Nghiên cứu quy trình chiết tác ENT KAURAN ditecpenoit có tác dụng chống ung thư và chống viêm từ cây khổ sâm bắc bộ

BỘ KHO A HỌ C V À CÔ N G N G H Ệ TRUỜNG Đ Ạ I HỌ C KH O A HỌ C T ự N H IÊ N Báo cáo tổng kết Đề tài nghiên cứu Khoa học Công nghệ độc lập cấp Nhà nước NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CHIẾT TÁCH EAT-KAURAN DITECPENOIT CĨ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƯ VÀ CHỐNG VIÊM TỪ CÂY KHỔ SÂM BẮC BỘ (CROTON TONKINENSIS GAGNEP., EUPHORBIACEAE) Mã số: ĐTĐL-2005/05 CO QUAN CHỦ TRÌ THỰC HIỆN: Trường Đại học Khoa học tự nhiên Đại học Quốc gia Hà Nội CHỦ NHIỆM ĐỂ TÀI.GS TSKH Phan Tống Sơn Hà Nội - 2007 ĐỂ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐỘC LẬP CẤP NHÀ NƯỚC Nghiên cứu quy trình chiết tách ent-kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư chống viêm từ khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) Mã s ố : ĐTĐL-2005/05 NHỮNG NGƯỜI THAM GIA CHÍNH GS TSKH Phan Tống Sơn Trường Đại học Khoa học tự nhiên Chủ nhiệm Đ ề tài TS Phan Minh Giang Trường Đại học Khoa học tự nhiên PGS TS Văn N gọc Hướng Trường Đại học Khoa học tự nhiên GS TS Đào Văn Phan Trường Đại học Y Hà Nội G STSTrần Văn Hanh Học viộn Quân Y PGS TS Trần Thị Thanh Hương Trường Đại học Y Hà Nội TS Lê Mai Hương Viện Hóa học Hợp chất thiên nhiên, Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam Lời cám ơn Chúng xin chân thành cám ơn Bộ Khoa học Công nghệ tài trợ Đề tài nghiên cứu; Đại học Quốc gia Hà Nội, Truờng Đại học Khoa học tự nhiên, Khoa Hóa học quan phối hợp giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi để Đề tài hoàn thành cách tốt đẹp NỘI DƯNG LỜI MỞ ĐẦU CHUÔNG TỔNG QUAN .3 CHUÔNG NGHIÊN c ú u QUY TRÌNH CHIẾT TÁCH £AT-KAURAN DITECPENOIT TỪ CÂY KHổ SÂM BÁC BỘ 36 CHNG THỬ ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIÊN, VÀ KHẢO SÁT ẢNH HUỞNG TỚI VẬT LIỆU DI TRUYỀN Ở s ú c VẬT THÍ NGHIỆM 3.1 THỬ ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRUỒNG DIÊN CỬA ỈAT-KAURAN DITECPENOIT TỪCÂY KHổ SÂM BÁC BỘ 82 3.2 KHẢO SÁT ẢNH HUỞNG TỚI VẬT LIỆU DI TRUYỀN SÚC VẬT THÍ NGHIỆM CỦA EA/T-KAƯRAN DITECPENOIT TỪCẦY KHỔ SÂM BÁC BỘ 116 CHNG THỬ HOẠT TÍNH ĐỘC HẠI TẾ BÀO UNG THƯ, VÀ NGHIÊN c ú u TÁC DỤNG CHỐNG ƯNG THƯ TRÊN ĐỘNG VẬT THỰ: NGHIỆM 4.1 KHẢO SÁT HOẠT TÍNH KHÁNG u TRỤC TIẾP TRÊN CÁC DỊNG TẾ BÀO ƯNG THƯ NGUỜI NUÔI CAY IN VITRO CỦA ENT-KAURAN DITECPENOIT TỪ CÂY KHổ SÂM BÁC BỘ 131 4.2 NGHIÊN c ú TÁC DỤNG CHốNG VÀ D ự PHÒNG UNG THƯ TRÊN ĐỘNG VẬT THỤC NGHIỆM CỦA EAT-KAƯRAN DITECPENOIT TỪ CÂY KHỔ SÂM BÁC BỘ 141 CHUÔNG THỬTÁC DỤNG CHỐNG VIÊM s ú c VẬT THỰC NGHIỆM CỦA EAT-KAURAN DITECPENOIT TỪ CÂY KHổ SÂM BÁC BỘ .166 XÂY DỤNG TIÊƯ CHUẨN c s 181 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 184 PHỤ LỤC Đề tài ĐTĐL-2005/05 LỜI MỞ ĐẦU Cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) mọc hoang trồng khắp nơi tỉnh phía Bắc nước ta Cây dễ trồng sau thời gian ngắn thu hái lấy nguyên liệu Cây khổ sâm Bắc Bộ dùng phổ biến y học dân gian Việt Nam Lá khổ sâm Bắc Bộ dùng chữa ung nhọt, lở loét, viêm mũi, đau bụng, tiêu hóa kém, lỵ, viêm loét dày - tá tràng Kết cơng trình nghiên cứu gần phát có mặt nhiều en/-kauran ditecpenoit khổ sâm Bắc Bộ, số có nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học đáng quan tâm, hoạt tính độc hại tế bào ung thư, tác dụng ức chế hoạt hóa nhân tố phiên mã NF-kB, tác dụng ức chế enzym nitric oxide synthase (/NOS) Hoạt chất entkauran ditecpenoit chủ yếu khổ sâm Bắc Bộ ổrt/-7Ị3-hydroxy-15oxokaur-16-en-18-yi axetat (1) Đề tài nghiên cứu Khoa học Phát triển Công nghệ độc lập cấp Nhà nước “Nghiên cứu quy trình chiết tách ổ«/-kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư chống viêm từ khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkỉnensis Gagnep., Euphorbiaceae)”, Mã số: ĐTĐL-2005/05, có mục tiêu: - Xây dựng quy trình chiết tách en/-kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư chống viêm từ khổ sâm Bắc Bộ; - Thử độ an toàn hoạt chất chiết tách được; - Chứng minh tác dụng chống ung thư chống viêm thực nghiệm hoạt chất chiết tách Các nội dung nghiên cứu xác định cho Đề tài ĐTĐL-2005/05 là: Đề tài ĐTĐL-2005/05 Xây dựng quy trình ổn định chiết tách é’/ư-kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư chống viêm quy mơ Phòng thí nghiệm; Phân lập hoạt chất Chế phẩm CT-2005 giàu hoạt chất có tác dụng diệt tế bào ung thư dùng làm chuẩn đối chứng kiểm nghiệm; Thử độ an toàn Chế phẩm CT-20Q5; Khảo sát hoạt tính kháng u trực tiếp Chế phẩm CT-2005 số dòng tế bào ung thư người ni cấy in vitro; Nghiên cứu tác dụng Chế phẩm CT-2005 đến hạn chế phát triển ung thư sarcoma 180 động vật thực nghiệm; Nghiên cứu tác dụng chống viêm Chế phẩm CT-2005 súc vật thực nghiệm Đề tài ĐTĐL-2005/05 Chương TỔNG QUAN 1.1 Các hợp chất thiên nhiên từ thực vật liệu pháp chống bệnh ung thư chống viêm Theo thống kê, bệnh ung thư nguyên nhân thứ hai gây tử vong nước phát triển Ở Mỹ năm có khoảng 500.000 người chết ung thư [1 ] Ở nước phát triển bệnh ung thư trở thành phổ biến Theo đánh giá Diễn đàn Y tế châu Á tổ chức Singapore trung tuần tháng năm 2007 châu lục bệnh ung thư tăng vọt năm gần đây; riêng năm 2002, 3,5 triệu ca ung thư phát nước châu Á [2] Theo ước tính Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế Việt Nam năm 1990 có 52.700 ca ung thư 37.000 người chết bệnh [3] Đã có nhiều tiến việc chẩn đoán sớm điều trị ung thư Vào đầu kỷ hai mươi, bệnh nhân ung thư sống sót Vào năm 1930 năm bệnh nhân ung thư sống năm năm sau chẩn đoán bệnh Vào năm 1940, số đạt bốn, vào năm 1960 ba, vào khoảng 1990 gần 50% [1 ] Mặc dầu có nhiều liệu pháp phát triển, phẫu thuật, xạ liệu pháp (xạ trị) hóa liệu pháp dùng riêng biệt phối hợp phương pháp điều trị ung thư có hiệu [1J Các bệnh viêm tự miễn, bao gồm viêm khớp dạng thấp, bệnh viêm ruột, đa xơ cứng, bệnh vảy nến suyễn, đặt cho nhà nghiên cứu phát triển thuốc chữa bệnh thách thức to lớn Những bênh điều trị thuốc chống viêm non-steroid (NSAIDs), Đề tài ĐTĐL-2005/05 corticosteroit methotrexat, thuốc có tác dụng hạn chế và/hoặc khơng đủ an tồn [4] Một chạy đua diễn nhằm tạo hệ thuốc chống viêm có hiệu cao, an toàn đem lại nhiều lợi nhuận, bổ sung thay liệu pháp áp dụng Các hợp chất thiên nhiên ln có vai trò việc phát phát triển dược phẩm [5-11 ] Giá trị nhiều hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học khơng công dụng trực tiếp chúng làm thuốc chữa bệnh, mà chúng dùng làm nguyên mẫu cấu trúc dẫn đường cho phát phát triển dược phẩm Thực vật bậc cao trọng tâm đặc biệt quan trọng nghiên cứu hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học đa dạng sinh học - đa dạng hố học - chúng Cũng lĩnh vực thuốc chống HIV, nhiều thuốc chống bệnh ung thư sử dụng liệu pháp hóa học thu nhận cách trực tiếp từ sản phẩm thiên nhiên chất tổng hợp dựa mẫu hợp chất thiên nhiên [1, 7, 8, 12-19] Các tác nhân chống ung thư bắt nguồn từ thiôn nhiên (thực vật, vi sinh vật, sinh vật biển) cho ta hội to lớn để đánh giá khơng lớp hợp chất hóa học chống ung thư hồn tồn mói, mà lại chế tác dụng Nhiều hợp chất có nguồn gốc thực vật sử dụng có hiệu điều trị ung thư Một thí dụ đáng kể nhóm Vinca ancaloit phân lập từ dừa cạn (Catharanthus roseus) Trong số bốn ancaloit dừa cạn thể hoạt tính chống bệnh bạch cầu chuột có vincristin vinblastin sử dụng để điều trị ung thư người Các hợp chất chứng tỏ có hiệu điều trị bệnh bạch cầu, u bạch huyết, số carcinoma Các Vinca ancaloit phá vỡ cân Đề tài ĐTĐL-2005/05 tubulin/microtubule, liên kết với Vinca ancaloit mà dime tubulin tập hợp để tạo thành microtubule OH Vincristin: R = CHO Vinblastin: R = CH3 Một thí dụ khác tác nhân có hoạt tính cao có nguồn gốc thực vật etoposide (VP-16), chất đưa lại tỷ lệ chữa khỏi cao điều trị ung thư tinh hoàn dùng phối hợp với bleomycin (cũng sản phẩm thiên nhiên) cisplatin; etoposide có hoạt tính đáng kể chống lại carcinoma phổi tế bào nhỏ Etoposide dẫn xuất bán tổng hợp podophyllotoxin, chất ức chế gián phân liên kết thuận nghịch với tubulin ức chế việc lắp ráp microtubule Podophyllotoxin thành phần Podophyllum p e latum, p emodi, p pleianthum Etoposide ức chế enzym quan trọng DNA topoisomerase II và, sau đó, làm tăng phân cắt DNA OH II Podophyliotoxin Etoposide (VP-16) Đê tài ĐTĐL-2005/05 Topotecan Irinotecan Các taxoit taxol® (paclitaxel), lúc đầu phân lập từ vỏ thơng đỏ Tây Thái bình dương (Taxus brevifolia), taxotere® (docetaxel), chất tương tự bán tổng hợp từ 10-deacetyl-baccatin III nhận từ Taxus baccata thể hoạt tính mạnh lâm sàng ung thư vú ung thư buồng trứng Paclitaxel có phương thức tác dụng độc đáo, ức chế gián phân cách đẩy mạnh lắp ráp microtubule Như vây Vinca ancaloit taxoit coi thuốc tác dụng đích, tức máy gián phân, có chế tác dụng khác bổ sung nhau: Vinca ancaloit ức chế polyme hóa tubulin thành microtubule, taxoit ức chế phản ứng ngược lại, depolyme hóa microtubule thành tubulin hòa tan Hai họ thuốc chống gián phân có tính chất lâm sàng có giá trị khác iject ion Date mple Name :q Operator :q Method st changed alysis Method st changed / 1 / 0 : : PM CTl-(GOPla) Location : Vial D V Huong C: \ HP C H E M\ 1\ METHODS\ HUONGS2.M / 1 / 0 : : PM b y D V H u o n g (modified a f t e r loading) : C: \ HPCHEM\ 1\ METH0DS\ HU0NGS2 M : / 1 / 0 : : AM b y D D K h a n h - D V Hu ong (modified a f t e r loading) DAD1 A, Sig=21 C.8 Ref=400,100 (HUONGS1\611-GOP1.D) DAD1 B, Sig=240,8 Ref=400,100 (HUONGS1\611-GOP1.D) DAD1 C, Sig=360,8 Ref=400,100 (HUONGS1\611-GOP1.D) mAU 1750 1500 1250 1000 750 500 ! ' O) O m a s 250 I i' 'i - MV /, A/- -250 -500 15 20 25 30 CHE PHAM C T -2005 10 BÀI BÁO KHOA HỌC Phan Minh Giang, Le Thi Hong Dung, Phan Tong Son, Chemical transformation of e/ư-kaurane-type diterpenoids from Croton tonkinensis Gagnep I - Hydrolysis, acétylation, and oxidation of ent18-acetoxy-7p-hydroxykaur-16-en-15-one, in English , Tạp chí Hóa học, 2007, 45(3), 382-385 Phan Minh Giang, Nguyen Thi Thu Hang, Phan Tong Son, Chemical transformation of e/ư-kaurane-type diterpenoids from Croton tonkinensis Gagnep II - Epoxidation of en/-18-acetoxy-7phydroxykaur-16-en-15-one, in English, Tạp chí Hóa học, 2007, 45(4), 502-504 Phan Minh Giang, Phan Tong Son, Biologically active e/Ư-kaurane-type diterpenoids from Croton tonkinensis Gagnep (Euphorbiaceae), để gửi Tạp chí Advances in Natural Sciences Phan Minh Giang, Phan Tong Son, Các ổ/ư-kauran diterpenoid có tác dụng độc hại tế bào ung thư từ khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae), để gửi Tạp chí Dược học ĐẢNG KÝ BẰNG ĐỘC QUYỂN SÁNG CHẾ Phương pháp chiết tách ent-kauran diterpenoit có tác dụng chống viêm từ khổ sâm Bắc Bộ, Số đăng ký: 1-2007-01369, ngày 06-07-2007; Quyết định chấp nhân đơn hợp lệ Số: 64645/QĐ-SHTT, ngày 11/12/2007 £7ư-kauran diterpenoit có tác dụng chống dự phòng ung thư phương pháp chiết tách từ khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae), Số đăng ký: 1-2007-01395, ngày 11-07-2007; Quyết định chấp nhận đơn hợp lộ Số: 56478/QĐ-SHTT, ngày 26/10/2007 LUẬN VĂN THẠC s ĩ Lê Thị Hồng Dung, Phân lập chuyển hóa e/ư-7p-hydroxy-15oxokaur-16-en-18-yl axetat từ khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae), bảo vộ tháng 12/2005 với kết xuất sắc Lê Thị Thu Hằng, Phân lập chuyển hóa e/ỉí-kauran ditecpenoit từ khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae), bảo vệ tháng 12/2005 với kết xuất sắc VIỆN KHOA HỌC VÀ CỊNG NGHỆ• VIỆT NAM ■ • • VIETNAMESE ACADEM Y OF SCIENCE AND TECHNOLOGY ISSN 0866-7144 45 NĂM TẠP CHÍ HĨA HỌC (1962 - 2007) T 45 2007 HẢ NÔI Journal o f Chemistry, Vol 45 (3), p 382 - 385, 2007 CHEMICAL TRANSFORMATION OF E/VĨ-KAURAN E-TYPE DITERPENOIDS FROM CROTON TONKINENSIS GAGNEP ! - HYDROLYSIS, ACETYLATION, AND OXIDATION OF EA/T-18-ACETOXY-7P-HYDROXYKAUR-16-EN-15-ONE Received 28 A u gust 2006 PHAN MINH GIANG, LE THI HONG DUNG, PHAN TONG SON L a b o to ry o f C h e m istry o f N a tu l P roducts, F aculty o f C hem is try College o f N a tu l Science, Vietnam N a tio n a l University, H anoi, V ietnam SUMMARY In our studies on the phytochemistry and biological activities o f Croton tonkinensis Gagnep (Euphorbiaceae) oriented by traditional medicine interesting biological activities o f the plant were dem onstrated in correlation with the ent-kaurane-type diterpenoid constituents The high accumulation o f the active principle ent-18-aceto.xy-7 (fhydroxykaur-16-en-l 5-one (I) led to our recent study on the chemical modification o f this lead compound In this paper the transformations o f I into several derivatives by hydrolysis, acétylation, and oxydation were reported The cytotoxic activity against o f the transformation products Hep-C2 an d LU cells was evaluated Keywords: Croton tonkinensis ; Euphorbiaceae; transformation; cytotoxicity I - INTRODUCTION C ro to n tonkinensis Gagnep (Euphorbiaceae) is a small plant of - m high and known in Vietnamese as K ho sum B ac Bo or K ho sam cho la [ - 3], The plant occurs widely and also cultivated as a medicinal plant in northern Vietnam Its dried leaves ( Folium T o nkinensis) have been used in Vietnamese traditional medicine to treat boils, abscesses, impetigo, abdominal pain, dyspepsia, dysentry, gastric and duodenal ulcers Moreover, it is a component of rccipes applied to cure urticaria, leprosy, psoriasis, vaginitis due to trichomonas and genital organs prolapse The studies on phytochemistry and biological activities of C tonkinensis were oriented by traditional medicine The anti-inflammatory activity of the 382 i'/jf-kaurane-type diterpenoid; chemical plant was assessed using the nuclear facto kappa B (NF-kB) reporter gene assay and nitri< oxide (NO) production assay For the first tim< the accumulation of c'«/-kaurane-typ< diterpcnoids in C tonkinensis leaves wa: revealed [4, 5] and they were demonstrated tc be responsible for the activity Previously it wa: believed that the alkaloidal and flavonoicia constituents were responsible for the biologica activities of the plant [6J The genus C roton L (Euphorbiaceae) consists of 800 species mainh distributed in tropical regions, among which 3\ species grow in Vietnam [ 1J Among the C r o to i species m-kaurane-type diterpenoids were isolated from C argyrophylloides [7 J, C lucciferus [8], C argyrophylliidcs [9], C sublyratns [ 10], and C kongensis [II], therefore the disclosure o f this type o f diterpcnoids in C s M e -19), 1.15 (3H, s Me-20) 1.91 (3H, s, 7OAc), 2.13 (3H, s, 18-OAc), 3.10 (1H, hrs H13), 3.60 (I H d, / = 1 Hz H-l 8a), 3.85 (1 H d, / = 11 Hz, H-l 8b), 5.10 (1H, dd J = II Hz 4.5 Hz, H-7), 5.29 (1H, s, H-l7a), 5.96 (1H, s, H-l 7b); "C-NMR (125 MHz, CDC1,): 17.6 (i, C -2), 17.7 (q, C-19) 17.9 (t, C-1 1), 18.2 (q C20) 21.0 (q, 7-OAc and 18-OAc), 24.4 (t, C-6) 29.2 (t, C-14), 32.6 (t, C-12), 35.7 (t, C-3), 35.7 (d, C - 13), 36.4 (s, C-4), 39.0 (t, C-1), 39.7 (s, C10), 45.9 (d, C-5), 51.9 (d, C-9), 56.2 (s, C-8), 72.0 (t, C-18), 73.1 (d, C-7), 115.2 (I, C-17), 148 (s, C-16), 169.5 (s, 7-OAc), 171.4 (s, 18OAc), 207.4 (s, C-15); EI-MS (70 eV): m/z (%) 402 (C24H140 „ | M D (1), 360 (6), 342 (26), 299 (5), 282 (100), 269 (37), 239 (12), 225 (14), 213 (12), 187 (14), 173 (22), 147 (18), 131 (22), 121 (24) , 91 (55), 67 (37), 55 (63) O x id a tio n o f I To compound (100 mg) in CHCl, (2 ml) a solution of K2Cr20 (100 mg) in H20 (5 ml) and concentrated H2S (0.3 ml) was added The solution was stirred under reflux at - 60"C for days The reaction mixture was extracted with CHCI, and the resultant solution was evaporated till dryness under reduced pressure The residue was separated on a siliica gel column (/7-hexane-acetone, : 1) to give (yield 82.5%) E n t - 18-acetoxykaur-16-en-7,15-dione Ill - RESULTS AND DISCUSSION The interesting biological activities of were shown in our recent stud [5,13,14,16,19] HPLC analysis revealed t presence of as the main diterpeni constituent in the MeOH extract from the Iea\ of C tonkinensis Following by the “le discovery”, we prepared in this study seve derivatives from for the “lead optimizatio process By using systematic extraction a chromatographic isolation schemes pure coi be obtained in the yield of 0.09% of dry weij of leaves (see Experimental) Treating w KOH/MeOH, Ac20/pyridine, and K2Cr2( concentrated H2S 4, gave diol 2, diacetate and dione from 1, respectively (4): Whitie needles, m.p 105-107"C, R,=0.69 (silica gel TLC, /7-hexane-EtOAc, : 1) 1R vm.,x (KBr) c m 1: 1734, 1696, 1643 1450, 1382', 1235, 1040:; 'H-NMR (500 MHz, CDC1,): 0.85 (3H, s, Me-19), 0.94 (3H, s, Me-20), 2.11 (3H, s, 18OAc),, 2.40 (1H, dd, J = 18.5 Hz, 11.5 Hz, H6a), 2.71 (1H, dd, J = 18.5 Hz, Hz, H-6b), 3.02 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 4.5 Hz, H -l3), 3.64 (1H, :ivc (9X0 m g , % Yield on the b a s s o f d r y w e i g h t o f leaves) Ent- IX-acetoxy-7[Miydroxykaur-16-cn-15one (1): while needles, in.p 132-135"C, R,—0.65 (silica gel TLC, //-hexane-EtOAc 1:1) IR, III MS and 1H NMR (500 M il/ CDCL) spec troscopie data were superimposable with the reported data [3 j Epo.x'ulation o f I To compound (500 mg) in CH:CL (16 ml) at -lO'C a solution of MCPBA in 16 ml QLCL at -5‘C were dropped The solution was stirred at room temperature for 45 and then left within days The reaction mixture was washed with saturated NaHCO, solulion, extracted with C'H:CL, and washed with H:0 until pH = After being dried on Na.SO, and evaporated, the residue was separated on a silica gel column (//-hexaneEtOAe, 4:1) to give ( 150 mg) and (250 mg) E m - / - a c e io x y -16,17-cpoxy-7 J3hyilm xvkiiitr-1 ()-cn-15-onc (2): white amorphous powder, m.p 169 - I70"C, R, = 0.55 (silica gel TLC, «-hexane-EtOAc, 1:1) IR vmM (KBr) c m 1: 3484, 1743, 1720, 1466, 1376, 1244: 'H-NMR (500 MHz, CDCL): 0.84 (3H, s Me-19), 1.20 (3H, s, Me-20), 2.08 (3H, s, 18OAc), (IH, d, J = 12.4 Hz, H-I4a) 2.25 (111, bid,./ = 3.6 Hz, H-13), 2.45 (IH, dd, J = 12.4 Hz 4.8 11/, H- 14b), 2.96 (111, d ./ = 5.9 11/ 11-17a ), 3.24 (111 d, / = 5.9 11/, 11-17b) 65 (III d ./ = 1.1 11/, II-1 8a), S (111 d , / -1 1 1 / II-18b), (111, dd J = 11.811/ 11/, 11-7); X • N M K ( 125 M H / , C D C I , ) : 17.5 ( i C - ) (q C - 19) ( , C - l I) 1-S.3 (q C - ) 1 ( I X - O A c ) (l, C - ) , (i C14) a , C - 2), , C - ) , , (s C-4), 37 (d C - l ) , 3X.9 (t C - l ) (s C - 10) (22.1 ) 159 ( 17.9), 10') i /1.4) 91 (79.9), 79 ( KKi), ()7 (77.2) 55 (87.5) C o m p o u n d ? while amorphous powder, in.p 176 - I78"C, R, = 0.35 (silica gel TLC nhexane-ElOAc, 2:1) IR rm„, (KBr) c m 1: 3461 1742, 1707 1466 1386 1250 925; ’H-NMR (500 MH/ CDCL): ft 0.86 (311 s Me-19) 0.92 (IH.dt / = 13.2 Hz, 3.6 11/, 11-la) 1.12(311 s Me-20) 1.36 (211.111,211-3) 1.40 (1II in 11-5) 1.48 (IN q / = 12.5 11/ H-6a), 1.58(111 m II2a) 1.59 OH brs, 11-9), I 63 (IH m, H-2b) 1.65 ( I H in, H-12a) l.S0(IH d d ./= 12.5 11/ 4.0 Hz H-6h), 1.87 (IH m H-lb), (2H, m, 2H11), 1.96 (HI, m II- 12b), 2.04 (III dd / = 14.4 11/ 3.2 Hz H- 14a), 2.07 (3H s, 18-OAc), 2.42 (IH, brs H-13), 2.52 (IH d, / = 6.0 Hz H17a) 2.61 (IH d / = 14.4 11/ H-I4b) 2.8 (111, d, J = 6.0 Hz 11-17b) 3.65 (IH d , / = 11.5 Hz, H-18a), 3.83 (IH, d, / = 12.0 Hz 4.0 Hz, H-7), 3.89 (iti d ./ = 11.5 Hz, H- 18b); "C-NMR (125 MHz, CDCL): ft 17.5 , C-2), 17.8 (t CI I ), 17.84 (q, C -19), 18.4 (q C-20) 1.0 (q, I 8OAc), 24.8 (t, C -l4), 26.8 (l, C-6), 26.9 (i, C12), 33.1 (d, C -l3), 35.2 0, C-3), 36.3 (s, C-4), 39.7 (t, C-l), 40.0 (s, C-10) 46.2 (d.C-5) 51.38 (d, C-9), (t C-17) 55.9 (s C-8) 72.1 (t, C18), 76.9 (d C - l ) , 91.1 (s, C-l6), 170.4 (s, C15), 171.1 (s, 18-OAc); ELMS (70 eV): m l: (%) 392 (C M L A , [M]*) ( o C - ) (d, C - ), is CXj 6 (^ C -16) (d C - l ) , ( i C - l 8) 171.2 (s, I X - O A o 21 v (s C - l 5): E L M S ( V's, ' C !l O , j \ ]' ) ( 1) 3 e \ ): n - f i ( w ( ) 2.S5 ) ( 2 X) 55 a! Compound showed the molecular ion peak 37(i iC 11 ( ) I Mj ’ ) 11s IR spectrum showed absorption bands for h v d r o x v l (3484 c m 1), c a r b o n y l ( c m ' 1), a n d a ec lvl ( a n d 124 u n o g r o u p s T h e ' H - N M R s p e c l r u m showed lit-' i'ei'.lacemen! o| the ('-I6/C -I7 503 VI ỆN KHOA HOC VA CONC, NGl II- YIHI N AM T p c h í H ỏ a h ọ c, T , sỏ - 20 MỤC LỤC CONTENTS TraiHỊ Xi Tone hợp chài màu xanh (Co, Ni Cu Fe-C(mlicrit) sử đụnII cho each ceramic) 397 Synthesis blue pigment lor ceramic I He (Co, Ni C'li Fe-Coidiei ill') / ’Inin \ Cut I ườiiỊỊ I.r f)inli O u \ Sơn N2 NjzhiC'ii cửu phán ứng ¡some hóa /í-hexan Iren xúc lác Pl / y- ALOị 403 Study on 1/oincii/ution OÍ//-hexane on Pl/y-A1.0, catalyst i \ giivcn I hill Trị nil S3 Sự l lit in ỉí lác lẫn ion kim loại chuyến liơp troiiỉi xúc lác phức hỗn hIíp (Me" ’■+ Me ' ) En Intel action between transition (Me^+Mc’2, )En catalyst melal-ions ill the mixture of 407 complexes T rần Tliị Minli NiỊHXỘt N guyen Văn XiiYCii X-Ị Niihic-Ii cứu tổnu hợp, dặc irưng vật liệu mao lị trung hình AI-MSU xác (lịnh hoạt tính xúc tác Iront: phán ứuii crackiim phân tứ lớn 412 Phấn II - Đánh giá tinh chat xúc tác cúa vậi liệu AI-MSU irong phán ứng cracking phim tứ lớn T1PB Stuđv (111 the synthesis, characterization of AI-MSU mcsoporous material and catalytic iclivilv ill the cracking large molecular Part II - Determination of catalytic activity ofAI-MSU mesopomus material in the aackinu large molecular TIPB Do Xiuin Dong, Nguyen Tlii T n h Loan, V ũ Anil Tuấn, NiỊiiyầi D inh Tuyến, l.v I III I loài N am s.i '>!’liièn cứu chẽ tạo màng chun hóa ánh sánu polycty len có dì ứa phức chất nhị Y: (phen).Eu^Yj.NO;); 417 ■'> in LÙI ; 'I.úioii ot liglư-convcrtible pol vcthvlene fịIlì) containin'; (phcn);[úi ,YV(N0;)| 423 ¡\ctvl-3-intlolinoncs / ràn l ăn Siriy, Nguyen Vãn T uvch 'í l ũ n Ván Lòe / ’¡him \ 'ăn Cường ■'hu bao vẹ chong an mun t h â n t h i ệ n mòi irườnu Iren cit sơ epoxv v;i 427 I 9.'' I V chẽ an mòn thóp đ ườn Lí óng d u n ” dịch nUiVc trim“ (inh kièm nhiệt dộ khác bứi nal: i moliịxlat 467 Inhibition of pipeline steel corrosion ill alkali and neutral water solutions at different temperatures by sodium inolybđate 1/7 Đình llu w I ran Thị Lan Anh 96 Nuhièn cứu lính chất hấp phụ morđenit có lí số Si/AI cao nhờ biến tính bàng pliưưn" pháp nhiệt-hơi nước xứ lý axit Study on adsorption properties of highlysiliceous mordenitc (hiizh Si/AI ratio) by combination of steaming and acid treatment 473 IỈÓ Viin Thành, L ãm M àu Tài, V ũ Anh Tuấn, N ịịiiyciì Hữu Phú 97 Kháo sát cấu trúc dúm hình thành gắn kết HịO lẽn baza nitư irontỉ chuỗi DNA bàng phưưns: pháp hổi phục bán lưựng tử 478 Study on structural dusters created by water clockin'! on the introgcn base izroups of DN'A using semi-quantum relaxation method Ni>uycn llữu Thọ, Đ ặng ỨIÌIỊ Vặn OS Tương quan líiữa tốc độ sinh khí NO: thuốc phóng keo với cấp chất lượng chúrtíỉ 484 Tho relationship between released rate of NO, and the stability of propellants Phạm M ạnli Tháu, D o Ni>ọc Khuê, Trần Văn Chung 99 Cióp phần tìm hiếu thành phần hóa học an điền lưỡng phân lử Hedyotis clichotomư Koen.cx Roth, họ cà phê (Rubiaceac) 491 Contribution to the study on chemical constitutcnts of Heilyoiis dichotom a Koen.ex Roth (Rubiaceae) N gỏ Thị Tlìùv DươníỊ C ao D u y C h í Tnm tỊ, Nguyen K im Phi Phụng 100 Các hợp chất flavonon-C-glycosit từ vị thuốc táo nhân 4% Flavonone-C-glycosiiles from the seeds of Z izyphus jttju h a Mill var Spinosa Hu Trinli Tliị Thuỷ Trần Văn Su nạ, K Frankc, N Arnold, L Wessjohann í í)! Chuvèn hóa hóa học ditecpenoit kiểu c77/-kuuran lừ C roton tonkinensis 502 i.l.ỊỊncp ' i t my hóa cnt - 1X-aeeloxy-7P-hydroxykaur- 16-en-15-011 " ■:il iransíomialion of c/u-Kauranc-lypc diterpenoiđs from Croton tonkinensis oi’ CIH- 18-aeoioxy-7P-hydroxykaur-16-cn-l 5-0110 ¡’han Minli GiaitiỊ, i \\ it v c n Thị Tlìii llá n ^ r /iú n Tòng Son I¡Klcoxoarteminsin tan troim nước ■ 505 H iller soluble lO-deoxoaitcnii.siiiN Tràn Khắc Vũ, Tnutnsi lỉii ¡1 tXạân I.) Iiiic cua Alpinia conchiạeru Cii'ilt (Ziimilvraccac) 509 CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHỈA v i ệ t n a m B ộ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ cuc Độc lập - Tự - Hạnh phúc SỞ H ữ u TRÍ TUỆ SỐ:64645/QĐ-SHTT H N ộ i, n gày I I th n g 12 nă m 0 C Ò N G VẦN ĐEN QUYẾT ĐỊNH J ũ ijầ p i- Về việc chấp nhận đofn hợp lệ c u c TRƯỞNG c u c SỞ HỮTJ TRÍ TUÊ Căn Điều ỉộ Tổ chức Hoạt động Cục Sở hữu trí tuệ ban hành theo Quyết định số ] 4/2004/QĐ-BKHCN ngày 25.06.2004 Bộ trưởng Bộ Khoa học Công nghệ; Cãn điểm 13.2 điểm 13.6.b Thông tư số 01/2007/TT-BKHCN ngày 14.02.2007 cùa Bộ Khoa học Công nghệ hướng dẫn thi hành Nghị định số 103/2006/ĩnĐ-CP; Cãn kết thẩm định hình thức đơn đãng ký sáng chế: Số đơn: 1-2007-01369 QUYẾT ĐỊNH: Điều Chấp nhận đơn hợp lệ với ghi nhận sau đây: Ngày nộp đơn: 06/07/2007 Chù đcm(*): Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội (VN) Địa chỉ: 334 Nguyễn Trãi, quận Thanh Xuân, thành phố Hà Nội Tên sáng chế: Phương pháp chiết tách ent-kauran diterpenoit có tác dụng chống viêm từ khổ sâm Bắc Bộ Điều Công bố đơn Công báo sờ hữu cỏng nghiệp thẩm định nội dung trường hợp có yêu cầu theo quy định điểm 25.1 Thồng tư số 01/2007/TT-BKHCN Điều Chánh Văn phòng, Trưởng phòng Đăng ký, Giám đốc Trung tâm Thông tin chịu trách nhiệm thi hành Quyết định này./ TL CỤC TRƯỞNG Nơi nhạn: - Chù cơn/ dại diện chù dơn; - Lưu: VT, HT iTrong trucng hợp đơn có nhiểu chủ đơn, dủy chủ đơn thứ nhííl ghi danh sách chù dơn /12/2007 1):42 CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT Ni BỘ KHOA HỌC V À CÔNG NGHỆ Độc lập - Tự - Hạnh phúc CỤC SỞ H ữ u TRÍ TUỆ Sô':56478/QĐ-SHTT Hà Nội, ngày 26 tháng 10 năm 2007 Q UYẾT ĐỊNH V ề việc ch ấ p n h ậ n đơn hợp lệ CỤC TRƯỞNG CỤC SỞ HỮU TRÍ TUỆ Càn Điều lộ Tổ chức Hoạt động Cục Sở hữu trí tuệ ban hành theo Quyết định sc 14/2004/QĐ-BKHCN ngày 25.06.2004 Bộ trưởng Bộ Khoa học Công nghệ; Căn điểm 13.2 điểm 13.6.Ị Thơng tư số /2 0 ^ -B K H C N ngày 14.02.2007 Bộ Khoa học Công nghệ hướng dẫn thi hành Nghị định số 103/2006/NĐ-CP; Căn kết thẩm định hình thức đơn đăng ký sáng chế: Số đơn: 1-2007-01395 QUYẾT ĐỊNH: Điều Chấp nhận đơn hợp lộ với ghi nhận sau đây: N gày nộp đơn: 11/07/2007 Chủ đơn(*): Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội (VN) Đ ịa chỉ: 334 Nguyễn Trãi, quận Thanh Xuân, thành phố Hà Nội Tên sáng chế: Phương pháp chiết tách hỗn hợp ent-kauran diterpenoit chứa hợp chất ent-7Bêta- hydroxy-15-oxokaur-16-en-18-yl axetat có tác đụng chống dự phòng un thư từ khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) hỗn hợp ent-kauran diterpenoit thu theo phương pháp Điểu Công bô' đơn Công báo sờ hữu công nghiệp thẩm định nội dung trường hợp có yêu cầu theo quy định điểm 25.1 Thông tư số 01/2007/TT-BKHCN Đ iểu Chánh Văn phòng, Trưởng phòng Đăng ký, Giám đốc Trung tâm Thông tin chịu trách nhiệm thi hành Quyết định này./ TL CỤC TRƯỞNG Nơi n h iậ n : - Chủ đlơn/ đại diện chủ đơn; - Lưu: 'VT, HT (*)Trong iruừuig hợp đơn có nhiéu chù dơn, chủ đơn thú nhấl ghi danh sách đơn 05/12/2(X)7 0W: 14 ĐẠI H Ọ C Q U Ố C G IA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỤ NHIÊN Lẽ Thị Hồng Dung PHÄN LẶP VẢ CHUYÊN HOẢ Ei\T-7ß-HYDROXI- 15-OXO KAUR-16-EN-18-YL AXETAT T CÂY K H ổ SÂM BẮC BỘ (ICROTON TONKINENSIS GAGNEP., EUPHORBIACEAE) Chuyên ngành : Hóa hữu Mã sỏ : 01- 04 - 02 L UẬN V Ă N THẠ C s ĩ K H O A HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS PHAN MINH GIANG Hà Nội - 2005 Đ Ạ Ỉ H Ọ C Q U Ố C G IA H À N Ộ I TRƯ Ờ N G Đ Ạ I HỌ C K H O A H Ọ C T ự N H IÊ N KHOA HÓA HỌC .*■ NGUYỄN THỊ THƯ HẰNG NG H IÊN CỨU PH Â N LẬP VÀ C H U Y ỂN H O Á E A T-K A U R A N D IT E C PE N O IT T Ừ CÂ Y K H Ổ SÂ M BẮC BỘ ( C r o to n to n k in e n s is Gagnep., Euphorbiaceae) Chuyên ngành: Hoá hữu Mã số: 01-04-02 LUẬN VĂN THẠC s ĩ KHOA HỌC Người hướng dản khoa học TS PHAN MINH GIANG Hà Nội - 2005 ... dựng quy trình chiết tách en/ -kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư chống viêm từ khổ sâm Bắc Bộ; - Thử độ an toàn hoạt chất chiết tách được; - Chứng minh tác dụng chống ung thư chống viêm. ..ĐỂ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐỘC LẬP CẤP NHÀ NƯỚC Nghiên cứu quy trình chiết tách ent- kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư chống viêm từ khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis... Nhà nước Nghiên cứu quy trình chiết tách ổ«/ -kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư chống viêm từ khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkỉnensis Gagnep., Euphorbiaceae)”, Mã số: ĐTĐL-2005/05, có mục