Giáo trình và bài giảng bệnh lý U

Bệnh lý U 51 BỆNH LÝ U Mục tiêu: Nêu rõ phân tích đònh nghóa u Nêu sở phân loại u cách đặt tên u Phân tích so sánh hình thái tổn thương u lành ác Phân tích giai đoạn trình phát triển tự nhiên u ác Phân tích số đặc điểm dòch tễ học ung thư Liệt kê phân tích nhóm nguyên nhân gây ung thư Phân tích vai trò loại gen trình sinh ung Ở nước phát triển, u ác nguyên nhân gây tử vong hàng thứ hai, sau bệnh tim mạch Ở nước ta, chưa có số thống kê xác dự đoán số trường hợp tử vong u ác ngày tăng, tuổi thọ người dân gia tăng cách đáng kể khoảng thời gian gần (tuổi thọ trung bình > 65 tuổi) Theo Bộ Y tế (2002), ước lượng năm nước có thêm 150.000 trường hợp ung thư 100.000 trường hợp tử vong ung thư I Đònh nghóa: U khối mô tân sản (neoplasm), hình thành tăng sinh bất thường, mức tự động tế bào thể bò chuyển dạng (transformed cell) Trong y khoa, ngành học chuyên nghiên cứu loại u gọi ung bướu học (oncology) Trong giai đoạn phôi thai, trình tăng trưởng biệt hoá để hình thành loại mô quan khác khiến nhiều loại tế bào bò khả sinh sản, khả trì tế bào gốc ( thí dụ: tế bào lớp đáy biểu bì, tế bào tủy tủy xương, v.v ) Tốc độ sinh sản mô kiểm soát chặt chẽ chế điều hoà tăng trưởng nhằm đảm bảo hiệp đồng chúng, phục vụ cho phát triển thể thống (thí dụ: tế bào lớp đáy biểu bì có tốc độ sinh sản phù hợp nhòp độ bong tróc tế bào lớp bề mặt ) Tốc độ sinh sản tế bào mô đẩy nhanh lên nhằm bù đắp cho thương tổn mô gây tác nhân vật lý, hoá học, vi sinh vật (thí dụ: tăng sinh mô liên kết-mạch máu phản ứng sửa chữa); mô bò kích thích hormôn đặc hiệu tương ứng (thí dụ: phì đại tăng sản tử cung mang thai) Khi tác nhân kích thích nói không nữa, tốc độ sinh sản lại trở bình thường trước U xuất phát từ tế bào thể bò chuyển dạng mô thể Tuy vậy, u hay gặp mô trì tượng phân bào thường xuyên biểu mô, mô liên kết Những tế bào mô biệt hoá cao không hoạt động phân bào mô tim nơron bò chuyển dạng để tạo thành u Tốc độ sinh sản tế bào u nhanh chậm không ngừng lại, cho dù tác nhân sinh u không nữa; nói cách khác, sinh sản tế bào u có tính tự động, không bò kiểm soát chế điều hoà tăng trưởng bình thường thể Chính mà u tiếp tục lớn lên bệnh nhân ngày suy mòn, gây tử vong không phẫu thuật cắt bỏ kòp thời (Hình 1) Hình 1: U hắc tố ác (melanoma) niêm mạc miệng (A), vi thể tế bào ung thư ứ đầy sắc tố melanin bào tương (B) Bệnh lý U 52 Tính sinh sản tự động tế bào u giúp phân biệt trường hợp sau u thực, gọi u giả tổn thương giả u: - U hạt viêm, polýp mũi (Hình A,B) - Nang bẩm sinh (nang khe mang, nang giáp thiệt) - Nang ứ đọng ( bọc thượng bì da, bọc nang noãn buồng trứng) - Các biến đổi hình thái rối loạn nội tiết (phình giáp, biến đổi sợi bọc tuyến vú) - Hamartôm: dò tật bẩm sinh có dạng giống u, hình thành tăng sinh mức tính tự động tế bào mô trưởng thành vò trí bình thường chúng; thí dụ hamartôm phổi, hamartôm vu.ù (Hình 2C,D) - Choristôm: dò tật bẩm sinh có dạng giống u, cấu tạo mô có cấu trúc bình thường không vò trí bình thường chúng, gọi mô lạc chỗ (heterotopic tissue) Thí dụ đám mô tuyến tụy nằm lớp niêm mạc thành dày (Hình 2E,F) Hình 2: Các tổn thương giả u: polýp mũi (A), vi thể tình trạng viêm phù nề niêm mạc mũi (B); Hamartôm phổi (C), cấu tạo vi thể gồm biểu mô hô hấp, sụn, trơn trưởng thành xếp lộn xộn (D); Choristôm thành dày (E), cấu tạo vi thể gồm nang tuyến tụy ống xuất (F) II Danh pháp u: Dựa vào diễn tiến u tác động bệnh nhân, u phân biệt thành hai loại chính: Bệnh lý U 53 - U lành: thường lớn chậm, khu trú chỗ, không xâm nhập lan nơi khác (còn gọi di căn), khỏi hẳn sau cắt bỏ gây tử vong cho bệnh nhân - U ác: gọi ung thư, thường lớn nhanh, xâm nhập vào mô xung quanh, cho di xa gây tử vong Ngoài loại trên, gặp số loại u có độ ác tính không rõ ràng, diễn tiến khó lường, gọi u có độ ác tính giáp biên u giáp biên ác U giáp biên ác thường lớn chậm, xâm nhập chỗ, hay tái phát sau cắt bỏ di xa; thí dụ: u đại bào xương, u diệp thể vú giáp biên, u bọc buồng trứng giáp biên… Tất loại u (ngoại trừ ung thư máu), dù lành hay ác tạo nên thành phần bản: Mô chủ u mô đệm u (Hình 3) Hình 3: Phân biệt dễ dàng mô chủ mô đệm u tuyến dạng polýp đại tràng lành tính (A,B) carcinôm tuyến đại tràng (C,D); khó khăn u xuất phát từ trung mô, thí dụ u trơn lành tính thân tử cung (E,F), sarcôm trơn thân tử cung (G,H) Bệnh lý U 54 - Mô chủ U (parenchyma): tạo tế bào chuyển dạng tức tế bào u; thành phần đònh diễn tiến tên gọi khối u - Mô đệm U (stroma): tạo mô liên kết, mạch máu mạch bạch huyết; tế bào u có vai trò nâng đỡ cung cấp chất dinh dưỡng cần thiết cho tăng trưởng khối u Sự phân biệt thành phần dễ dàng u xuất phát từ biểu mô khó khăn u xuất phát từ mô liên kết, thành phần có chung nguồn gốc A Danh pháp u lành: Tên u tạo cách gắn đuôi OMA vào tên loại tế bào mà từ u xuất phát Thí dụ: * U lành xuất phát từ mô sợi fibroma * U lành xuất phát từ mô sụn chondroma Đối với u lành xuất phát từ biểu mô, việc đặt tên phức tạp nhiều Một số u đặt tên dựa theo hình ảnh đại thể, vi thể hai; số khác lại dựa theo tế bào nguyên ủy Thí dụ: * U tuyến (adenoma) u xuất phát từ biểu mô tuyến, hình ảnh vi thể cho thấy u tạo cấu trúc tuyến * U tuyến bọc (cystadenoma) u tạo bọc, lót biểu mô tuyến * U nhú (Papilloma) u xuất phát từ biểu mô phủ (da, ống tiêu hoá), hình ảnh đại thể vi thể cho thấy cấu trúc giống dương xỉ * Polýp u xuất phát từ biểu mô phủ niêm mạc (thí dụ polýp tuyến đại tràng) B Danh pháp u ác: Các u ác xuất phát từ trung mô mô liên kết gọi SARCÔM Thí dụ: * Sarcôm sợi (fibrosarcoma) ung thư mô sợi * Sarcôm sụn (chondrosarcoma) ung thư mô sụn Các u ác xuất phát từ biểu mô gọi CARCINÔM Thí dụ: * Carcinôm tế bào gai (squamous cell carcinoma) ung thư xuất phát từ biểu mô lát tầng * Carcinôm tuyến (adenocarcinoma) ung thư xuất phát từ biểu mô tuyến * Carcinôm tế bào gan (hepatocellular carcinoma) ung thư xuất phát từ tế bào gan C Một số trường hợp đặc biệt: - U tuyến đa dạng tuyến nước bọt (pleomorphic adenoma): đại đa số u, dù lành ác, có tế bào mô chủ u nhiều giống nhau; lý tất tế bào u sinh từ tế bào chuyển dạng (tính chất đơn dòng) Hình 4: U hỗn hợp tuyến mang tai (A); đại thể u giới hạn rõ, mặt cắt đặc, óng ánh có vùng biệt hóa theo hướng sụn (B); vi thể gồm đám biểu mô tuyến (1) sụn (2, C) Bệnh lý U 55 Tuy nhiên số trường hợp, tế bào chuyển dạng sinh sản biệt hoá theo nhiều hướng khác nhau, tạo u hỗn hợp nhiều thành phần Thí dụ u tuyến đa dạng tuyến nước bọt, cấu tạo gồm đám tế bào biểu mô nằm mô đệm sợi niêm có chứa ổ xương sụn, tất thành phần khác có chung nguồn gốc tế bào - biểu mô chuyển dạng tuyến nùc bọt (Hình 4) - U quái (teratoma): cấu tạo gồm thành phần tế bào mô khác xuất nguồn từ phôi - biểu mô, xương, sụn, mô thần kinh - xếp hỗn độn với Các thành phần sinh từ tế bào mầm chuyển dạng, tế bào có khả biệt hoá thành loại tế bào thể (xem hình 40, 41 chương bệnh lý sinh dục nữ) - Một số u ác lại đặt tên theo kiểu u lành với đuôi OMA Thi dụ u ác trung biểu mô (mesothelioma), ung thư hạch nguyên phát (lymphoma), u hắc tố ác (melanoma), u tinh bào (seminoma) Các tên gọi không hợp lý quen dùng nên giữ nguyên - Một số u đặt tên theo tên tác giả tìm Thí dụ sarcôm Ewing xương; bệnh Hodgkin hạch; limphôm Burkitt; sarcôm Kaposi… Bảng sau giới thiệu tên gọi số u thường gặp: MÔ NGUYÊN ỦY LÀNH TÍNH ÁC TÍNH Chủ mô u gồm loại tế bào: - U xuất phát từ trung mô: Mô liên kết Nội mô mô liên quan: * Mạch máu * Mạch bạch huyết * Trung biểu mô * Bao khớp * Màng não Mô tạo huyết Mô limphô Mô * Cơ vân * Cơ trơn - U xuất phát từ biểu mô Biểu mô lát tầng Tế bào lớp đáy da Biểu mô tuyến Ngoại bì thần kinh Tế bào gan Biểu mô niệu Biểu mô thai Biểu mô sinh tinh U sợi (fibroma) U mỡ (lipoma) U sụn (chondroma) U xương (osteoma) Sarcôm sợi (fibrosarcoma) Sarcôm mỡ (liposarcoma) Sarcôm sụn (chondrosarcoma) Sarcôm xương (osteosarcoma) U mạch máu (hemangioma) U bạch mạch (lymphangioma) Sarcôm mạch máu (angiosarcoma) Sarcôm bạch mạch (lymphangiosarcoma) U ác trung biểu mô (mesothelioma) Sarcôm hoat mạc (synovial sarcoma) U màng não xâm lấn U màng não (meningioma) Bệnh bạch cầu (leukemia) Limphôm (lymphoma) U trơn (leiomyoma) U vân (rhabdomyoma) Sarcôm trơn (leiomyosarcoma) Sarcôm vân (rhabdomyosarcoma) u nhú (papilloma) Carcinôm tế bào gai Carcinôm tế bào đáy Carcinôm tuyến (adenocarcinoma) Carcinôm dạng nhú (papillary carci.) Carcinôm tuyếnbọc (cystadenocarci.) melanôm ác (malignant melanoma) Carcinôm tế bào gan (hepatic cell carcinoma) Carcinôm tế bào chuyển tiếp Carcinôm đệm nuôi (choriocarci.) U tinh bào (seminoma) U tuyến (adenoma) U nhú (papilloma) U tuyến bọc (cystadenoma) Nốt ruồi (nevus) U tuyến tế bào gan (adenoma) U nhú Nhau nước (hydatiform mole) Chủ mô > loại tế bào thuộc phôi: Tuyến nước bọt U hỗn hợp tuyến nước bọt U hỗn hợp ác tuyến nước bọt Chủ mô > loại tế bào, thuộc nhiều phôi: Buồng trứng tinh hoàn U quái trưởng thành (mature teratoma) U quái chưa trưởng thành (immature teratoma) U quái trưởng thành hóa ác Bệnh lý U 56 III Hình thái tổn thương: A Đại thể: Hình dạng: Thay đổi tuỳ theo loại u vò trí xuất u U lành xuất phát từ biểu mô phủ thường có dạng vùng gồ lên bề mặt, polýp nhú; trái lại u ác thường có dạng khối sần sùi, loét, thâm nhiễm phối hợp dạng với (Hình 6, 7) Các u xuất phát từ biểu mô nằm sâu tạng (gan, phổi, thận) từ trung mô thường có dạng khối cục mà tính chất lành ác xác đònh qua khảo sát vi thể Hình 6: Dạng đại thể u xuất phát từ biểu mô phủ Hình 7: Ung thư thực quản: dạng khối sùi (A), loét (B), thâm nhiễm (C); Ung thư đại tràng có đại thể phối hợp dạng (D) Bệnh lý U 57 Kích thước: Tuỳ theo thời điểm phát hiện, u có đường kính thay đổi từ 1-2 cm đến 15-20 cm Tương quan kích thước với tính chất lành ác không quan trọng cho tốc độ phát triển khối u; u lớn nhanh thường u ác Giới hạn- vỏ bao: U lành thường có giới hạn rõ, có vỏ bao sợi ngăn cách với mô lành lân cận; u có tính chất di động, dễ dàng bóc tách cắt bỏ toàn khối u (Hình 8A,C) Tuy nhiên có u lành có giới hạn rõ vỏ bao (thí dụ u trơn thân tử cung) u lành có giới hạn không rõ vỏ bao (thí dụ u lành mạch máu) U ác thường vỏ bao, giới hạn không rõ rệt xâm nhập tế bào ung thư vào mô lành lân cận; u di động kém, khó bóc tách cắt bỏ trọn vẹn khối u (Hình 8B,D) Hình 8: U sợi tuyến vú lành tính có vỏ bao, gIới hạn rõ (A); carcinôm tuyến vú vỏ bao, giới hạn không rõ (mũi tên, B) U tuyến tuyến giáp dạng nang lành tính, có vỏ bao, mặt cắt đơn dạng (C); carcinôm tuyến giáp vỏ bao, giới hạn không rõ, mặt cắt không đồng (D) Mật độ: Thay đổi tuỳ theo loại u U lành thường có mật độ mô xung quanh Mật độ u ác thường mềm bở (thí dụ ung thư tuyến vú dạng tủy, sarcôm mỡ) có cứng hoạt động tạo sợi mô đệm u (thí dụ carcinôm ống tuyến vú thể xơ chai) Mặt cắt: Mặt cắt u lành thường đồng nhất, đơn dạng (thí dụ u mỡ có mầu vàng, u sợi tuyến vú có mầu hồng) (Hình 8C); trái lại mặt cắt u ác thường không đồng nhất, nhiều mầu sắc tượng hoại tử, xuất huyết khối u (tuy nhiên có u ác có mặt cắt đồng limphôm, seminôm) (Hình 8D) B Vi thể: Cấu tạo vi thể u lành giống hệt mô nguyên ủy bình thường; tế bào u đạt đến độ biệt hoá hoàn toàn cấu trúc chức giống tế bào bình thường Thí dụ u tuyến tuyến giáp dạng nang lành tính (Hình 8C), tế bào u có cấu trúc giống tế bào nang giáp bình thường, hợp thành túi tuyến có chứa chất keo giáp tế bào u sản xuất Do hoạt động tăng sinh khối u, thấy hình ảnh phân bào phân bào bất thường Tính chất lành tính khối u đïc khẳng đònh không tìm thấy hình ảnh xâm nhập vào mô xung quanh di đến nơi khác tế bào u (Hình 9) Bệnh lý U 58 Hình 9: U tuyến tuyến giáp dạng nang lành tính có vỏ bao (mũi tên, A); tế bào u có hình thái giống hệt tế bào nang giáp bình thường, hợp thành nang chứa chất keo (B) Cấu tạo vi thể u ác đặc trưng tình trạng suy giảm độ biệt hóa (anaplasia) - từ đến nhiều biệt hoá hoàn toàn - cấu trúc chức tế bào u, xâm nhập tế bào u vào mô lân cận a/ Đặc điểm hình thái tế bào u ác: Các biểu tình trạng suy giảm độ biệt hóa gồm có: - Mật độ tế bào tăng, đònh hướng xếp bò rối loạn - Đa dạng hình thái kích thước tế bào nhân, thấy tế bào dò dạng, tế bào khổng lồ nhiều nhân, tế bào có nhân quái, nhân nhiều thùy, nhân vùi (Hình 10) - Nhân lớn, tăng sắc, màng nhân không đồng đều, chất nhiễm sắc thô, vón cục; hạch nhân to - Tỉ lệ nhân/ bào tương tăng, đạt đến 1/1 thay 1/4 đến 1/6 tế bào bình thường (tương ứng với tình trạng đa bội thể nhân) (Hình 10) Hình 10: Trong u ác carcinôm ống tuyến vú (A) sarcôm vân (B), có đa dạng kích thước tế bào nhân; nhân lớn hạch nhân to, tỉ lệ nhân/bào tương tăng, có tế bào khổng lồ nhiều nhân nhân quái - Tỉ lệ phân bào tăng, phản ánh tốc độ tăng sinh cao u ác; quan trọng có xuất hình ảnh phân bào bất thường phân bào cực, cực đa cực (tương phản với phân bào bình thường có cực), phản ánh rối loạn cấu trúc số lượng nhiễm sắc thể tế bào u (Hình 11) Hình 11 : Phân bào bình thường cực (A) phân bào bất thường đa cực (B,C,D,E) Bệnh lý U 59 - Bào tương chứa thể vùi tương ứng với sản phẩm bình thường bất thường tế bào u sản xuất Thí dụ bào tương tế bào ung thư tuyến ruột già chứa chất nhầy tế bào biểu mô ruột bình thường (Hình 12); tế bào melanôm ứ đầy sắc tố melanin bào tương (Hình 1B); bào tương tế bào gan ung thư có chứa protein phôi AFP (alpha feto protein) (Hình 17A) Hình 12: Tế bào ung thư tuyến ruột già chứa chất chất nhầy (mũi tên) tế bào tuyến ruột bình thường b/ Sự xâm nhập vào mô lân cận: tính chất ác tính khối u biểu qua xâm nhập tế bào u vào mô lân cận khiến ranh giới khối u mô lành xung quanh không rõ rệt Thí dụ xâm nhập đám tế bào ung thư vú vào mô mỡ cân bên u Đặc điểm không thấy có ung thư thời kỳ tiền xâm nhập, gọi ung thư chỗ Thí dụ ung thư chỗ cổ tử cung, tế bào ung thư nằm lớp biểu mô bề mặt, chưa xâm nhập qua màng đáy (Hình 13A), sau thời gian, tế bào ung thư phá vỡ màng đáy xâm nhập vào mô đệm bên dưới, có mạch máu mạch bạch huyết (Hình 13B,C) Sự xâm nhập tế bào ung thư vào mạch máu mạch bạch huyết khối u điềm báo có di xa (Hình 13D) Ngoài thấy tượng hoại tử xuất huyết khối u mô lân cận Hình 13: Carcinôm chỗ (A); Tế bào ung thư bắt đầu phá màng đáy chui xuống mô đệm (mũi tên B); đám tế bào ung thư xâm nhập sâu xuống mô đệm (mũi tên, C); Một đám tế bào ung thư xâm nhập vào mạch bạch huyết mô đệm (mũi tên, D) c/ Độ biệt hoá grad mô học: Do tình trạng suy giảm độ biệt hóa cấu trúc chức tế bào u, cấu trúc mô học u ác bò đảo lộn không giống với mô nguyên ủy bình thường; tùy theo mức độ đảo Bệnh lý U 60 lộn nhiều, người ta phân biệt u ác thành độ biệt hóa : Ung thư biệt hoá tốt, ung thư biệt hoá vừa, ung thư biệt hoá ung thư không biệt hoá Trong loại ung thư biệt hoá tốt, cấu trúc mô chủ u bò đảo lộn, nhìn giống mô nguyên uỷ đến mức nhiều khó phân biệt với u lành; thí dụ khó phân biệt ung thư tuyến giáp dạng nang với u tuyến tuyến giáp dạng nang lành tính, carcinôm tế bào gai dạng mụn cóc da niêm mạc với u nhú lành tính Đối với carcinôm tế bào gai da, ung thư có độ biệt hóa tốt tế bào u giữ chức giống tế bào bình thường mô nguyên ủy tức biểu bì, nghóa tế bào u sản xuất keratin, tạo cầu sừng giống lớp sừng bề mặt biều bì; ung thư có độ biệt hóa vừa tế bào u không tạo cầu sừng, liên kết với cầu liên bào tương tự tế bào thuộc lớp trung gian biểu bì Ung thư có độ biệt hóa kém, tế bào u giữ bào tương mầu hồng nhờ có xương tế bào cytokeratin giống tế bào biểu bì bình thường xếp rời rạc không liên kết với cầu liên bào, không tạo cầu sừng (Hình 14) Hình 14 : Biểu bì bình thường (A); carcinôm tế bào gai có độ biệt hóa tốt (B), tạo cầu sừng (mũi tên); độ biệt hóa vừa (C), có cầu liên bào tế bào u (mũi tên); độ biệt hóa (D), tế bào u có bào tưong mầu hồng Đối với carcinôm tuyến carcinôm tuyến đại tràng Ung thư có độ biệt hóa tốt, vừa kém, hay không biệt hóa tùy theo thành phần tế bào u tạo cấu trúc tuyến chiếm 95%, 50-95%, 5% đến 50% hay 5% tổng khối u (Hình 15) Hình 15: Carcinôm tuyến đại tràng có độ biệt hóa tốt (A); biệt hóa vừa (B); biệt hóa (C) Đối với ung thư không biệt hoá, thí dụ carcinôm không biệt hóa vòm hầu, có không phân biệt nguyên ủy ung thư, tức xác đònh trường hợp carcinôm, sarcôm, limphôm hay melanôm, kỹ thuật bổ sung hóa mô miễn dòch kính hiển vi điện tử.(Hình 16) Bệnh lý U 76 * Các amin thơm phẩm nhuộm nhóm azo: thí dụ chất bêta naphthylamine, amin thơm sử dụng nhiều xí nghiệp chế biến cao su; phẩm nhuộm nhóm azo dùng để nhuộm màu thực phẩm trông cho đẹp mắt Các chất vào thể chuyển hoá gan, trở thành tác nhân sinh ung thực sự, gây ung thư gan ung thư bàng quang * Nitrosamin: nitrat sử dụng làm phân bón, chất bảo quản thực phẩm; vào thể, chúng chuyển hoá vi khuẩn thường trú ruột, kết hợp với amin thành nitrosamin Nitrosamin tác nhân sinh ung thực sự, có khả gây ung thư đường tiêu hoá * Aflatoxin: sản phẩm Aspergillus flavus, loại nấm mốc phát triển mạnh thực phẩm ngũ cốc bảo quản Trong thể, aflatoxin chuyển hoá thành epoxide, tác nhân sinh ung mạnh, gây ung thư gan * Các hợp chất có chứa arsênic có khả gây ung thư da; thuốc bảo vệ thực vật gây ung thư gan Một điểm cần nhấn mạnh tổn thương ADN tác động hoá chất sinh ung dẫn đến ung thư, tế bào có khả sửa chữa số loại tổn thương ADN; không xuất độ ung thư hoá chất hẳn tăng vọt B Các xạ (radiation) Năng lượng xạ, dạng tia cực tím ánh sáng mặt trời, dạng xạ ion hoá, gây chuyển dạng tế bào nuôi cấy, làm phát sinh ung thư người động vật thí nghiệm Tia cực tím: Tia cực tím có ánh sáng mặt trời chia thành loại theo độ dài sóng: UVA (320-400nm), UVB (280 – 320nm) UVC (200 – 280nm) UVB xem tác nhân gây nhiều loại ung thư da khác mêlanôm, carcinôm tế bào gai, carcinôm tế bào đáy; người da trắng có nguy mắc bệnh cao người da mầu thiếu tác động bảo vệ sắc tố mêlanin lớp biểu bì (giúp hấp thu tia cực tím) UVC có khả sinh ung may chặn gần hết tầng ozon bao quanh trái đất; hủy hoại tầng ozon khí thải từ mặt Hình 35 : Cơ chế sinh ung tia cực tím đất (như chất làm lạnh chlorofluorocarbon) có khả làm tăng số trường hợp ung thư da tương lai Cơ chế sinh ung tia cực tím tác động phân tử ADN, tạo cầu nối baz pyrimidin Nếu tổn thương ADN không sửa chữa kòp thời, đột biến gen xảy dẫn đến ung thư (Hình 35) Bức xạ ion hoá: Gồm có dạng: sóng điện từ (tia X, tia gamma) hạt mang điện tích có lượng cao (hạt alpha, hạt bêta, proton, neutron) Tất có khả sinh ung thấy qua gia tăng xuất độ nhiều loại ung thư nạn nhân sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử Nhật năm 1945 vụ nổ nhà máy điện hạt nhân Tchernobyl Liên xô năm 1986 Công nhân khai thác mỏ uranium có xuất độ ung thư phổi cao gấp 10 lần người bình thường Ngay liều phóng xạ dùng trò liệu gây ung thư Bệnh lý U 77 không đònh đúng; thí dụ có 9% số trẻ em chiếu xạ vào vùng cổ ngực bé sau bò ung thư tuyến giáp Có khác biệt độ nhạy cảm mô thể tác động sinh ung xạ ion hoá Các mô đặc biệt nhạy cảm gồm có mô tạo huyết, tuyến giáp, tuyến mang tai, vú, phổi; trái lại, da, xương, ống tiêu hoá tương đối nhạy cảm Cơ chế sinh ung xạ ion hoá chúng có khả gây đột biến gen rối loạn cấu trúc nhiễm sắc thể C Các virút sinh u (oncogenic virus): Trên động vật thí nghiệm, người ta chứng minh khả sinh u hàng trăm loại virút ARN ADN khác nhau, đến có vài loại virút xác nhận có khả sinh u người Dù nghiên cứu virút sinh u động vật giúp khám phá tồn gen sinh u (oncogen) làm gia tăng mức hiểu biết chế sinh ung mức độ phân tử Virút ARN sinh u: Tất virút ARN sinh u thuộc họ Retrovirus, nghóa chúng có chứa enzym chép ngược (reverse transcriptase), cho phép chép ARN virút thành ADN (Hình 29A) Cấu tạo di truyền Retrovirus mạch đơn ARN, có chứa gen pol mã hóa cho enzym chép ngược, gen gag mã hóa cho protein capsid gen env mã hóa cho protein vỏ bao; phía hai đầu 3’ 5’ có đoạn LTR ( Long terminal repeats) dài khoảng 250-1200 nucleotid, chứa yếu tố điều hòa cần thiết cho hoạt động retrovirus tổ hợp gen vào gen tế bào chủ, tổng hợp protein (Hình 36, 37) Hình 36: Vòng đời Retrovirus Hình 37: Bộ gen Retrovirus (B) Tùy theo khả gây chuyển dạng tế bào động vật nuôi cấy nhanh hay chậm (sau vài tuần vài tháng), virút ARN sinh u phân thành loại: (Hình 38) virus): a Virút ARN sinh u gây chuyển dạng nhanh (Acute transforming oncogenic RNA Khả gây chuyển dạng nhanh virút gen chúng có chứa gen gây chuyển dạng, gọi gen virút sinh u, oncogen-virút (viral oncogene), viết tắt v-onc (Hình 31) Thí dụ: v-sis oncogen retrovirus gây sarcôm khỉ (simian sarcoma virus), v-fes oncogen retrovirus gây sarcôm loài mèo (feline sarcoma virus) Cấu tạo gen retrovirus gồm có gen env, v-onc, gag đoạn LTR đầu Những loại retrovirus không gây chuyển dạng không chứa oncogen gen chúng Bệnh lý U 78 Các phân tử protein mã hóa oncogen tổng hợp, gọi oncoprotein, có khả chuyển dạng tế bào nuôi cấy thành tế bào ung thư; gọi yếu tố chuyển dạng (transforming factor) (Hình 39) Bằøng kỹ thuật lai ghép phân tử (molecular hybridization), người ta ngạc nhiên phát ADN tế bào người bình thường có chứa gen tương tự với oncogen virút; gen gọi tiềnoncogen (protooncogene); thí dụ tiềnoncogen tương tự v-sis gọi sis, tìm thấy nhiễm sắc thể 22, tiền-oncogen tương tự v-fes fes nằm nhiễm sắc thể 15 Hình 38: Bộ gen Retrovirus sinh u Hình 39: Cơ chế sinh u loại Retrovirus gây chuyển dạng Các tiền-oncogen tìm thấy hầu hết loài sinh vật, từ sinh vật đơn bào loài người Sự bảo tồn gen suốt trình tiến hoá chứng tỏ tiềnoncogen cần thiết cho tăng trưởng biệt hoá tế bào bình thường Khi cấu trúc tiềnoncogen bò thay đổi biểu lệch lạc, tiền-oncogen hoạt hoá thành oncogen-tế bào, viết tắt c-onc (cellular oncogen), gây rối loạn tăng sinh tế bào, dẫn đến hình thành u Dựa vào phát trên, người ta cho retrovirus sinh u gây chuyển dạng nhanh khởi đầu có cấu tạo gen giống retrovirus không gây chuyển dạng khác, nghóa chứa v-onc Các v-onc kết tái tổ hợp ngẫu nhiên gen virút ADN tế bào chủ bình thường, nhờ tiền-oncogen gen tế bào chủ chuyển sang gen virút biến thành v-onc b Virút ARN sinh u gây chuyển dạng chậm (Slow transforming oncogenic RNA virus): Loại virút không chứa v-onc; sau xâm nhập vào tế bào nuôi cấy, toàn bộ gen virút chép ngược thành ADN gọi tiền virút (provirus) tổ hợp ngẫu Bệnh lý U 79 nhiên vào gen tế bào chủ Nếu tiền virút ngẫu nhiên gắn kết gần với tiềnoncogen tác dụng yếu tố điều hòa nằm chuỗi LTR tiền virút, tiền-oncogen tế bào chủ bò hoạt hoá thành oncogen-tế bào, đưa đến chuyển dạng tế bào Do tính chất ngẫu nhiên mà phải vài tháng có tác động gây chuyển dạng Mặc dù động vật thực nghiệm, phát nhiều loại retrovirus có khả sinh u; người xác đònh loại retrovirus có khả gây ung thư virút HTLV-1 (human T-cell leukemia virus type 1), gây bệnh bạch cầu tế bào T týp Đây bệnh thường gặp số vùng Nhật vònh Caribê Virút HTLV-1 sau xâm nhập vào người công gây chuyển dạng limphô bào T CD4+; 1% số người nhiễm virút phát bệnh bạch cầu đơn dòng tế bào T sau thời gian tiềm ẩn từ 20 - 30 năm Cấu trúc gen HTLV-1 có chứa gen gag, pol, env LTR retrovirus khác, có thêm gen tax đầu 3’ Cơ chế gây ung thư HTLV-1 không giống với loại virút ARN sinh u nói trên; không chứa v-onc không tổ hợp ngẫu nhiên vào cạnh tiền-oncogen tế bào chủù Khả gây ung thư HTLV-1 hoạt động gen tax: protein tax có khả hoạt hoá số gen tế bào chủ, thí dụ gen mã hoá cho IL-2 thụ thể tương ứng, gen mã hoá cho GM-CSF Khi vào thể, virút HTLV-1 xâm nhập kích thích tăng sinh nhiều dòng tế bào T theo kiểu tự tiết (qua sản xuất IL-2 thụ thể tương ứng) cận tiết (qua sản xuất GM-CSF kích thích đại thực bào sản xuất IL-1) Sự tăng sinh đa dòng tế bào T tạo thuận lợi cho việc xảy đột biến mới, làm xuất dòng tế bào T tăng sinh trội hơn, dẫn đến ung thư (Hình 40) Hình 40: Cơ chế gây ung thư HTLV-1 Virút ADN sinh u: Đến nay, có loại virút ADN xác đònh có khả gây ung thư người Khi xâm nhập vào tế bào, ADN virút thường tổ hợp bền vững với ADN tế bào chủ; nhờ ta phát diện chúng kỹ thuật lai ghép phân tử a Các papillomavirus người (HPV): Phân tích di truyền cho thấy có khoảng 100 týp HPV khác HPV týp 1, 2, 4, có khả gây u nhú da lành tính; HPV týp 6, 11, 42, 44, 53, 54, 62, 66 ( gọi chung HPV týp nguy thấp) gây loại u lành cổ tử cung gọi condylôm; trái lại, HPV týp 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 (gọi chung HPV týp nguy cao) gây ung thư cổ tử cung; người ta tìm thấy ADN HPV týp nguy cao 75 - 95% trường hợp ung thư cổ tử cung (Hình 41) Hình 41: Cơ chế sinh u HPV Bệnh lý U 80 Sự khác biệt khả sinh u HPV týp nguy thấp HPV týp nguy cao phương cách hoạt động virút tế bào chủ: ADN týp nguy thấp tồn dạng ADN vòng (episome) không tổ hợp vào ADN tế bào chủ; trái lại, ADN týp nguy cao tổ hợp ngẫu nhiên vào ADN tế bào chủ, dẫn đến tăng biểu gen E6 E7 virút Protein E7 gây bất hoạt protein p53 Rb tế bào chủ, protein E6 thúc đẩy giáng hoá p53 protein bax đồng thời tái hoạt hoá telomerase; kết tế bào chủ bò thúc đẩy tăng sinh hoá Tuy nhiên nhiễm HPV đơn chưa đủ để gây ung thư mà phải cần thêm số đột biến gen khác (chẳng hạn đột biến tiền-oncogen ras), dễ xảy gen tế bào chủ không ổn đònh lúc chưa bò nhiễm virút b Virút Epstein-Barr (EBV): Là virút thuộc họ Herpes, xem nguyên nhân gây loại ung thư limphôm Burkitt carcinôm không biệt hoá vòm hầu Limphôm Burkitt hay gặp số vùng Châu Phi, người ta tìm thấy ADN EBV tế bào ung thư tất bệnh nhân EBV có tính mạnh với limphô bào B, sau xâm nhập kích thích limphô bào B tăng sinh Trong thể bình thường, tăng sinh limphô bào B kiểm soát bệnh nhân bò suy giảm miễn dòch (do mắc bệnh sốt rét nhiễm trùng), chế kiểm soát không hiệu quả; limphô bào B tiếp tục tăng sinh, tạo thuận lợi cho xảy đột biến mới, làm xuất dòng limphô bào B tăng sinh trội hơn, dẫn đến limphôm Burkitt Carcinôm không biệt hoá vòm hầu ung thư thường gặp vùng Đông nam Á Trung quốc, người ta tìm thấy ADN EBV tế bào ung thư tất bệnh nhân mắc loại ung thư Tương tự limphôm Burkitt, EBV tương tác với số yếu tố khác để gây carcinôm không biệt hoá vòm hầu c Virút viêm gan B (HBV): Các nghiên cứu dòch tễ học cho thấy có mối liên hệ chặt chẽ tình trạng nhiễm HBV mãn tính với ung thư gan Cơ chế gây ung thư HBV chưa biết rõ có tổ hợp ADN virút ADN tế bào chủ Cơ chế sinh u HBV có lẽ thông qua khả gây tổn thương làm chết tế bào gan khiến tế bào gan lại phải tăng sinh liên tục, tạo thuận lợi cho xuất đột biến dẫn đến ung thư Ngoài virút gần xác đònh vai trò vi khuẩn Helicobacter pylori (Hp) loại ung thư dày carcinôm tuyến limphôm tế bào B Cơ chế gây ung thư Hp có lẽ thông qua khả gây viêm dày mãn tính; dẫn đến chuyển sản ruột , nghòch sản cuối carcinôm tuyến Sự tăng sinh đa dòng tế bào limphô B viêm dày mãn tính tạo thuận lợi cho việc xảy đột biến mới, làm xuất dòng tế bào B tăng sinh trội hơn, dẫn đến limphôm dày Tóm lại, nghiên cứu virút sinh u giúp phát tồn tiền-oncogen người, mà đến biết 100 loại khác Mặc dù đa số loại ung thư người virút trực tiếp gây ra, hoạt hoá tiền-oncogen với bất hoạt nhiều loại gen khác nữa, gây chuyển dạng tế bào soma, dẫn đến hình thành khối u thấy phần tiếp sau VII Cơ sở phân tử trình sinh ung (carcinogenesis): Mấu chốt trình sinh ung đột biến gen không gây chết xảy loại gen sau: - Tiền-oncogen (protooncogene) - Gen ức chế u (tumor suppressor gene) - Gen điều hoà tự hủy tế bào (apoptosis) - Gen sửa chữa ADN Bệnh lý U 81 Các đột biến gen không gây chết xảy tác động yếu tố môi trường (virút, hoá học, xạ), bố mẹ truyền cho (thí dụ gen gây u nguyên bào võng mạc) có tính tự phát A Tiền-oncogen: Trong điều kiện sinh lý bình thường, tăng sinh tế bào kiểm soát chặt chẽ, tế bào muốn hoạt động tăng sinh phải qua bước sau (Hình 42): - Có yếu tố tăng trưởng đặc hiệu - Gắn kết yếu tố tăng trưởng lên thụ thể tương ứng có bề mặt tế bào; gắn kết phát tín hiệu tăng sinh cho tế bào - Tín hiệu chuyển từ màng tế bào vào nhân nhờ vào hoạt động protein truyền tín hiệu có màng tế bào bào tương - Gen mã hoá cho protein điều hoà chép hoạt hoá, protein điều hoà chép tổng hợp, vào nhân kích thích tổng hợp ADN làm tế bào phân chia Các tiền-oncogen giữ vai trò quan trọng tăng sinh tế bào; chúng mã hoá protein cần thiết cho tất bước yếu tố tăng trưởng, protein truyền tín hiệu, protein điều hoà chép nhân Hình 42: Các bước kiểm soat tăng sinh tế bào: Yếu tố tăng trưởng (1), thụ thể tương ứng (2), protein truyền tín hiệu mặt màng tế bào (3) tự bào tương (4), protein điều hòa chép (5) Chính vậy, cấu trúc tiền-oncogen bò thay đổi đột biến biểu bò rối loạn, tiền-oncogen hoạt hoá thành oncogen-tế bào (c-onc), có khả kích thích tế bào chuyển dạng tăng sinh cách mức tự động, thoát khỏi chế kiểm soát bình thường thể Bảng sau giới thiệu số 100 tiền-oncogen biết loại u xuất tiền-oncogen hoạt hóa thành oncogen- tế bào: Tiền-oncogen NST Protein mã hoá Loại U sis int2 erb B-1 erb B-2 kit ret 22q 11q 7q 17q 4q 10q YT tăng trưởng PDGF YT tăng trưởng FGF Thụ thể EGF Thụ thể EGF týp Thụ thể SCF Thụ thể GDNF fes h-ras k-ras n-ras src myc n-myc l-myc fos 15q 11p 12p 1p 20p Tyrosine kinase bào tương GTPase màng GTPase màng GTPase màng Tyrosine kinase bám màng U thần kinh đệm, sarcôm Carcinôm vú Carcinôm TB gai Carcinôm tuyến vú Sarcôm mô đệm đường tiêu hoá Carcinôm tuyến giáp, hội chứng tân sinh đa tuyến nội tiết týp Sarcôm Ung thư tuyến tụy, đại tràng, phổi Ung thư tuyến giáp Carcinôm, melanoma Ung thư đại tràng, phổi, vú 8q 2p 1p 14q Protein điều hoà chép Protein điều hoà chép Protein điều hoà chép Protein điều hoà chép Carcinôm U nguyên bào Thần kinh Carcinôm phổi Sarcôm xương Chú thích: PDGF, yếu tố tăng trưởng xuất phát từ tiểu cầu (platelet derived growth factor); FGF, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor); EGF, yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor); SCF, yếu tố tế bào gốc (Stem cell factor); GDNF, yếu tố hướng thần kinh xuất phát từ dòng tế bào thần kinh đệm ( Glial cell line derived neutrotrophic factor) Bệnh lý U 82 Các oncogen xem gen ung thư trội (dominant cancer gene) cần tiền-oncogen alen với bò hoạt hoá thành oncogen đủ để có tác động sinh u Thí dụ (hình 43): - Khi tiền-oncogen sis (simian sarcoma) bò hoạt hoá thành oncogen c-sis, sản phẩm bình thường yếu tố tăng trưởng PDGF sản xuất mức, có khả kích thích tế bào tăng sinh tạo thành u; thí dụ u bào, sarcôm xương - Tiền-oncogen erb B-1 ( avian erythroblastosis) mã hoá cho protein thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì EGF (epidermal growth factor), bò hoạt hoá thành oncogen c-erb-1 khiến protein thụ thể sản xuất mức, kết tế bào tăng sinh mạnh dù có yếu tố tăng trưởng tác động Ghi nhận có hoạt động oncogen 80% trường hợp carcinôm tế bào gai phổi Tương tự vậy, khoảng 30% trường hợp carcinôm tuyến vú di căn, có hoạt hoá tiền oncogen erb B-2 thành oncogen c-erb-2 (còn gọi oncogen Her2/neu) - Tiền-oncogen ras (rat sarcoma) mã hoá cho protein truyền tín hiệu tăng sinh nằm mặt màng tế bào Các đột biến điểm xảy tiền-oncogen ras biến thành oncogen c-ras có khả kích thích tế bào tăng sinh tạo thành u, dù yếu tố tăng trưởng tác động Ghi nhận có hoạt động oncogen khoảng 30% ung thư người - Tiền-oncogen myc (myelocytomatosis), mã hoá cho protein điều hoà chép nhân Các chuyển đoạn nhiễm sắc thể, khuyếch đại gen biến tiền-oncogen myc thành oncogen c-myc; kết protein điều hoà sản xuất mức, kích thích tế bào tăng sinh tạo thành ung thư limphôm Burkitt, ung thư phổi loại tế bào nhỏ Hình 43: Sơ đồ hoạt hóa tiền oncogen thành oncogen tế bào, tác động sinh u Bệnh lý U 83 B Gen ức chế u (tumor suppressor gene): Các gen ức chế u giữ vai trò kìm hãm tăng sinh tế bào; chúng mã hoá cho yếu tố ức chế tăng trưởng, phân tử điều hoà kết dính tế bào, phân tử truyền tín hiệu ức chế phân tử điều hoà chép nhân Các đột biến gây thiếu hụt bất hoạt gen dẫn đến hình thành u tăng sinh tế bào không bò kìm hãm Vì gen ức chế u alen với phải bò thiếu hụt bất hoạt có tác động sinh u nên chúng gọi gen ung thư lặn (recessive cancer gene) Bảng sau giới thiệu số 30 gen ức chế u biết nay: Gen ức chế u NST Protein mã hoá Loại U CDH1 16q Ung thư dày DCC 18q E-cadherin màng tế bào, giúp gắn kết tế bào Thụ thể netrin màng tế bào APC 5q Protein bào tương ức chế truyền tín hiệu Ung thư đại-trực tràng RB 13q Protein điều hoà chép U nguyên bào võng mạc; ung thư phổi, tuyến tiền liệt, sarcoma xương,… p53 WT1 17p 11p Protein điều hoà chép Protein điều hoà chép Hầu hết loại ung thư U nguyên bào thận, u phần mềm Ung thư đại-trực tràng, U tế bào mầm sinh dục nam… Gen Rb: gen ức chế u phát hiện, nằm nhiễm sắc thể 13 Khi gen Rb bò bất hoạt dẫn đến hình thành u nguyên bào võng mạc, loại ung thư trẻ em gặp Trong nhiều loại ung thư người lớn ung thư phổi, ung thư vú ung thư ruột già, thấy có bất hoạt gen Rb Gen Rb mã hoá cho protein Rb (pRb) Bình thường tế bào nghỉ ngơi giai đoạn G0 G1, pRb dạng không bò phosphoryl hoá, có khả ức chế protein điều hoà chép làm cho tăng sinh tế bào bò kìm hãm Trái lại, tế bào nhận tín hiệu tăng sinh, pRb phosphoryl hoá không ức chế protein điều hoà chép, tế bào vào phân chia Như vậy, gen Rb bò thiếu hụt pRb bò bất hoạt, protein điều hoà chép không bò ức chế khiến tế bào tăng sinh tự do, dẫn đến hình thành u (Hình 44) Hình 44: Cơ chế tác động gen Rb Ở cần giải thích u nguyên bào võng mạc-thể di truyền xem ung thư di truyền trội nhiễm sắc thể thường gen Rb lại gen ung thư lặn: Trong thể bệnh di truyền này, trẻ sinh nhận gen Rb bò bất hoạt từ bố mẹ, gen alen Rb lại bình thường nên tất tế bào soma thể trẻ tình trạng dò hợp tử gen Rb lành Các tế bào võng mạc trẻ bình thường cần có gen Rb lành đủ đảm bảo chức kìm hãm tăng sinh tế bào Tuy nhiên, tình trạng dò hợp tử gen Rb lành tế bào võng mạc dễ bò đột biến làm bất hoạt gen Rb lành lại (Loss of heterozygosity – LOH), khiến tăng sinh tế bào không kiểm soát được, dẫn Bệnh lý U 84 đến u nguyên bào võng mạc Trái lại, u nguyên bào võng mạc - thể lẻ tẻ, trẻ sinh nhận đủ gen Rb lành từ bố mẹ; để tạo u phải có tế bào võng mạc chòu lần đột biến liên tiếp để bất hoạt gen alen Rb (mô hình cú đánh Knudson); điều khả xảy so với đột biến thể di truyền Như vậy, gen Rb gen ung thư lặn, u nguyên bào võng mạc-thể di truyền “tình trạng dò hợp tử làm dễ bò u nguyên bào võng mạc” truyền theo kiểu trội - nhiễm sắc thể thường (Hình 45) Hình 45 : Mô hình cú đánh Knudson chế phát sinh u nguyên bào võng mạc Gen p53: gen ức chế u khác nằm nhiễm sắc thể 17 Người ta ghi nhận có thiếu hụt gen p53 hầu hết loại ung thư người Khác với gen Rb, hoạt động kìm hãm gen p53 xảy ADN tế bào bò tổn thương (một cách tự phát tác động yếu tố môi trường) Khi đó, hàm lượng protein p53 nhân tăng lên nhanh chóng, giúp tế bào Hình 46: Cơ chế tác động gen p53 ngừng lại giai đoạn G1 để có thời gian sửa chữa tổn thương ADN Nếu sửa chữa thành công, tế bào tiếp tục vào giai đoạn S hoạt động tăng sinh bình thường; trường hợp ngược lại, tế bào bò thúc đẩy vào trình tự hủy Như vậy, gen p53 bò thiếu hụt bất hoạt (do nhiễm HPV, EBV, HBV), tế bào dù bò tổn thương ADN tiếp tục tăng sinh dẫn đến ung thư (Hình 46) C Gen sửa chữa ADN: Bệnh lý U 85 Các tổn thương ADN thường xuyên xảy trình hoạt động tế bào, cách tự phát tác động yếu tố môi trường Tuy nhiên phần lớn tổn thương sửa chữa kòp thời nhờ vào hoạt động gen sửa chữa ADN sẵn có gen MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 v.v Do gen bò thiếu hụt hay bất hoạt làm tăng nguy xuất ung thư (Hình 47) Thí dụ: Trong bệnh khô bì sắc tố, có khiếm khuyết gen sửa chữa ADN tổn thương ADN xạ cực tím gây không sửa chữa kòp thời, bệnh nhân dễ bò ung thư da người bình thường D Các gen điều hoà tự hủy tế bào (apoptosis): Gồm nhóm gen có tác động trái ngược nhau: - Gen thúc đẩy tự hủy tế bào, thí dụ gen bad, bax, bak, bim, bid, bik, bok - Gen ức chế tự hủy tế bào, thí dụ gen bcl-2 Các đột biến gây thiếu hụt nhóm gen thứ làm tăng biểu nhóm gen thứ hai khiến tế bào dù có tổn thương ADN không tự hủy, tiếp tục sống sót tăng sinh, dẫn đến hình thành ung thư (Hình 47) Hình 47: Hoạt động gen sửa chữa ADN gen điều hòa tự hủy tế bào Tóm lại, trình phát triển tự nhiên ung thư gồm bước nối tiếp chuyển dạng ác tính, tăng trưởng u, xâm nhập di Xét mặt phân tử, diễn tiến bước tương ứng với tích lũy đột biến (xuất tự phát tác động môi trường) làm hoạt hoá tiền-oncogen, bất hoạt gen ức chế u, gen điều hòa tự hủy tế bào gen sửa chữa ADN Trong hình thành loại ung thư người, ước lượng phải có từ đến đột biến Thí dụ ung thư đại tràng; người ta cho tổn thương bắt đầu chuyển dạng tăng sinh tế bào biểu mô tuyến tạo thành u tuyến lành tính; u tuyến lớn dần sau hoá ác, xâm nhập chỗ qua lớp thành ruột cho di Diễn tiến tương ứng với bất hoạt trước tiên gen ức chế u APC gen sửa chữa ADN MSH2, Bệnh lý U 86 hoạt hoá tiền-oncogen ras, đến đột biến làm thiếu hụt gen ức chế u khác DCC, p53 thêm nhiều gen khác (Hình 48) Hình 48: Sự tích lũy đột biến trình hình thành carcinôm tuyến đại tràng VIII Liên hệ lâm sàng: A Tác động u thể: Mọi khối u vật ký sinh thể, gây tác động từ nhẹ đến nặng, tùy vào vò trí xuất tính chất lành ác chúng Tại chỗ: Sự phát triển khối u chèn ép cản trở hoạt động mô - quan lân cận, gây nguy hiểm u xuất vò trí quan trọng, cho dù u lành tính Thí dụ: - Một u tuyến yên lành tính có kích thước nhỏ, đường kính cm, chèn ép phá hủy mô tuyến bình thường xung quanh, dẫn đến tình trạng suy tuyến yên Các u não, dù lành ác nguy hiểm tính mạng khả làm tăng áp lực nội sọ, chèn ép lên cấu trúc quan trọng hệ thần kinh trung ương - U thành ruột, dù lành tính, dẫn đến lồng ruột tắc ruột - Các u lành có tính di động, u nang buồng trứng, polýp đại tràng; bò xoắn lại gây xuất huyết, hoại tử Toàn thân: a/ Tác động nội tiết: xảy u xuất phát từ tuyến nội tiết, thí dụ: - U vỏ thượng thận, lành ác, gây hội chứng Cushing tế bào u sản xuất nhiều corticosteroid - U tế bào bêta tuyến tụy gây hạ đường huyết sản xuất nhiều insulin b/ Suy mòn: tình trạng biến dần khối - mỡ thể, hay gặp bệnh nhân ung thư Tình trạng suy mòn đïc giải thích thay đổi vò giác, cảm giác thèm ăn tác động số cytokin lưu hành máu c/ Hội chứng cận ung thư (Paraneoplastic syndrome): Là phức hợp triệu chứng xảy bệnh nhân ung thư ( khoảng 10% số bệnh nhân ung thư) mà giải thích xâm nhập chỗ di xa khối u, hoạt động sản xuất hormôn vốn có mô nguyên ủy khối u Các hội chứng cận ung thư thường gặp hội chứng Cushing, tăng canxi máu, huyết khối tónh mạch Các loại ung thư thường có hội chứng cận ung thư ung thư phổi, ung thư vú ung thư hệ tạo huyết Thí dụ: Bệnh lý U 87 - Trong ung thư phổi loại tế bào nhỏ, gặp hội chứng Cushing tăng canxi máu tế bào u có khả sản xuất ACTH péptid tương tự hormôn tuyến cận giáp - Hạ đường huyết gặp bệnh nhân bò sarcôm sợi, u mô đệm đường tiêu hóa; tế bào u sản xuất insulin chất tương tự insulin - Huyết tắc tónh mạch gặp ung thư phổi, ung thư tuyến tụy, tế bào u sản xuất chất hoạt hoá hệ thống đông máu B Xếp giai đoạn ung thư (Staging of cancer): Nhằm đánh giá mức độ lan tràn ung thư, làm sở cho việc xác đònh phác đồ điều trò hợp lý, đánh giá tiên lượng, so sánh hiệu phương pháp điều trò khác sở điều trò Để xếp giai đoạn, người ta dựa vào kích thước khối u nguyên phát, mức độ xâm nhập vào mô xung quanh, mức độ di vào hạch bạch huyết di xa Thí dụ : Ung thư cổ tử cung xếp thành giai đoạn sau: Giai đoạn Nếu ung thư cổ tử cung phát sớm giai đoạn khả chữa khỏi phương pháp điều trò chỗ đơn giản khoét chóp 100%; trái lại vào giai đoạn IV coi không khả chữa khỏi, dù với phương pháp điều trò Đặc điểm Ung thư chỗ I Xâm nhập chỗ sớm, di II Bắt đầu lan rộng di đến hạch vùng III Lan rộng di đến nhiều hạch IV Có di xa Để việc xếp giai đoạn ung thư mang tính khách quan, Hiệp hội quốc tế chống ung thư (UICC) đưa hệ thống xếp hạng TNM ( Tumor, Nodes, Metastasis) mà từ nhiều năm áp dụng rộng rãi sở điều trò Sau đònh nghóa dùng hệ thống này: T Khối u nguyên phát (Tumor) Tx U nguyên phát đánh giá T0 Không tìm thấy u nguyên phát Tis Carcinôm chỗ T1,2,3,4 Kích thước u và/ mức độ lan rộng chỗ tăng dần N Hạch bạch huyết vùng (Nodes) Nx Hạch vùng không đánh giá N0 Không thấy di hạch vùng N1,2,3 Số hạch bò di tăng dần M Di xa (Metastasis) Mx Di xa không đánh giá M0 Không thấy di xa M1 Có di xa C Các chất đánh dấu u (tumor marker): Là sản phẩm tế bào u phóng thích vào tuần hoàn Đònh lượng huyết chất trợ giúp công tác chẩn đoán theo dõi điều trò số bệnh ung thư Thí dụ: Bệnh lý U 88 - Alpha fetoprotein (AFP) protein phôi tìm thấy gan, túi noãn hoàng ống tiêu hoá phôi thai AFP tăng cao ung thư gan, ung thư tế bào mầm tinh hoàn buồng trứng - Kháng nguyên carcinôm phôi CEA (carcinoembryonic antigen) glycoprotein gan, tuyến tụy ống tiêu hoá phôi thai sản xuất CEA tăng cao ung thư vú, buồng trứng, đại tràng, ung thư phổi loại tế bào nhỏ - HCG (human chorionic gonadotropin) glycoprotein hợp bào nuôi sản xuất, tăng cao u tế bào nuôi - Calcitonin hormôn sản xuất tế bào C tuyến giáp, tăng cao ung thư tuyến giáp dạng tủy - Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt PSA ( Prostate specific antigen) protease biểu mô tuyến tiền liệt sản xuất, tăng cao ung thư tuyến tiền liệt - Phosphatase acid tuyến tiền liệt - PAP (prostatic acid phosphatase) tăng cao bệnh nhân bò ung thư di tuyến tiền liệt - Lactate dehydrogenase (LDH) tăng cao bệnh nhân bệnh bạch cầu, u hắc tố, limphôm - Enolase đặc hiệu nơron NSE ( Neuron specific enolase) glycoprotein có nguồn gốc thần kinh, tăng cao u thần kinh nội tiết, u nguyên bào thần kinh - Kháng nguyên ung thư CA (cancer antigen) glycoprotein không thấy tế bào bình thường nên có giá trò tầm soát ung thư Có nhiều loại CA khác nhau: CA 15-3, tăng cao ung thư vú; CA 19-9, tăng cao ung thư tuyến tụy; CA 72-4, tăng cao ung thư vú buồng trứng; CA-125, tăng cao ung thư buồng trứng D Tầm soát ung thư: Khả chữa khỏi ung thư tùy thuộc lớn vào việc phát sớm thời kỳ tiền lâm sàng Sự hiểu biết rõ chất loại ung thư với kết điều tra dòch tễ học cho phép xác đònh nhóm nguy cao để từ tìm biện pháp tầm soát thích hợp Sau chế độ tầm soát số loại ung thư thường gặp Hiệp hội ung thư Hoa kỳ ACS (American Cancer Society) đề nghò: Mục tiêu tầm soát Kỹ thuật tầm soát Chỉ đònh Thời biểu UT ruột già Nội soi đại tràng sigma  50 tuổi 3-5 năm Tìm máu ẩn phân  50 tuổi năm Thăm khám trực tràng Đàn ông  40 tuổi năm UT tuyến tiền liệt Đònh lượng PSA Đàn ông  50 tuổi năm UT.sinh dục nữ Thăm khám vùng chậu làm Phết mỏng Papanicolaou Phụ nữ 18 - 40 tuổi Phụ nữ > 40tuổi năm năm UT vú Tự khám vú Phụ nữ  20 tuổi tháng Đi khám vú Phụ nữ 20 - 40 tuổi năm Phụ nữ > 40 tuổi năm Chụp nhũ ảnh Phụ nữ 40 - 49 tuổi Phụ nữ  50 tuổi - năm năm Khám da 20 - 39 tuổi năm UT da MỘT SỐ CÂU HỎI TỰ LƯNG GIÁ Bệnh lý U 89 Lipoma tên gọi u lành xuất phát từ: A/ Tế bào vân B/ Tế bào trơn C/ Tế bào mỡ D/ Tế bào limphô E/ Tế bào sụn Đặc điểm vi thể u lành là: A/ Tế bào đa dạng B/ Tế bào tăng sản không dò dạng C/ Nhân to nhỏ không D/ Bào tương có nhiều thể vùi E/ Tế bào dò dạng Nghiên cứu retrovirus sinh u giúp phát gen người bình thường có chứa: A/ Gen sửa chữa ADN B/ Tiền oncogen C/ Gen thúc đẩy tự huỷ tế bào D/ Gen ức chế tự hủy tế bào E/ Gen ức chế u Trước phụ nữ 35 tuổi tầm soát ung thư cổ tử cung phết mỏng Pap, phát có tế bào gai nghòch sản nặng (HSIL), cần đưa khuyến cáo: A/ Tổn thương tiến triển thành carcinôm tế bào gai xâm nhập cổ tử cung B/ Phụ nữ có u quái trưởng thành buồng trứng C/ Tổn thương carcinôm tế bào gai xâm nhập cổ tử cung thoái triển D/ Cần sử dụng vaccin ngừa HPV E/ Các thành viên nữ khác gia đình phụ nữ có nguy bò tổn thương tương tự Điểm khác biệt quan trọng để phân biệt u thực u giả là: A/ Kích thước u B/ Hình dạng u C/ Tính sinh sản tự động tế bào u D/ Mật độ u E/ Mặt cắt u Dạng đại thể u ác xuất phát từ biểu mô phủ có dạng: A/ Khối sần sùi B/ Loét C/ Phối hợp sùi-loét D/ Nhiều cục nhỏ E/ Thâm nhiễm Một bệnh nhân nam phát tình cờ có khối u phổi qua chụp x-quang; khảo sát vi thể cho thấy u tạo mô sụn, trơn biểu mô hô hấp trưởng thành xếp lộn xộn, nhiều khả là: A/ Carcinôm phế quản B/ Choristôm phổi C/ Hamartôm phổi D/ U quái di phổi E/ Tổn thương lao phổi cũ Grad mô học u ác xác đònh dựa vào: A/ Độ biệt hoá tế bào u B/ Chỉ số phân bào khối u C/ Cấu tạo mô học u D/ Chỉ A, B E/ Cả A, B, C Khi nói tế bào u không bò tác động giới hạn Hayflick, có nghóa : A/ Tế bào u trở nên B/ Tế bào u phân bào bất thường B/ Tế bào u sản xuất enzym telomerase ức chế thoái hoá đầu mút nhiễm sắc thể D/ Tất A, B, C E/ Chỉ A C 10 Nếu tăng sinh mạch máu khối u đường kính khối u vượt quá: A/ 0, mm B/ 1- mm C/ 1cm D/ Trên cm E/ 20 cm 11 Thời gian nhân đôi (TGNĐ): A/ Là thời gian cần thiết để đường kính khối u tăng gấp đôi B/ Biểu thò tốc độ tăng trưởng khối u C/ TGNĐ ngắn thời kỳ tiền lâm sàng dài D/ TGNĐ giống cho loại ung thư E/ Tất A, B, C, D sai 12 Các ổ ung thư thứ phát di theo đường máu thường thấy ở: A/ Gan B/ Phổi C/ Cơ tim D/ Chỉ A, B E/ Tất A, B, C Bệnh lý U 90 13 Sarcôm KHÔNG CÓ đặc điểm: A/ Là u ác B/ Xuất nguồn từ mô liên kết C/ Khó phân biệt mô chủ mô đệm D/ Có thể diện vùng thể E/ Tiên lượng thường tốt 14 Phân số tăng trưởng khối U: A/ Là tỉ lệ tế bào hoạt động tăng sinh khối u B/ Thøng không 20% vào thời điểm U phát lâm sàng C/ Tỉ lệ thuận với tốc độ tăng trưởng khối U D/ Cả A, B, C E/ Chỉ A, C 15 Trong tượng di ung thư, người ta nhận thấy: A/ Ổ thứ phát di có phát trước ổ nguyên phát B/ Carcinôm thường cho di theo đường bạch huyết C/ Sarcôm thường cho di theo đường máu D/ Cả A, B, C E/ Chỉ B C 16 Tế bào gan ung thư sản xuất Alpha feto protein (AFP) do: A/ Hiện tượng đột biến gen mã hoá cho albumin B/ Hiện tượng giải ức chế gen mã hoá cho AFP C/ Sự biệt hoá tế bào ung thư D/ Cả A, B, C E/ Cả A, B, C sai 17 Các tiền-oncogen: A/ Chỉ diện nhân tế bào ung thư B/ Khi bò đột biến, kích thích tế bào chuyển dạng thành bào u C/ Còn gọi gen ung thư trội D/ Cả A, B, C E/ Chỉ B C ... * U tuyến (adenoma) u xuất phát từ bi u mô tuyến, hình ảnh vi thể cho thấy u tạo c u trúc tuyến * U tuyến bọc (cystadenoma) u tạo bọc, lót bi u mô tuyến * U nhú (Papilloma) u xuất phát từ bi u. .. m u Cũng cần nhấn mạnh tế bào ung thư sau lọt vào dòng m u tạo ổ ung thư thứ phát Nghiên c u chuột cho thấy ngày có hàng tri u tế bào từ khối ung thư nguyên phát lọt vào dòng m u có vài ổ ung... bào chuyển tiếp Carcinôm đệm nuôi (choriocarci.) U tinh bào (seminoma) U tuyến (adenoma) U nhú (papilloma) U tuyến bọc (cystadenoma) Nốt ruồi (nevus) U tuyến tế bào gan (adenoma) U nhú Nhau nước