cuối ly giải tế bào Thứ hai, colistin liên kết trực tiếp vơ hiệu hóa phần lipid A LPS vi khuẩn, góp phần vào q trình ly giải tế bào vi khuẩn Thứ ba, colistine ức chế enzyme quan trọng chuỗi hô hấp tế bào vi khuẩn gram âm Colistine thể tác dụng diệt khuẩn vi khuẩn gram âm có A.baumannii, P.aeruginosa đa kháng Enterobacteriaceae bao gồm K.pneumoniae sinh ESBL carbapenamase Do đó, colistin đóng vai trò quan trọng điều trị họ vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem bùng nổ thập kỉ qua Dạng truyền tĩnh mạch colistine colistine 20 methansulfonat (CMS), tiền chất khơng có hoạt tính colistin CMS thải chủ yếu qua thận (gần 70%), phần chuyển hóa thành colistine có hoạt tính thể Colistin tái hấp thu tích cực ống thận thải trừ chủ yếu qua đường ngồi thận Do đó, chức thận yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới nồng độ colistin máu Colistin thể tác dụng diệt khuẩn nhanh phụ thuộc vào nồng độ, với số PK/PD phù hợp để thể tác dụng giá trị AUC/MIC Hiện tại, có EUCAST công bố điểm gãy nhạy cảm họ trực khuẩn đường ruột với colistin với giá trị µg/mL Nghiên cứu Plachouras cộng xác định thời gian bán thải CMS colistin 2,3 14,4 giờ, đồng thời việc khơng sử dụng liều nạp dẫn tới nồng độ huyết colistin nằm điểm gãy MIC (2 µg/mL) nhiều ngày Garonzik cộng mức liều cao tờ thông tin sản phẩm (9 triệu đơn vị) bệnh nhân có chức thận trung bình tới tốt khiến nồng độ khơng đạt ngưỡng tối ưu, đặc biệt vi khuẩn có MIC > µg/mL Từ đó, tác giả xây dựng cơng thức xác định chế độ liều colistin, sau cập nhật khuyến cáo vào năm 2017 Tới năm 2019, chế độ liều khuyến cáo hướng dẫn tối ưu hóa sử dụng kháng sinh nhóm polymyxin hiệp hội dược lâm sàng, vi sinh, chống nhiễm khuẩn Hoa Kỳ Châu Âu Bảng 2: Chế độ liều khuyến cáo colistine Liều nạp triệu MU truyền tĩnh mạch 30 phút-1 giờ, liều trì sử dụng sau 12-24 Liều trì dựa thải Creatinin Thanh thải Creatinin (ml/phút) Liều CMS với đích nồng độ mg/L mg/ngày (tính theo colistine base) MUI/ ngày 130 3,95 đến < 10 145 4,40 10 đến 16 µg/mL colistin khơng nhạy cảm Bảng 1.2 trình bày phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị K.pneumoniae kháng carbapenem Năm 2018, Rodriguez-Bano cộng cập nhật phác đồ kháng sinh đề xuất điều trị K.pneumoniae đề kháng carbapenem, đồng thời đưa thông điệp cần thiết việc cá thể hóa điều trị, kết hợp liệu nguyên mức độ nặng nhiễm trùng, kết kháng sinh đồ liệu in vitro, in vivo nghiên cứu lâm sàng Phác đồ đề xuất Rodriguez-Bano có vài khác biệt so với đề xuất Morrill, giá trị MIC ngưỡng để cân nhắc sử dụng carbapenem giảm từ 16 µg/mL xuống µg/mL Phác đồ phối hợp kháng sinh ưu tiên cho bệnh nhân có nguy cao phụ thuộc vào tình trạng bệnh, nguồn gốc nhiễm khuẩn có sốc nhiễm khuẩn Phác đồ đề xuất Rodriguez-Bano cộng nhấn mạnh vai trò vi sinh không việc xác định mức độ nhạy cảm kháng sinh mà xác định tác dụng hiệp đồng kháng sinh chủng K.pneumoniae, từ đó, giúp cá thể hóa điều trị Bảng Phác đồ điều trị K.pneumoniae kháng Carbapenem theo kinh nghiệm đề xuất Morill Kháng sinh kinh nghiệm Kết cân nhắc theo kháng sinh đồ Kháng sinh bổ sung Nhiễm khuẩn huyết, Viêm phổi Meropenem/Doripenem Kháng sinh kinh nghiệm Kháng sinh chủ đạo 26 Liều cao Meropenem Aminosid Doripenem phối Tigecyclin hợp Colistine Fosfomycin Rifampicin Nhiễm khuẩn ổ bụng Liều cao Meropenem Fosfomycin Doripenem phối Rifampicin hợp Colistine Tigecyclin Nhiễm khuẩn tiết niệu Liều cao Meropenem Doripenem phối hợp Fosfomycin Aminosid MIC ≤16mg/l: tiếp tục sử dụng MIC >16mg/l: cân nhắc thay kháng sinh khác hoạt tính Polymyxin B/ Colistine MIC ≤2mg/l: tiếp tục sử dụng MIC >2mg/l: cân nhắc thay kháng sinh khác hoạt tính Nếu MIC Meropenem/Doripene >16mg/l Colistine >2mg/l; cân nhắc lựa chọn phác đồ tảng dựa Tigecyclin liều cao double Carbapenem Nếu vi khuẩn siêu kháng (PDR), phác đồ tảng double Carbapenem xem xét Tigecyclin MIC ≤ 1mg/l: tiếp tục sử dụng MIC > 1mg/l: cân nhắc thay kháng sinh khác hoạt tính Fosfomycin MIC ≤ 32mg/l: tiếp tục sử dụng MIC > 32mg/l: cân nhắc thay kháng sinh khác hoạt tính Nếu nghi ngờ K.pneumoniae sinh MBL, OXA-48, Aztreonam tảng điều trị theo kinh nghiệm ưa thích 2.3 Các thuốc kháng sinh điều trị K.pneumoniae kháng Carbapenem 2.3.1 Plazomicin Plazomicin aminoglycoside bán tổng hợp có nguồn gốc từ sisomicin Tương tự, với aminoglycoside khác, plazomicin có tác dụng ức chế tổng hợp protein cách liên kết với tiểu đơn vị 30S ribosome Kháng sinh có hoạt động chống lại nhiều chủng vi khuẩn kháng carbapenem Tuy nhiên, plazomicin tác dụng chủng sản xuất metallo-β-lactamase đồng sản xuất RNA methyltransferase 16S ribosome Trong nghiên cứu in vitro, hoạt tính plazomicin thử nghiệm 50 chủng K pneumoniae kháng carbapenem , báo cáo phạm vi MIC plazomicin khoảng từ 0,125 đến mg / L Các nghiên cứu lâm sàng thực với hy vọng plazomicin trở thành liệu pháp điều trị CR-KP 2.3.2 Cefiderocol 27 Cefiderocol cephalosporin Cefiderocol liên kết ion sắt tự khoảng ngoại bào sau vận chuyển qua màng vi khuẩn hệ thống vận chuyển sắt vi khuẩn Khi tế bào vi khuẩn, cefiderocol liên kết với protein gắn penicillin (PBP) làm suy yếu trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Cefiderocol có tính ổn định cao chống lại q trình thủy phân carbapenemase Các nghiên cứu in vitro xác nhận hoạt động cefiderocol chống lại hầu hết Enterobacteriaceae, bao gồm chủng sản xuất KPC Metallo-β-lactamase, với MIC dao động từ 0,125 đến mg / L Gần đây, đánh giá lớn hoạt tính kháng khuẩn cefiderocol nhóm vi khuẩn đa kháng từ nguồn lâm sàng người cho thấy hồ sơ nhạy cảm tối ưu chủng kháng colistin (MIC> mg/L) Cephalosporin xuất loại kháng sinh hứa hẹn chống lại vi khuẩn K pneumoniae kháng colistin Hiện nay, thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đánh giá cefiderocol cho nhiễm trùng đường tiết niệu liên quan đến gram âm, nhiễm trùng huyết viêm phổi mắc phải bệnh viện tiến hành 2.3.3 Meropenem / Vaborbactam Meropenem / Vaborbactam kết hợp carbapenem chất ức chế β-lactamase Vaborbactam khơng có hoạt tính kháng khuẩn có tác dụng bảo vệ meropenem khỏi carbapenemase Chất ức chế β-lactamase liên kết trực tiếp với dư lượng serine xúc tác β-lactamase hoạt động chống lại carbapenemase loại A (tức KPC) carbapenemase loại C (ví dụ, AmpC) nhiên khơng có hiệu carbapenemase loại B (ví dụ, metallo-β-lactamase) carbapenemase loại D (ví dụ, carbapenemase loại OXA-48) Hiện tại, meropenem-vaborbactam FDA chấp thuận kháng sinh điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp, nhiễm trùng ổ bụng, viêm phổi mắc phải bệnh viện bao gồm viêm phổi thở máy nhiễm khuẩn huyết với liều cố định 4g (2g meropenem/2g vaborbactam) truyền tĩnh mạch Các chiến lược điều trị tiềm tương lai Trong tương lai, chiến lược trị liệu phát triển để chống lại mầm bệnh MDR, bao gồm CC-RKp Các phương pháp hứa hẹn thể 28 cách sử dụng vi khuẩn, sử dụng kháng thể đơn dòng nhắm vào loài vi khuẩn cụ thể, chỉnh sửa gen cấy ghép vi khuẩn phân Thực khuẩn thể (bacteriophages) loài ăn vi khuẩn, thường tìm thấy tự nhiên Liệu pháp phage sử dụng từ năm 1920 Liên Xô coi lựa chọn thay tiềm tương lai cho kháng sinh Các nghiên cứu thực khuẩn thể chống lại K pneumoniae mơ hình động vật báo cáo kết đầy hứa hẹn Tuy nhiên, vấn đề quan trọng phải giải trước thực chiến lược sử dụng thực khuẩn thể nguy xuất kháng phage nhanh chóng, nguy đáp ứng miễn dịch bệnh nhân phage Các kháng thể đơn dòng mang lại lợi để liên kết với mục tiêu vi khuẩn đặc hiệu cao chế hoạt động đặc biệt mang lại tính hấp dẫn Kháng thể đơn dòng không gây gián đoạn hệ thực vật đường ruột; đó, khác với kháng sinh, khơng góp phần gây rối loạn hệ vi khuẩn chí đường ruột Hơn nữa, hợp chất không gây kháng kháng sinh Các mục tiêu kháng thể đơn dòng chủ yếu đại diện protein vi khuẩn (ví dụ lipopolysaccharide), vỏ polysaccharide pili Kháng thể đơn dòng nhắm vào pili vi khuẩn cách tiếp cận đầy hứa hẹn tương lai để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu K pneumoniae , làm giảm bám dính vi khuẩn hình thành màng sinh học đường tiết niệu Chỉnh sửa gen biện pháp hứa hẹn điều trị vi khuẩn đa kháng với việc loại bỏ gen cần thiết vi khuẩn gen gây kháng kháng sinh 29 TÀI LIỆU THAM KHẢO Li B., Zhao Y., Liu C., et al (2014) Molecular pathogenesis of Klebsiella pneumoniae Future Microbiol, 9(9), 1071–1081 Sawa T., Kooguchi K., and Moriyama K (2020) Molecular diversity of extended-spectrum β-lactamases and carbapenemases, and antimicrobial resistance J Intensive Care, Bush K., Jacoby G.A., and Medeiros A.A (1995) A functional classification scheme for beta-lactamases and its correlation with molecular structure Antimicrob Agents Chemother, 39(6), 1211–1233 Doi and Paterson, et al (2015) Carbapenemase-ProducingEnterobacteriaceae Seminars in respiratory and critical care medicine Semin Respir Crit Care Med, 74-84 NordmannP., Dortet L., & Poirel L (2012) Carbapenem resistance in Enterobacteriaceae: here is the storm! Trends in Molecular Medicine, 18(5), 263–272 Hsu L.-Y., Apisarnthanarak A., Khan E., et al (2017) Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii and Enterobacteriaceae in South and Southeast Asia Clin Microbiol Rev, 30(1), 1–22 Bonell A., Azarrafiy R., Huong V.T.L., et al (2019) A Systematic Review and Meta-analysis of Ventilator-associated Pneumonia in Adults in Asia: An Analysis of National Income Level on Incidence and Etiology Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am, 68(3), 511–518 Phu V.D., Wertheim H.F.L., Larsson M., et al (2016) Burden of Hospital Acquired Infections and Antimicrobial Use in Vietnamese Adult Intensive Care Units PLoS ONE, 11(1) Dat V.Q., Vu H.N., Nguyen The H., et al (2017) Bacterial bloodstream infections in a tertiary infectious diseases hospital in Northern Vietnam: aetiology, drug resistance, and treatment outcome BMC Infect Dis, 17 10 Logan L.K and Weinstein R.A (2017) The Epidemiology of CarbapenemResistant Enterobacteriaceae: The Impact and Evolution of a Global Menace J Infect Dis, 215(Suppl 1), S28–S36 11 Wilson H., Török.,M (2018) Extended-spectrum β-lactamase-producing and carbapenemase-producing Enterobacteriaceae Microb Genom, 12 Falagas, M E., Vouloumanou, E K., Samonis, G., & Vardakas, K Z (2016) Fosfomycin Clinical Microbiology Reviews, 29(2), 321–347 13 Song X., Wu Y., Cao L., et al (2019) Is Meropenem as a Monotherapy Truly Incompetent for Meropenem-Nonsusceptible Bacterial Strains? A Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling With Monte Carlo Simulation Front Microbiol, 10 14 International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti‐ infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP)† 2019 15 Magiorakos, A.-P., Srinivasan, A., Carey, R B., Carmeli, Y., Falagas, M E., Giske, C G., Monnet, D L (2012) Multidrug-resistant, extensively drugresistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance Clinical Microbiology and Infection, 18(3), 268–281 16 Monogue M.L and Nicolau D.P (2019) Pharmacokinetics- pharmacodynamics of β-lactamase inhibitors: are we missing the target? Expert Rev Anti Infect Ther, 17(8), 571–582 17 Cojutti P., Sartor A., Righi E., et al (2017) Population Pharmacokinetics of High-Dose Continuous-Infusion Meropenem and Considerations for Use in the Treatment of Infections Due to KPC-Producing Klebsiella pneumoniae Antimicrob Agents Chemother, 61(10) 18 Rodríguez-Bo J., Gutiérrez-Gutiérrez B., Machuca I., et al (2018) Treatment of Infections Caused by Extended-Spectrum-Beta-Lactamase-, AmpC-, and Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae Clin Microbiol Rev, 31(2) 19 Morrill H.J., Pogue J.M., Kaye K.S., et al (2015) Treatment Options for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections Open Forum Infect Dis, 2(2) 20 Petrosillo N., Taglietti F., and Granata G (2019) Treatment Options for Colistin Resistant Klebsiella pneumoniae: Present and Future J Clin Med, 8(7) 21 Pascale, R., Giannella, M., Bartoletti, M., Viale, P., & Pea, F (2019) Use of meropenem in treating carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections Expert Review of Anti-Infective Therapy 22 Phu V.D., Nadjm B., Duy N.H.A., et al (2017) Ventilator-associated respiratory infection in a resource-restricted setting: impact and etiology J Intensive Care, 5, 69 23 Clinical Microbiology Made Ridiculously Simple 24 Zavascki A.P., Klee B.O., and Bulitta J.B (2017) Aminoglycosides against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in the critically ill: the pitfalls of aminoglycoside susceptibility Expert Rev Anti Infect Ther, 15(6), 519–526 25 Neuner, E A., & Gallagher, J C (2016) Pharmacodynamic and pharmacokinetic considerations in the treatment of critically Ill patients infected with carbapenemresistant Enterobacteriaceae Virulence, 8(4), 440–452 26 Daikos G.L and Markogiannakis A (2011) Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae: (when) might we still consider treating with carbapenems? Clin Microbiol Infect Off Publ Eur Soc Clin Microbiol Infect Dis, 17(8), 1135–1141 27 Ni, W., Han, Y., Liu, J., Wei, C., Zhao, J., Cui, J., … Liu, Y (2016) Tigecycline Treatment for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections Medicine, 95(11), e3126 28 Phạm Hồng Nhung, Đào Xuân Cơ, et al (2017), "Mức độ nhạy cảm với kháng sinh trực khuẩn gram âm phân lập Khoa Điều trị tích cực Bệnh viện Bạch Mai", Tạp chí Nghiên cứu Y học, 109(4), pp 29 Phạm Hồng Nhung (2018), Tình hình đề kháng kháng sinh khoa ICU năm 2017, Hà Nội ... bày Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem Nội dung viết gồm có phần: Đặc điểm vi khuẩn liên quan tới khả gây bệnh K pneumoniae Các chế đề kháng kháng sinh K .pneumoniae Thực trạng đề kháng kháng... tác dụng kháng sinh polymyxin, từ giảm lực colistin với màng vi khuẩn Thực trạng đề kháng kháng sinh K .pneumoniae phác đồ điều trị K .pneumoniae 3.1 Thực trạng đề kháng kháng sinh K .pneumoniae. .. dụng carbapenem điều trị K .pneumoniae đa kháng phối hợp kháng sinh carbapenem (double 19 carbapenem) Enzym KPC có lực với ertapenem cao so với kháng sinh khác nhóm Do đó, sử dụng ertapenem với carbapenem