ỆNH CÚMThs Bs. Đỗ Cao Vân AnhMục tiêu học tập:1. Nêu được những đặc điểm miễn dịch học của virus cúm.2. Nêu được những đặc điểm dịch tễ học của bệnh cúm3. Nêu được cơ chế dự đoán dịch cm.4. Trình bày được triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm chẩn đoán.5. Nêu được cách phòng ngừa bệnh cúm cho cá nhân và cộng đồng.I ĐẠI CƯƠNGCúm là bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trên hoặc đường hô hấp dưới do tácnhân influenza virus . Bệnh cúm diễn tiến cấp tính và tự giới hạn với các triệuchứng toàn thân thường có l sốt, nhức đầu, ho, đau cơ, mệt mỏi.Triệu chứng lâm sàng của bệnh cúm không đặc hiệu, không phân biệt được vớicác bệnh nhiễm trùng hô hấp khác như cảm, viêm họng, viêm thanh phế quản,viêm khí phế quản, viêm phổi.
Giáo trình Bệnh nhiễm BỆNH CÚM Ths Bs Đỗ Cao Vân Anh Mục tiêu học tập: Nêu đặc điểm miễn dịch học virus cúm Nêu đặc điểm dịch tễ học bệnh cúm Nêu chế dự đoán dịch cm Trình bày triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm chẩn đốn Nêu cách phòng ngừa bệnh cúm cho cá nhân cộng đồng I ĐẠI CƯƠNG Cúm bệnh nhiễm trùng đường hô hấp đường hô hấp tác nhân influenza virus Bệnh cúm diễn tiến cấp tính tự giới hạn với triệu chứng tồn thân thường có l sốt, nhức đầu, ho, đau cơ, mệt mỏi Triệu chứng lâm sàng bệnh cúm không đặc hiệu, không phân biệt với bệnh nhiễm trùng hô hấp khác cảm, viêm họng, viêm phế quản, viêm khí phế quản, viêm phổi Tại Châu Âu vào mùa đông xảy dịch cúm phạm vi mức độ trầm trọng khác nhau; dịch lưu hành khoảng - tuần Trong đợt dịch cúm này, tỷ lệ mắc bệnh 10% - 40% cộng đồng tỷ lệ tử vong tăng đáng kể nhóm bệnh nhân có nguy cao (những người có biến chứng phổi) II LỊCH SỬ: Bệnh cúm lịch sử nhân loại từ 400 năm qua Từ năm 1580, đại dịch cúm mơ tả chi tiết Trong kỷ 20 có đại dịch cúm toàn cầu trận đại dịch kéo dài khoảng năm: “Cúm Tây Ban Nha”, tác nhân [A (H1N1)], dịch cúm lớn xảy năm 1918 - 1919 diễn tiến dịch có "cao điểm" Trận dịch làm chết khoảng 20 - 50 triệu người toàn cầu Gần nửa số người tử vong người trẻ, khỏe “Cúm Châu Á”, 1957-58, tác nhân [A (H2N2)] Dịch phát vào cuối tháng năm 1957 Trung Quốc “Cúm Hồng Kông”, 1968-69, tác nhân [A (H3N2)] Loại virus phát lần Hong Kong vào đầu năm 1968 Các virus type A (H3N2) lưu hành đến 388 Giáo trình Bệnh nhiễm Hình Kháng nguyên virus cúm gây đại dịch cúm kỷ 20 Hope Simpson đưa giả thuyết chế xảy dịch cúm dựa vào hồi cứu văn mô tả trận dịch cúm khứ: “Dịch cúm người nhiễm virus khơng có triệu chứng, người làm cho virus chuyển từ dạng tiềm ẩn sang dạng hoạt động truyền virus qua địa dễ cảm nhiễm” Và ơng nhận định cách kết thúc dịch cúm: “Dịch cúm kết thúc đột ngột trước tất người nhạy cảm bị nhiễm virus, cách kết thúc dịch cúm ngược lại với cách kết thúc dịch sởi” 1933, Smith cộng phân lập influenza A virus từ loại chồn 1936, Burnet phát virus influenza phát triển phơi gà Phát giúp mở rộng nghiên cứu đặc tính virus cúm phát triển vaccines có virus cúm bất hoạt 1939, Francis phân lập virus influenza B 1941, Hirst tìm thấy đặc tính ngưng tập hồng cầu virus cúm, làm cho giá thành việc định lượng nghiên cứu kháng thể đặc hiệu virus cúm trở nên dễ dàng rẻ 1950, Taylor phân lập virus influenza C Trong thập niên 1950, xác định rõ hiệu bảo vệ thể virus cúm bị bất hoạt 389 Giáo trình Bệnh nhiễm Giữa thập niên 1960, xác nhận hiệu hóa trị liệu bệnh cúm AMANTADINE 1976, nghiên cứu tiêm chủng mở rộng bệnh cúm bắt đầu tiến hành Mỹ 1993, tìm thấy RIMANTADINE loại thuốc mới, điều trị cúm có hiệu III VIRUS HỌC Virus cúm RNA virus, thuộc họ Orthomyxoviridae Hình Cấu trúc virus cúm Neuraminidase (N protein) Hemagglutinin (H protein) Lớp vỏ lipid Màng Matrix Protein Lớp vỏ protein Nucleoprotein RNA Hình thái học: Hiểu biết sinh học phân tử virus cúm thu thập từ nghiên cứu influenza A virus Tuy nhiên, trình chép influenza virus B C chưa biết rõ Hình thái học Influenza viruses A, B, C tương tự A Virion Virion virus cúm gần giống hình cầu, đường kính 80 - 120 nm Các thành phần virion: 1.1.1 Vỏ bọc lipid kép Trên bề mặt lớp lipid kép nhô lên gai glycoproteins Hemagglutinin (H protein) Neuraminidase (N protein) Số lượng gai Hemagglutinin nhiều gai Neuraminidase Trong thiên nhiên, loại kháng nguyên H loại kháng nguyên N thường phân bố loài động vật định Hemagglutinin có hình gậy, nơi virus gắn vào receptor tế bào Kháng thể kháng kháng nguyên H yếu tố qui định tính miễn dịch virus influenza 390 Giáo trình Bệnh nhiễm Neuraminidase có hình nấm Men neuraminidase tách virus khỏi sialic acid receptor bề mặt tế bào ký chủ, phóng thích virus chép tế bào bị nhiễm virus Kháng thể kháng kháng nguyên N giới hạn lan tràn virus làm giảm nhiễm virus Hình 3: Phân bố thiên nhiên chủng Hemagglutinin Neuraminidase virus cúm A Mặt vỏ bọc có protein M (matrix protein) gồm protein M1 protein kênh ion M2 (M2 ion chanel protein) Protein kênh ion M2 có influenza A virus Chức protein chưa biết rõ có liên quan với khả kết chụm hồng cầu ổn định lớp vỏ lipid Hình 4: Hemagglutinin Neuraminidase 1.1.2 Các protein bên lớp vỏ bọc Kháng nguyên nucleoprotein (NP) polymerase protein (PA, PB1, PB2) gắn với genome virus, chất liệu cần cho chép tổng hợp RNA virus protein khơng có cấu trúc (Non structure proteins) tìm thấy tế bào bị nhiễm virus cúm chưa biết rõ vai trò chúng 391 Giáo trình Bệnh nhiễm B Genome Genome influenza A virus gồm chuỗi RNA mã hóa cho proteins cấu trúc khơng cấu trúc Genome phân thành đoạn có nhiều hội xảy tái tổ hợp genes trình lây nhiễm Sự tái tổ hợp xuất thường xuyên trình gây nhiễm trùng tế bào làm cho kháng nguyên influenza A virus đa dạng Các gene chuỗi RNA: Gene HA Mã hóa kháng nguyên hemagglutinin Gene NA Mã hóa kháng nguyên neuraminidase Gene NP Mã hóa kháng nguyên nucleoprotein Giữa influenza A, B, C virus có nucleoprotein khác Gene M Mã hóa matrix protein Gene NS Mã hóa protein khơng cấu trúc chuỗi RNA (PA, PB1, PB2) Một chuỗi mã hóa cho RNA polymerases Xếp loại Týp (types) Yếu tố sở để phân type virus influenza nucleoprotein (NP) matrix protein (M) Virus influenza phân thành type A, B, C Hình 5: Virus cúm A Phụ týp (subtypes) Influenza A virus Trong hệ thống xếp loại influenza A virus, phân chia phụ týp; dựa loại protein hemagglutinin (H) neuraminidase (N) Có 15 loại kháng nguyên H (H1, H2, …., H15) loại kháng nguyên N (N1, N2, …., N9) Có nhiều cách kết hợp khác phụ týp H N 392 Giáo trình Bệnh nhiễm Cho đến nay, có phụ týp kháng nguyên H (H1, H2, H3) phụ týp kháng nguyên N (N1, N2) influenza A virus thường xuyên lưu hành người Các phụ týp khác thường tìm thấy lồi vật Chim hoang dã ký chủ tự nhiên cho influenza A virus Các influenza A virus gây bệnh cho người, chim, heo, ngựa (virus H7N7 H3N8 gây bệnh cho ngựa), hải cẩu, cá voi động vật khác Influenza B virus Các virus influenza B virus thường tìm thấy người Khác với influenza A virus, influenza B virus không phân thành phụ týp Các influenza B virus gây dịch cúm người không gây đại dịch Influenza C virus Các influenza C virus không phân thành phụ týp Những virus gây bệnh thể nhẹ cho người không gây dịch đại dịch Chủng (strains) Các influenza B virus phụ týp influenza A virus có nhiều chủng khác Những chủng virus cúm xuất thay chủng cũ Q trình diễn thơng qua thay đổi kháng nguyên gọi “chuyển” kháng nguyên (drift) Cách gọi tên virus cúm theo qui ước WHO Tên virus cúm gồm yếu tố: Chủng, nơi phát hiện, số phân lập, năm phát hiện, chủng H N Hình 6: Cách gọi tên virus cúm theo qui ước WHO IV MIỄN DỊCH HỌC CỦA VIRUS CÚM Một đặc điểm miễn dịch học quan trọng influenza virus thường xuyên thay đổi cấu trúc kháng nguyên Influenza A virus thường thay đổi kháng nguyên cả; influenza B virus thay đổi kháng nguyên hơn; influenza 393 Giáo trình Bệnh nhiễm C virus khơng thấy xảy tượng thay đổi kháng nguyên Thay đổi cấu trúc kháng nguyên làm thay đổi tính đề kháng cộng đồng có nguy bị nhiễm virus (khơng có sức đề kháng hay đề kháng yếu) Hai glycoproteins bề mặt có liên quan mật thiết đến khả thay đổi cấu trúc kháng nguyên HA NA “Chuyển” kháng nguyên (Antigenic drift) Quá trình “chuyển” kháng nguyên Là thay đổi nhỏ kháng nguyên H và/hoặc kháng nguyên N xuất đặn thời gian năm hay vài năm Cơ chế giải thích thay đổi virus tích lũy đột biến vị trí gắn kết với kháng thể virus không bị kháng thể ức chế tốt ức chế dòng virus trước Sự chuyển kháng nguyên có influenza A virus influenza B virus Trong khoảng năm sau xuất chủng kháng nguyên chuyển kháng nguyên không diễn đặn nữa; năm sau chuyển kháng ngun xảy ngày thường xuyên Kết trình “chuyển” kháng nguyên Sự chọn lọc miễn dịch xảy ra: virus "mới" tạo "được ưa chuộng" trình lây truyền từ người sang người cộng đồng lưu hành kháng thể chống lại Hình 7: Antigenic drift Antigenic shift "Trôi " kháng nguyên (antigenic shift) Q trình “trơi” kháng ngun Là thay đổi đáng kể xảy kháng nguyên influenza A virus Cơ chế trôi kháng nguyên tái tổ hợp gen genome dòng virus hình thành nên đoạn RNA "mới" 394 Giáo trình Bệnh nhiễm Kết q trình “trơi” kháng nguyên Kết trình thay hemagglutinin phụ týp hemagglutinin hoàn toàn "mới" chưa có virus cúm người Nguồn gene phong phú từ virus cúm thủy cầm Sự du nhập hemagglutinin "mới" vào virus người khiến cho cộng đồng khơng có kháng thể chống lại virus này, xuất đại dịch Khi dòng virus cúm sinh ra, kháng thể có nhiễm virus cúm chủng ngừa dòng virus cúm trước khơng bảo vệ thể trước dòng virus Do tiêu chí chọn thuốc chủng ngừa cúm phải cập nhật hàng năm theo thay đổi virus cúm địa phương Tái tổ hợp gen influenza A virus quan sát virus cấy trứng mô Dựa kết quan sát mà người ta "đặt hàng" virus theo yêu cầu định sẵn kháng nguyên bề mặt, khả phát triển, đặc tính sinh học v.v… để ứng dụng điều chế vaccin Hình 8: Q trình “trơi” kháng ngun: Tiềm ẩn đại dịch Q trình “trơi” kháng ngun: Tái tổ hợp gen tạo chủng H, N “hoàn toàn mới” Chỉ xảy virus cúm A Virus cúm lây truyền từ loài thủy cầm (trung tâm) trực tiếp (đường màu vàng) sang cho gia cầm, heo vật lây sang cho người Dự đốn chu kỳ dịch Nếu có virus "mới", gọi virus AHxNx xuất mà cộng đồng chưa có miễn dịch dòng virus đại dịch xuất Những trận dịch lẻ tẻ xen hai kỳ đại dịch kết chuyển kháng ngun AHxNx, tượng có tính lặp lặp lại Sau 10 - 30 năm, mà kháng thể AHxNx đạt đến khả bảo vệ cộng đồng xuất virus AhyNy "mới hơn" kết tái tổ hợp gene virus V DỊCH TỄ HỌC Đường lây Thông thường, virus cúm lây truyền từ người sang người giọt khí dung chất tiết đường hơ hấp Tuy nhiên, virus cúm lây truyền đường miệng tiếp xúc qua tay bị nhiễm virus 395 Giáo trình Bệnh nhiễm Dịch cúm Dịch cúm bùng phát bệnh cúm nơi (có thể thị trấn, thành phố, nhiều quốc gia) Ở nước nhiệt đới, bệnh cúm lưu hành quanh năm dịch cúm thường xảy lúc giao mùa khí hậu Trong vài nghiên cứu trẻ bị bệnh hơ hấp có kèm sốt xảy lúc khí hậu ổn định phân lập virus cúm trước xảy dịch cúm Bảng 1: Chỉ điểm dịch cúm (1) Chỉ điểm bệnh cúm: gia tăng số lượng trẻ em bị bệnh đường hơ hấp có sốt (2) Chỉ điểm bệnh cúm có ý nghĩa cộng đồng: Bệnh cúm xuất rầm rộ viện điều dưỡng (3) Gia tăng số bệnh nhân nhập viện viêm phổi, đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, viêm khí quản, suy tim ứ huyết Và thời điểm này, số người vắng mặt công sở trường học gia tăng Dịch cúm influenza A virus Tác động lên cộng đồng cách đột ngột, dịch diễn đến đỉnh khoảng - tuần, kéo dài - tháng, biến đột ngột xuất Tuy nhiên influenza A virus tồn thiên nhiên trận dịch chưa biết Có thể influenza A virus lây từ người sang người toàn cầu (phương tiện giao thông đại thuận lợi cho lây truyền) Một số lớn người bị nhiễm virus có triệu chứng khơng có triệu chứng “nguồn lưu trữ” virus hai kỳ dịch lưu trữ virus người động vật khác Dịch cúm Influenza B virus Dịch cúm phạm vi nhỏ trầm trọng so với dịch cúm influenza A virus, kháng nguyên H N influenza B virus thay đổi Influenza B virus thường gây dịch trường học, doanh trại quân đội Biến chứng nghiêm trọng nhiễm influenza B virus hội chứng Reye Influenza C virus thấy gây bệnh cho người nồng độ kháng thể kháng influenza C virus huyết cho thấy nhiễm influenza C virus không triệu chứng l phổ biến Đại dịch cúm Đại dịch cúm kết xuất nhiều virus "mới" mà lồi người chưa có miễn dịch, dịch cúm lan tràn khắp nơi giới Những đợt "sóng" đại dịch tiếp tục vài năm lúc miễn dịch cộng đồng tăng lên cao 396 Giáo trình Bệnh nhiễm Các yếu tố khác Bệnh thường xảy trẻ người lớn; mức độ trầm trọng bệnh cúm thay đổi tùy theo bệnh mạn tính, tuổi, mơi trường sống VI SINH BỆNH HỌC Lây bệnh Những người nhiễm influenza virus lây truyền cho người nhạy cảm với virus cúm chất tiết đường hơ hấp (khí dung, đường kính 12 tuổi: sử dụng liều tương tự người lớn Trẻ – tuổi: 2mg/kg/ngày, khoảng thời gian ngày 402 Giáo trình Bệnh nhiễm Chưa có nhiều kinh nghiệm sử dụng Oseltamivir phosphate trẻ Bảng 3: So sánh loại thuốc điều trị cúm Tác dụng type influenza virus Đường dùng Tuổi điều trị Tuổi áp dụng hóa trị liệu dự phòng Zanamivir Oseltamivir Influenza A B Influenza A B Khí dung hít qua miệng Uống (viên nang) 12 tuổi 18 tuổi Khơng phòng ngừa bệnh cúm Khơng phòng ngừa bệnh cúm Các điều trị hỗ trợ khác: Có thể hạ sốt Acetylsalicylic acid (không dùng Aspirin cho trẻ con) Giảm nghẹt mũi phenylephrine phun hay nhỏ mũi Giảm ho syrup Dextromethorphan Điều trị cúm có biến chứng: Điều trị hỗ trợ: cung cấp đủ nước điện giải Thơng khí tốt: thở Oxy qua sonde mũi, qua ống mở khí quản, thơng khí hỗ trợ (thở PEEP) Kháng sinh điều trị: cần lựa chọn kháng sinh lúc diệt S aureus, S pneumoniae H influenzae Không có điều trị đặc hiệu cho biến chứng khác Điều trị Đông Y: Các phương pháp dân gian kích thích hệ phó giao cảm cạnh sống nhiệt làm cho bệnh nhân có cảm giác dễ chịu XII PHỊNG NGỪA BỆNH CÚM A Biện pháp dự phòng: Phổ biến cho đối tượng người dân nhân viên y tế kiến thức vệ sinh cá nhân, nói rõ cách thức lây truyền bệnh cúm ho, hắt hơi, tiếp xúc Gây miễn dịch vaccin virus chết, hiệu lực bảo vệ 70% - 80% 2.1 Hàng năm, cần khuyến cáo thành phần vaccin (thay đổi kháng nguyên có vaccin dựa chủng virus lưu hành) 2.2 Sử dụng vaccine: Khuyến cáo tiêm vaccin cho đối tượng sau : Phụ nữ mang thai Trẻ em tuổi, đặc biệt trẻ tuổi Người từ 50 tuổi trở lên Người độ tuổi mà có tình trạng bệnh mãn tính 403 Giáo trình Bệnh nhiễm Người sống khu điều dưỡng sở chăm sóc dài hạn khác Người sống chăm sóc người có nguy cao bị biến chứng cúm, bao gồm: a Nhân viên chăm sóc sức khỏe b Những người tiếp xúc gia đình với người có nguy cao bị biến chứng cúm c Những người tiếp xúc gia đình người ngồi chăm sóc trẻ em tháng tuổi (những đứa trẻ bé nên không chủng ngừa được) Chống định vaccin cúm: * Những người dị ứng nghiêm trọng với trứng gà * Những người có phản ứng nghiêm trọng lần chủng ngừa cúm * Những người tiến triển Hội chứng Guillain-Barré (GBS) vòng tuần kể từ chủng ngừa cúm lần trước * Trẻ em tháng tuổi (vắc-xin cúm không phê chuẩn để dùng cho nhóm tuổi này), * Những người có bệnh cảnh từ trung bình đến nghiêm trọng với sốt (họ nên đợi khỏi bệnh để chủng ngừa.) Tác dụng phụ vaccin: 1/3 - 1/2 số người chủng ngừa bị đau chỗ chích - 24 sau chích 5% có phản ứng chỗ tương đối nặng Vaccin sử dụng: Có loại vắc xin ngừa bệnh cúm: * Vắc-xin cúm dạng tiêm - loại vắc-xin bất hoạt (chứa vi-rút chết) tiêm kim tiêm, thường vào cánh tay Vắc-xin cúm dạng tiêm thường sử dụng cho người tháng tuổi, bao gồm người khỏe mạnh người có tình trạng bệnh mãn tính * Vắc-xin cúm dạng xịt qua đường mũi -một loại vắc-xin làm vi-rút cúm sống bị làm suy yếu gây bệnh cúm (đôi gọi LAIV - chữ đầu cụm từ Tiếng Anh "live attenuated influenza vaccine" nghĩa "vắc-xin cúm sống giảm độc lực" FluMist®) LAIV (FluMist®) phê chuẩn để sử dụng cho người khỏe mạnh* từ 249 tuổi không mang thai Liều sử dụng: (1) tuổi: nhiễm influenza virus A, B trước đây: liều đơn (2) < tuổi: chưa nhiễm influenza virus A, B trước đây: liều, cách tháng B Kiểm soát bệnh nhân, người tiếp xúc mơi sinh: 404 Giáo trình Bệnh nhiễm Báo cáo cho quan y tế địa phương: Thông báo dịch chẩn đốn phòng thí nghiệm (nếu thơng báo đặc điểm tác nhân gây bệnh) Cách ly bệnh nhân: Chỉ áp dụng xảy vụ dịch có kết chẩn đoán nhanh virus học: trường hợp bệnh cúm nghi ngờ bệnh cúm phải phát cách ly sớm Hạn chế sinh hoạt tập trung thời gian có dịch Mang trang để tránh tiếp xúc phân tán chất tiết hô hấp Sát trùng, tẩy uế: Chỉ áp dụng xảy vụ dịch Kiểm dịch: không cần thiết Gây miễn dịch thuốc uống cho người tiếp xúc Điều người tiếp xúc nguồn lây: không thực tế Điều trị đặc hiệu thuốc kháng virus C Biện pháp toàn cầu: Cúm bệnh thuộc giám sát Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) Thông báo cho Tổ chức Y tế Thế giới dịch cúm xảy khắp nước Xác định virus gây bệnh; thông báo gởi chủng gốc phân lập cho trung tâm nghiên cứu (Atlanta, London, Melbourne) Tiến hành nghiên cứu dịch tễ nhanh chóng xác định đặc điểm virus quan y tế quốc gia Có chương trình tiêm chủng cho người thuộc nhóm nguy cao nhân viên chủ chốt TÀI LIỆU THAM KHẢO: Control of Communicable Diseases Manual 16th edition 1995 Bản dịch tiếng Việt: Sổ tay kiểm soát bệnh Truyền nhiễm - NXB Y học 1997; 182 John J Trenor, Influenzae virus, Principle and Practice of Infectious diseases 5th edition 2000; 1823-49 Raphael Dolin, Influenza, Harrison's Principle of Internal Medicine 14th edition, chapter 193 Frederick G Hayden, Influenza, Cecil Loeb, Textbook of medicine, 20th edition, 1998, chapter 332 Detection & Control of influenza outbreaks in Acute Care Facilities Jointly developed by the National Center for Infectious Diseases and The National Immunization Program Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention December 2003 405 Giáo trình Bệnh nhiễm Prevention and Control of Influenza Carolyn B Bridges; M.D, Scott A Harper, M.D; Keiji Fukuda, M.D; Timothy M Uyeki, M.D; Nancy J Cox, Ph.D; James A Singleton, M.S; Division of Viral and Rickettsial Diseases National Center for Infectious Diseases; Epidemiology and Surveillance Division National Immunization Program; April 25, 2003 / 52(RR08);136 http://vietnamese.cdc.gov/envi/flu/protect/keyfacts.htm 406 ... virus cúm lây truyền từ người sang người giọt khí dung chất tiết đường hô hấp Tuy nhiên, virus cúm lây truyền đường miệng tiếp xúc qua tay bị nhiễm virus 395 Giáo trình Bệnh nhiễm Dịch cúm Dịch cúm. . .Giáo trình Bệnh nhiễm Hình Kháng nguyên virus cúm gây đại dịch cúm kỷ 20 Hope Simpson đưa giả thuyết chế xảy dịch cúm dựa vào hồi cứu văn mô tả trận dịch cúm khứ: “Dịch cúm người nhiễm. .. lập virus cúm trước xảy dịch cúm Bảng 1: Chỉ điểm dịch cúm (1) Chỉ điểm bệnh cúm: gia tăng số lượng trẻ em bị bệnh đường hô hấp có sốt (2) Chỉ điểm bệnh cúm có ý nghĩa cộng đồng: Bệnh cúm xuất