Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokines huyết tương trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu

Nhiều công trình nghiên cứu quan sát thấy vai trò của một số Cytokin trong cơ chế bệnh sinh của BGDR, chúng trực tiếp tham gia hoặc gián tiếp thúc đẩy tình trạng nhiễm mỡ gan, hoại tử

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

LÊ QUỐC TUẤN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINES HUYẾT TƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Lê Quốc Tuấn

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Trần Việt Tú – Nguyên Chủ nhiệm Khoa Bộ môn Nội Tiêu hóa – Bệnh viện Quân y 103 - Học viện Quân y; PGS.TS Nguyễn Bá Vượng – Chủ nhiệm khoa Máu - Độc xạ và Nghề nghiệp - Bệnh viện Quân y 103- Học viện Quân y, là những người thầy đã dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành Luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban chủ nhiệm, các nhà khoa học, các cán bộ Bộ môn Nội – Trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Nguyên, các thầy thuốc Khoa Nội tiêu hóa, Khoa Sinh hóa, Khoa Huyết học và Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện Quân Y 103 đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu đề tài Luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc và các cán bộ nhân viên Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng Y Sinh Dược học – Học Viện Quân y đã nhiệt tình hợp tác, giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, các phòng ban chức năng và toàn thể anh chị em đồng nghiệp Trung tâm Y tế Huyện Thanh Ba Phú Thọ đã tạo điều kiện cho tôi được thâm gia và và hoàn thành khóa học

Trong quá trình nghiên cứu hoàn thành Luận án, tôi đã nhận được sự động viên, chia sẻ, giúp đỡ của gia đình, anh em, bạn bè, đồng nghiệp, những người thân Tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc.Xin trân trọng cảm ơn

Lê Quốc Tuấn

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ

AUDIT Alcohol Use Disorders Identification Test

Xác định những rối loạn do sử dụng rượu AASLD American Association for the Study of Liver Diseases

Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa kỳ ASH Alcoholic steatohepatitis – Viêm gan nhiễm mỡ

ALT Alanine transaminase

AST Aspartate transaminase

BAC Blood alcohol content – lượng rượu trong máu

BC Bạch cầu

CYP2E1 Cytochrome P450 2E1

DNA Deoxyribonucleic acid

EASL European Association for the Study of the Liver

Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan châu Âu GGT Gamma glutamyl transferase

HSC Hepatic stellate cell

NADH Nicotinamide adenine dinucleotidedehydrogenase NADP Nicotinamide adenine dinucleotide photphate

NADPH2 Nicotinamide adenine dinucleotide photphate dạng khử

Thể tích trung bình hồng cầu MDF Maddrey discriminant function

MEOS Microsomal ethanol oxidizing system

ROS Reactive oxygen species – loài oxy phản ứng

TNF-α Tumor necrosis factor-alpha

Yếu tố hoại tử u- alpha TGF-β Transforming growth factors-beta

Yếu tố chuyển dạng beta

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 4

1 Ảnh hưởng của rượu với cơ thể 4

2 Đại cương bệnh gan do rượu 6

2.1 Yếu tố nguy cơ của bệnh gan do rượu 6

2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu 8

2.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh gan do rượu 11

2.3.1 Đặc điểm lâm sàng 12

2.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng 15

2.4 Chẩn đoán xác định bệnh gan do rượu 23

2.5 Tiên lượng 24

2.6 Điều trị 25

2.6.1 Ngừng rượu 25

2.6.2 Liệu pháp dinh dưỡng thay thế 25

2.6.3 Corticoid 26

2.6.4 Liệu pháp anticytokin 26

2.6.5 Kháng thể anti-TNF-α 26

2.6.6 Ghép gan 27

3 Đặc điểm, chức năng và vai trò của cytokin đối với cơ thể người 27

3.1 Khái niệm 27

3.2 Chức năng 27

3.3 Ảnh hưởng của một số cytokin trong bệnh gan do rượu 28

3.3.1.TNF-α 30

3.3.2 IL-1β 32

3.3 IL-12 34

3.3.4 TGF-β 35

4 Tình hình nghiên cứu về cytokin ở bệnh gan do rượu 37

4.1 Thế giới 37

4.2 Việt Nam 38

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1 Đối tượng nghiên cứu 50

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu 40

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu 41

2.2 Phương pháp nghiên cứu 42

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 42

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 42

2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 43

2.3.1 Chọn bệnh nhân 43

2.3.2 Khám lâm sàng 43

2.3.3 Kỹ thuật xét nghiệm sinh hóa máu 46

2.3.4 Kỹ thuật xét nghiệm một số chỉ số huyết học 47

2.3.5 Thực hiện sinh thiết gan 48

2.3.6 Kỹ thuật xét nghiệm cytokin trong huyết tương 51

2.3.7 Phương tiện nghiên cứu 55

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 56

2.4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàngvà nồng độ TNF-α,IL-12, IL-1β, TGF-βhuyết tương ở bệnh nhân mắcbệnh gan mạn do rượu 56

2.4.2 Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β trong huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu 57

2.5 Tiêu chuẩn đánh giá chỉ tiêu nghiên cứu: 58

2.6 Xử lý và phân tích số liệu 59

2.7 Các biện pháp khống chế sai số và hạn chế của đề tài 60

2.7.1 Các biện pháp khống chế sai số 60

2.7.2 Hạn chế của đề tài 61

2.8 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 61

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và sự biến đổi nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β trong huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu 63

3.2 Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-βtrong huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu 73 Chương 4 BÀN LUẬN 94

4.1.Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β trong huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu 94

4.2 Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu 105

KẾT LUẬN 113

KHUYẾN NGHỊ 115

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 116

TÀI LIỆU THAM KHẢO 117

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Phương pháp định lượng một số chỉ số sinh hóa máu 47 Bảng 2.2 Phân nhóm tuổi bệnh nhân nghiên cứu theo tổ chức Y tế thế giới năm

2011 58 Bảng 3.1 Đặc điểm về một số triệu chứng lâm sàng của BN mắc BGDR 64 Bảng 3.2 Đặc điểm về một số chỉ số huyết học của BN mắc BGDR 65 Bảng 3.3 Đặc điểm một số chỉ số sinh hóa của BN mắc BGDR 66 Bảng 3.4 Đặc điểm chỉ số enzyme gan của BN mắc BGDR 67 Bảng 3.5 Đặc điểm về tình trạng nhiễm mỡvà một số chỉ tiêu tổn thương gan

do rượu của BN mắc BGDR 68 Bảng 3.6 Đặc điểm giai đoạn và mức độ xơ hóa gan theo Metavir ở BN mắc

BGDR 69 Bảng 3.7 Sự khác biệt của các cytokin giữa nhóm bệnh và nhóm người khỏe

mạnh 73 Bảng 3.8 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với nhóm tuổi của BN mắc BGDR 73 Bảng 3.9 Mối liên quan giữa TNF-α(pg/mL) với một số chỉ số huyết học của

BN mắc BGDR 74 Bảng 3.10 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với một số chỉ số sinh hóa của

BN mắc BGDR 75 Bảng 3.11 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với enzym gan của BN mắc

BGDR 76 Bảng 3.12 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với một số đặc điểm mô bệnh

học của BN mắc BGDR 76 Bảng 3.13 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với mức độ xơ hóa và giai đoạn

bệnh của BN mắc BGDR 78 Bảng 3.14 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với nhóm tuổi của BN mắc BGDR 78

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L)với một số chỉ số huyết học của BN

mắc BGDR 79 Bảng 3.16 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với một số chỉ số sinh hóa của BN

mắc BGDR 80 Bảng 3.17 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với enzym gan của BN mắc BGDR

81 Bảng 3.18 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với một số đặc điểm mô bệnh học của

BN mắc BGDR 81 Bảng 3.19 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với mức độ xơ hóa và giai đoạn

bệnh của BN mắc BGDR 82 Bảng 3.20 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với nhóm tuổi của BN mắc BGDR 83 Bảng 3.21 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với một số chỉ số huyết học của

BN mắc BGDR 83 Bảng 3.22 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L)với một số chỉ số sinh hóa của BN

mắc BGDR 84 Bảng 3.23 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với enzym gan của BN mắc BGDR 85 Bảng 3.24 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với một số đặc điểm mô bệnh học của

BN mắc BGDR 85 Bảng 3.25 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với mức độ xơ hóa và giai đoạn

bệnh của BN mắc BGDR 86 Bảng 3.26 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với nhóm tuổi của BN mắc BGDR 87 Bảng 3.27 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với một số chỉ số huyết học của

BN mắc BGDR 87 Bảng 3.28 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L)với một số chỉ số sinh hóa của BN

mắc BGDR 88 Bảng 3.29 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L)với enzym gan của BN mắc BGDR 89

Bảng 3.30 Mối liên quan giữa TGF-β với một số đặc điểm mô bệnh học của

BN mắc BGDR 89 Bảng 3.31 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với mức độ xơ hóa và giai đoạn bệnh của

BN mắc BGDR 90 Bảng 3.32 Mối tương quan giữa 4 cytokin trong huyết tương ở BN mắc bệnh gan mạn

do rượu 91

DANH MỤC BIỂU ĐÒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm nhóm tuổi của BN mắc BGDR 63 Biểu đồ 3.2 Mối tương quan giữa TGF-β với IL-1β 92 Biểu đồ 3.3 Mối tương quan giữaTGF-β với TNF-α 93

hóa, hoại tử và chết theo chương trình của tế bào gan 35 Hình 2.1 Súng sinh thiết có gắn kim sinh thiết gan 50 Hình 2.2 Kính hiển vi điện tử Leica của Đức 51 Hình 2.3 Nguyên lý xét nghiệm định lượng cytokin máu bằng phương pháp

ELISA (Theo hướng dẫn của nhà sản xuất) 53 Hình 2.4 Hệ thống máy tính và đầu đọc ELISA 53 Hình 3.1 Tiêu bản TN 26 (BN Ma Văn Đ 46 tuổi) nhuộm HE, độ phóng đại

1000 lần 70 Hình 3.2 Tiêu bản TN 32 (BN Phạm Văn M 64 tuổi) nhuộm HE, độ phóng đại

1000 lần 70 Hình 3.3 Tiêu bản TN 62 (BN Lê Công B 50 tuổi) nhuộm HE, độ phóng đại

1000 lần 71 Hình 3.4 Tiêu bản TN 82 (BN Nguyễn Xuân H 63 tuổi) nhuộm HE, độ phóng

đại 1000 lần 72

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Chuyển hoá ethanol 4

Sơ đồ 1.2 Giai đoạn 1 chuyển hoá ethanol 4

Sơ đồ1.3 Giai đoạn 2,3 quá trình chuyển hoá ethanol 5

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh gan do rượu (BGDR) là hậu quả của sự lạm dụng rượu ở mức độ

có hại trong thời gian dài BGDR gồm gan nhiễm mỡ do rượu, viêm gan nhiễm

mỡ do rượu và xơ gan do rượu Giai đoạn đầu của BGDR diễn biến âm thầm không triệu chứng, có thể hồi phục nếu cai rượu, nhưng giai đoạn sau thường xuất hiện các biến chứng vỡ tĩnh mạch thực quản, hôn mê gan dẫn đến tử vong Không

có liệu pháp điều trị nào triệt để ngoại trừ ghép gan Bệnh không những ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh, mà còn gây những tác động rất lớn đến

sự phát triển kinh tế xã hội

Thay đổi miễn dịch và viêm là nhân tố chính, đóng góp vào sự tiến triển của BGDR Các trung gian của hệ thống miễn dịch, chẳng hạn như cytokin hoặc yếu tố gây viêm có liên quan chủ yếu đến các giai đoạn của bệnh Nhiều công trình nghiên cứu quan sát thấy vai trò của một số Cytokin trong cơ chế bệnh sinh của BGDR, chúng trực tiếp tham gia hoặc gián tiếp thúc đẩy tình trạng nhiễm mỡ gan, hoại tử gan, tổn thương viêm, sự chết theo chương trình

và quá trình hình thành xơ hóa gan như: TGF-β, TNF-α, 1, 4, 6,

IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, IL-1IL-8, IL-22….[110]

TNF-α (Tumor necrosis factor alpha) chỉ xuất hiện khi gan bị viêm; nó điều chỉnh tất cả các quá trình viêm trong gan bao gồm thâm nhiễm tế bào viêm, kiểu hình viêm và cảm ứng nhiều chất trung gian Điều chỉnh cảm ứng protein giai đoạn cấp tính, tăng đường huyết, ứ mật, xơ hóa, góp phần vào tiến triển của nhiễm mỡ gan và kháng insulin [61], [77] Các nghiên cứu quan sát cho thấy mức TNF-α ở huyết tương cũng như ở gan tăng lên ở BN viêm gan do rượu, và tương quan với mức độ nặng của bệnh Dựa vào cơ sở khoa học này

để ứng dụng liệu pháp TNF-α trong điều trị BN mắc BGDR

Nồng độ IL-12 trong huyết thanh tăng ở những BN bị nhiễm độc rượu, viêm gan do rượu, xơ gan do rượu IL-12 tăng cao nhất ở BN viêm gan do rượu

và giảm dần khi kiêng rượu [101]

TGF-β (Transforming Growth Factor-beta) là trung tâm trong bệnh gan mạn tính, liên quan đến các giai đoạn tiến triển của bệnh, từ tổn thương gan ban đầu thông qua các phản ứng viêm và xơ hóa dẫn đến xơ gan và ung thư biểu

mô tế bào gan TGF-β hoạt hóa sự sản xuất collagen từ tế bào hình sao Tổn thương gan làm cho hoạt động TGF-β tăng cường điều tiết tế bào hình sao và kích hoạt nguyên bào sợi dẫn đến một phản ứng lành vết thương, trong đó có tăng myofibroblast và lắng đọng ngoại bào Được công nhận là một cytokin profibrogenic chính, các đường truyền tín hiệu TGF-β liên quan với sự ức chế

sự tiến triển của bệnh gan [34], [112]

IL-1β là một cytokin tiền viêm mạnh, không xuất hiện ở gan bình thường, hoạt động thông qua các thụ thể đặc hiệu, và chứa rất ít thụ thể trong tín hiệu

tế bào và các hiệu ứng sinh học; tham gia vào tất cả các quá trình viêm trong gan bao gồm cả điều tiết đề kháng insulin và xơ hóa Nhiều dữ liệu cho thấy vai trò quan trọng của IL-1β trong các tổn thương gan do rượu, phụ thuộc vào

sự hình thành và kích hoạt của inflammasom Liên quan đến sự tiến triển của bệnh [98]

Hiểu biết sâu sắc về vai trò của một số cytokin trong các giai đoạn BGDR giúp phát hiện ra các liệu pháp điều trị mới, ức chế viêm ở giai đoạn đầu và xơ hóa ở giai đoạn sau của bệnh thực sự có lợi giúp làm chậm quá trình tiến triển của bệnh

Theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới, tiêu thụ cồn bình quân đầu người (trên 15 tuổi) ở Việt Nam có xu hướng gia tăng, từ 3,8 lít/người vào năm 2005 lên 6,6 lít/người năm 2010 C̀òn theo số liệu từ Bộ Công thương (2014), từ năm

2012 đến 2013, tiêu thụ bia ở Việt Nam đã tăng từ 2,8 tỷ lít lên 3 tỷ lít, đưa Việt Nam trở thành nước đứng đầu Đông Nam Á, đứng thứ 3 Châu Á về tiêu thụ bia, và tiêu thụ rượu cũng gia tăng từ 63 triệu lít lên gần 68 triệu lít Bridget

Grant và cs thuộc Viện Quốc gia về Lạm dụng rượu và Nghiện rượu cho biết

tỷ lệ và uống rượu tại Mỹ từ 2001-2002 là 65%, từ 2012 – 2013 là 73% Một nghiên cứu ở Hàn Quốc (2012) khảo sát trên 6.307 BN có bệnh gan cho thấy bệnh gan mạn chiếm tỷ lệ cao nhất là 62,7%, trong đó BGDR chiếm 13% Tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai, hơn 40% số BN xơ gan là do rượu

Ở Việt Nam và trên thế giới do tình trạng lạm dụng rượu bia gia tăng do

đó làm tăng số lượng BN mắc BGDR, đây là một vấn đề rất đáng lo ngại Tuy nhiên, nghiên cứu mối liên quan giữa cytokin với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ bệnh ở BN mắc BGDR chưa được các nhà khoa học nghiên cứu và quan tâm nhiều Xuất phát từ lý do đó, chúng tôi nghiên cứu đề

tài:“Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số

cytokin huyết tương trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính do rượu” với

Chương 1 TỔNG QUAN

1 Ảnh hưởng của rượu với cơ thể

* Chuyển hóa rượu trong cơ thể

Sơ đồ 1.1.Chuyển hoá ethanol

Acetaldehyd Acetat Krebs

CO2+ H2O

Sơ đồ 1.3 Giai đoạn 2,3 quá trình chuyển hoá ethanol

*Vai trò gây bệnh của rượu

Rượu vào cơ thể qua miệng đến dạ dày, vào hệ thống tuần hoàn, não, thận, phổi và gan [98]:

- Miệng: Niêm mạc miệng có thể bị kích ứng nếu nồng độ cồn cao Nghiện rượu nặng có nguy cơ cao ung thư miệng và hầu họng

- Dạ dày, ruột: rượu làm tăng tiết dịch dạ dày và khi kết hợp với rượu nồng độ cồn cao gây kích ứng niêm mạc dạ dày dẫn đến loét

- Hệ tuần hoàn: Uống nhiều rượu có thể làm tăng huyết áp và tổn thương

o BAC 0,20%: Giảm trí nhớ, các trung tâm não bộ chi phối trí thông

minh, cảm xúc và khả năng vận động cảm giác bị ảnh hưởng; không thể suy nghĩ rõ ràng, dễ dàng vui mừng hay tức giận

o BAC 0,30%: Cơ thể lâm vào trạng thái hoàn toàn lú lẫn và có những

dấu hiệu: nói lắp, nhìn đôi, khiếm thính, khó khăn hoặc không thể đánh giá khoảng cách, không còn có thể đi lại bình thường và thay đổi tâm trạng đột ngột

o BAC 0,40%: Bộ não hầu như không thể hoạt động và hệ thống thần kinh

không hiệu quả; bất tỉnh hoặc gần như bất tỉnh; cơ thể bất động hoặc hầu như không thể di chuyển, nôn mửa hoặc đi tiểu không kiểm soát

o BAC 0,50%: Đi vào hôn mê; rối loạn nhịp thở, hoạt động tim và

huyết áp đang giảm mạnh đến một điểm thấp nguy hiểm; não không thể kiểm soát nhiệt độ cơ thể; có thể tử vong

- Thận: Rượu làm tăng số lượng nước tiểu, gây mất nước và cảm giác

khát Mất nước làm xuất hiện triệu chứng mệt mỏi, đau lưng, đau vai gáy, và nhức đầu

- Phổi: Năm phần trăm cồn đưa vào cơ thể sẽ bị loại bỏ qua nước tiểu, hơi thở, mồ hôi; phần còn lại tới gan

- Gan: Rượu gây tổn thương gan khi nó được tiêu thụ một cách thường xuyên Gan nhiễm mỡ do rượu làm cản trở khả năng của gan phân hủy các chất béo trong gan Khi dừng uống, tình trạng này thường đảo ngược Bệnh xơ gan

do sử dụng rượu nặng làm phá hủy mô gan bình thường và thay thế bằng mô sẹo Xơ gan giảm lưu lượng máu và chức năng gan

Sử dụng rượu bia là nguyên nhân chủ yếu gây ra 30 bệnh và là nguyên nhân kết hợp gây nên 200 bệnh theo ICD 10 (International Classification Diseases - Phân loại bệnh quốc tế) năm 1992 Rượu bia là yếu tố nguy cơ gây

tử vong xếp thứ 8 trên toàn cầu (chiếm 4% số trường hợp tử vong toàn cầu) và

là yếu tố nguy cơ gây tử vong hàng đầu đối với nam giới trong nhóm tuổi từ 15-59 Rượu bia là yếu tố nguy cơ xếp thứ 3 trong số 19 yếu tố nguy cơ hàng

đầu đối với gánh nặng bệnh tật toàn cầu

2 Đại cương bệnh gan do rượu

2.1 Yếu tố nguy cơ của bệnh gan do rượu

Nếu uống trên 60 g rượu mỗi ngày sẽ mắc chứng nhiễm mỡ, nhưng chỉ một số ít tiến triển thành bệnh gan nhiễm mỡ do rượu, 10 - 20% sẽ bị xơ gan [94] Xơ hóa tiến triển và xơ gan chỉ phát triển ở một số ít những người nghiện rượu nặng, chứng tỏ BGDR còn phụ thuộc vào sự nhạy cảm với những ảnh hưởng độc hại của rượu BGDR là một căn bệnh phức tạp, trong đó có nhiều

yếu tố tác động lẫn nhau Điều này giải thích sự khác biệt giữa các cá thể trong khả năng tiến triển thành BGDR, tuy nhiên sự hiểu biết về các yếu tố này đến nay vẫn còn hạn chế [62]

BGDR gặp ở người uống rượu nhiều, có sự đồng thuận về mối liên quan giữa liều lượng rượu và khả năng tiến triển của bệnh gan Nguy cơ bệnh gan tăng lên đáng kể ở nam giới uống > 40g rượu/ngày trong > 10 năm Sự tiến triển của xơ gan thường liên quan đến uống > 80g/ngày trong > 10 năm Những người uống > 230g rượu/ngày trong 20 năm, khoảng 50% số trường hợp nguy

cơ sẽ tiến triển thành xơ gan [57], [58] BN có lạm dụng rượu > 3 đơn vị uống chuẩn mỗi ngày đối với nam giới và > 2 đơn vị uống chuẩn mỗi ngày đối với phụ nữ, kéo dài > 5 năm sẽ nguy cơ mắc BGDR [17] Người Mỹ định nghĩa một đơn vị uống chuẩn là 8-16 g còn theo Hội Gan mật Châu Âu là 10 g [59] Theo nghiên cứu của Dionysos ở Ý, nguy cơ mắc xơ gan rượu cao nhất ở những người uống rượu > 120 g cồn nguyên chất/ngày Uống rượu trong bữa ăn nguy

cơ mắc bệnh ít hơn so với uống rượu ngoài bữa ăn Uống cà phê có thể bảo vệ tổn thương gan do rượu, ngược lại hút thuốc lá làm tăng nguy cơ nghiện rượu, tăng nguy cơ xơ gan lên gấp 3 lần [94]

- Nhiễm viêm gan virus B và C cũng thúc đẩy tiến triển của BGDR Nhiều dữ liệu cho thấy sự tương tác giữa rượu và viêm gan virus C mạn tính [29] Tỉ lệ lạm dụng rượu trong các đối tượng bị nhiễm viêm gan virus C cao hơn, và tỉ lệ hiện nhiễm viêm gan virus C cũng cao hơn trong số những người uống rượu Trong một nghiên cứu gồm 800 BN nhiễm viêm gan virus C mạn tính, Monto và cs cho thấy những người uống rượu trên 50g/ngày nguy cơ xơ hóa tiến triển cao hơn đáng kể những người uống ít hoặc không uống Theo dữ liệu đã công bố cho thấy rượu làm tăng sự tiến triển của bệnh gan do viêm gan virus C qua tăng stress oxy hóa, độc tế bào, rối loạn chức năng miễn dịch và giảm hiệu quả thuốc điều trị kháng virus [94]

- Uống rượu liên tục và béo phì liên quan đến tăng nguy cơ rối loạn chức năng gan và xơ gan do rượu Điều này phản ánh tác dụng hiệp đồng giữa rượu

và gan nhiễm mỡ từ chứng béo phì

- Một nghiên cứu được thực hiện trên 15.924 cặp song sinh nam, trong

đó tỉ lệ xơ gan liên quan đến rượu ở cặp sinh đôi cùng trứng gấp 3 lần so với sinh đôi khác trứng Điều này nhấn mạnh có liên quan đến yếu tố di truyền trong tiến triển của BGDR [78]

- Phụ nữ có nguy cơ tiến triển thành xơ gan do rượu cao hơn, có thể do nội tiết, stress oxy hóa và viêm Sự khác biệt liên quan đến enzym chuyển hóa rượu, sự phân phối rượu trong cơ thể [76]

- Chế độ ăn uống, tình trạng kinh tế xã hội, và tiếp cận với chăm sóc y tế cũng liên quan đến tiến triển của bệnh [71]

- Di truyền kết hợp chặt chẽ với BGDR và các biến chứng của nó Sự thay đổi về trình tự trong gen mã hoá patatin-like phospholipase en-coding 3 (PNPLA3, rs738409C > G, I148M) liên quan đến sự tiến triển của tình trạng nhiễm mỡ gan, viêm gan, xơ hóa gan và ung thư tế bào gan ở những người nghiện rượu Hai nghiên cứu gần đây đều khẳng định PNPLA3 rs738409 là yếu

tố nguy cơ cho cả xơ gan do rượu và viêm gan do rượu [90]

2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu

Gan nhiễm mỡ do rượu

Có bốn yếu tố gây bệnh chính: (1) Gia tăng NADH gây ra bởi quá trình oxy hóa rượu, tăng tổng hợp axit béo và triglycerid, và ức chế sự oxy hóa ty thể của các axit béo (2) Tăng vận chuyển axit béo tự do từ mô mỡ và từ niêm mạc ruột (3) Ức chế trung gian Ethanol của hoạt động kinase adenosine monophosphate (AMPK) dẫn đến tăng lipogenesis và giảm lipolysis bằng cách

ức chế thụ thể peroxisome α (PPARa) và kích thích protein điều chỉnh sterol1c

(SREBP1c) (4) Tổn thương ty thể bởi acetaldehyd, dẫn đến giảm quá trình oxy hóa NADH [58]

Viêm gan nhiễm mỡ do rượu

Viêm gan nhiễm mỡ có thể phát triển viêm nhu mô và tổn thương tế bào gan, một điều kiện tiên quyết để tiến triển xơ hóa và xơ gan Các yếu tố khác nhau có thể góp phần vào sự tiến triển của viêm gan do rượu: (1) Tác dụng độc hại do Acetaldehyd gây ra Nó liên kết với protein và DNA dẫn đến sự thay đổi chức năng, kích hoạt hệ thống miễn dịch.Nó cũng gây tổn thương ty lạp thể và làm suy yếu chức năng glutathion, dẫn đến stress oxy hóa và apoptosis (2) Các thế hệ oxy phản ứng (ROS) và sự oxy hóa lipid làm hình thành các enzym DNA Các nguồn chính của ROS bao gồm MEOS, CYP2E1, hệ thống vận chuyển electron ty thể của chuỗi hô hấp Hơn nữa, uống rượu mãn tính rõ ràng điều chỉnh CYP2E1, mà chuyển hóa ethanol thành acetaldehyd và song song với việc tạo ra các gốc tự do (ROS) và hydroxyl-ethyl (3) Các cytokin gây viêm Các chất chuyển hóa rượu và ROS kích thích các đường truyền tín hiệu, dẫn đến sự tổng hợp cục bộ của các chất trung gian gây viêm như TNF-α và IL-8 Lạm dụng rượu dẫn đến thay đổi hệ vi khuẩn đại tràng và tăng tính thấm ruột, gây ra các phản ứng viêm ở tế bào Kupffer Hậu quả gây viêm trong viêm gan do rượu hình thành loài oxy phản ứng và tổn thương tế bào gan

Quá trình xơ hóa gan

Từ viêm gan do rượu có thể tiến triển xơ hóa gan Trong giai đoạn tiến triển, các dải collagen và xơ hóa bắc cầu phát triển.Tình trạng này dẫn tới phát triển của các nốt sần tái sinh và xơ gan.Các chất chuyển hóa của rượu như acetaldehyd có thể kích hoạt trực tiếp các tế bào gan (HSC), các tế bào sản xuất collagen chính khi gan bị tổn thương.HSC cũng có thể được kích hoạt bởi các

tế bào gan bị hủy hoại, các tế bào Kupffer hoạt hóa Các tế bào này giải phóng

các chất trung gian của xơ hóa như các yếu tố tăng trưởng (TGF-β), các cytokin (IL-8 và TNF-α) và các loài oxy phản ứng [58]

Sử dụng nhiều rượu làm thay đổi hệ vi khuẩn trong lòng ruột Nội độc tố của vi khuẩn lòng ruột có thể theo hệ tĩnh mạch cửa đến gan Nội độc tố này sẽ hoạt hóa các tế bào Kuffer giải phóng ra một loạt các cytokin gây viêm như TNF-

α, IL-1, IL-6, IL-8 Các cytokin này gây nên một phản ứng viêm tại gan và phát tín hiệu hóa ứng động, huy động thêm nhiều bạch cầu đa nhân trung tính như tế bào lympho T từ dòng máu đi vào gan Các cytokin giải phóng từ tế bào Kuffer gây cảm ứng tế bào gan Tế bào gan lại sản xuất thêm các cytokin viêm nữa Các

tế bào viêm này sẽ giải phóng các gốc oxy tự do hoạt động mạnh, có khả năng tấn công và gây tổn thương tất cả các thành phần của tế bào gan như: màng tế bào, DNA, hệ thống enzym và các protein cấu trúc Đặc biệt là màng tế bào sẽ bị tổn thương do quá trình peroxid hóa lipid [50]

Rượu làm thay đổi tính thẩm thấu của ruột, tăng sự hấp thụ các chất độc

do vi khuẩn trong ruột sinh ra Để đáp ứng với nội độc tố (mà gan bị suy giảm không còn có thể giải độc nữa), các đại thực bào gan giải phóng các gốc tự do, làm tăng tổn thương oxy hoá [30]

Hoại tử tế bào và sự chết theo chương trình làm giảm số lượng tế bào gan, và sự tái tạo lại sẽ dẫn đến xơ hóa gan Các tế bào Stellate, những mạch máu trong gan tăng sinh và biến đổi thành myofibroblasts, làm tăng sinh collagen type I Kết quả là xoang hẹp, hạn chế lưu lượng máu Xơ hóa làm thu hẹp các tĩnh mạch gan giai đoạn cuối, làm thoái hoá dịch màng gan, do đó góp phần làm tăng áp lực tĩnh mạch cửa Sự xơ hóa lan rộng liên quan đến cố gắng tái tạo, dẫn đến hình thành các cục tân tạo ở gan Quá trình này cuối cùng dẫn đến xơ gan [27]

2.3.Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh gan do rượu

Dịch tễ học: Lạm dụng rượu phổ biến trên toàn thế giới, với tỉ lệ ước

tính khoảng 18% người trưởng thành ở Hoa Kỳ Năm 2010, xơ gan do rượu đã gây ra 493.300 ca tử vong (chiếm 1% tổng số ca tử vong) Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ ước tính trong năm 2009, có hơn 31.000 ca tử vong do xơ gan và trong

đó xơ gan rượu chiếm 48% số ca tử vong Tỉ lệ BGDR cao hơn ở những khu vực có mức tiêu thụ rượu trên đầu người cao Các khu vực có tỉ lệ cao tiêu thụ rượu và BGDR bao gồm Đông Âu, Nam Âu, và Vương quốc Anh Các nước

có nhiều người Hồi giáo thì có tỉ lệ tiêu thụ rượu và BGDR thấp Hoa Kỳ có mức tiêu thụ trung bình 9,4 L/người lớn/năm, so với 13,4 L/người lớn/năm ở Anh và 0,6 L/người lớn/năm ở Indonesia [116]

Vụ trưởng Pháp chế (Bộ Y tế) Nguyễn Huy Quang cảnh báo, tỷ lệ sử dụng rượu, bia ở Việt Nam đang ở mức báo động Theo thống kê, năm 2008, Việt Nam mới đứng thứ tám châu Á về tiêu thụ bia, đến năm 2016 đã trở thành quốc gia tiêu thụ nhiều thứ ba trong khu vực Năm 2017, sản lượng bia tiêu thụ

ở Việt Nam là 4,006 tỷ lít Con số này đã gần đạt mục tiêu đạt 4,1 tỷ lít bia vào năm 2020 theo quy hoạch phát triển ngành bia, rượu, nước giải khát Việt Nam Với số dân gần 94 triệu người hiện nay, ước tính mỗi người dân Việt Nam uống gần 43 lít bia/năm Dự báo mức tiêu thụ này sẽ còn tiếp tục tăng vì theo quy hoạch của Bộ Công thương, đến năm 2035, cả nước sản xuất khoảng 5,5 tỷ lít bia và dự kiến với dân số khi đó ở mức 105 triệu người thì trung bình mỗi người dân Việt Nam sẽ uống 52 lít bia/năm Mức tiêu thụ rượu, bia ở Việt Nam hiện xếp thứ hai các nước Đông - Nam Á, xếp thứ 10 châu Á và thứ 29 thế giới

Theo số liệu của Tổng cục Thống kê là 4,4 lít năm 2014; 8,3 lít theo số liệu ước tính năm 2016 của Tổ chức Y tế thế giới Trong đó, tỷ trọng tiêu thụ cồn nguyên chất từ bia đang tăng nhanh hơn từ rượu Về mức độ phổ biến của việc uống rượu bia, Việt Nam thuộc nhóm quốc gia có tỷ lệ nam giới uống

rượu, bia cao và gia tăng ở cả hai giới Năm 2010 có khoảng 70% nam và 6% nữ giới trên 15 tuổi có uống rượu, bia Đến năm 2015 tỷ lệ này tăng lên tương ứng là 80,3% ở nam và 11,6% ở nữ Đặc biệt, xu hướng trẻ hóa tuổi sử dụng rượu, bia đang là một vấn đề đáng lo ngại do các hệ lụy về sức khỏe, xã hội với giới trẻ Tỷ lệ uống rượu, bia ở vị thành niên và thanh niên khoảng 79,9% đối với nam và 36,5% đối với nữ

2.3.1 Đặc điểm lâm sàng

Tổn thương gan do rượu được chia thành ba giai đoạn kế tiếp nhau là gan nhiễm mỡ, viêm gan nhiễm mỡ do rượu và xơ gan do rượu [81]

Khoảng 90% số người nghiện rượu có gan nhiễm mỡ do rượu, khoảng 25% tiến triển thành viêm gan do rượu, khoảng 15% tiến triển thành xơ gan do rượu, và khoảng 10% tiến triển thành ung thư biểu mô tế bào gan [63],[84] Các giai đoạn tổn thương này thường chồng chéo lên nhau: trong viêm gan do rượu thường thấy có biểu hiện của gan nhiễm mỡ và trong xơ gan có thể thấy biểu hiện của gan nhiễm mỡ và viêm gan do rượu

Trong hầu hết các trường hợp, bệnh cảnh lâm sàng ít rầm rộ hoặc không

có triệu chứng ở giai đoạn sớm và ở giai đoạn còn bù Bệnh cảnh lâm sàng của BGDR biến đổi từ bệnh không có triệu chứng hoặc lâm sàng nghèo nàn cho đến xơ gan gây tử vong Do đó, chẩn đoán phụ thuộc nhiều vào các xét nghiệm khác nhau và các kỹ thuật xâm lấn hoặc không xâm lấn [76]

Bệnh cảnh BGDR điển hình:

- Bệnh nhân chán ăn, buồn nôn, nôn, khó chịu, sụt cân, đau hạ sườn phải

và vàng da

- Sốt đôi khi cao tới 39oC, gặp 50% các trường hợp

- Khám: đa số có gan to, đau, 1/3 số trường hợp có lách to

- Nặng hơn có thể có: cổ trướng, phù, xuất huyết, hội chứng não gan

Các triệu chứng vàng da, cổ trướng và hội chứng não gan có thể giảm dần nếu kiêng rượu Nếu BN tiếp tục uống rượu và chế độ ăn thiếu hụt dinh dưỡng có thể dẫn đến các đợt cấp lặp đi lặp lại với các biểu hiện của xơ gan mất bù, dẫn tới tử vong

BN mắc BGDR có thể có biểu hiện hội chứng cai rượu: khó chịu, lo lắng, nhức đầu, vã mồ hôi, da ẩm, nhịp tim nhanh và run tay, hoang tưởng, ảo giác [21]

Các biểu hiện gợi ý nghiện rượu ở BN mắc BGDR như: sao mạch ở cổ ngực, lòng bàn tay son, phì đại tuyến mang tai, bệnh lý thần kinh ngoại biên, tích tụ mỡ ở cổ và ngực Ở nam giới thấy: vú to, hói đầu, teo tinh hoàn [83] Một số BN giai đoạn đầu có dấu hiệu lạm dụng rượu như: suy nhược cơ thể, suy dinh dưỡng, nhưng thường thì BN hoàn toàn không có triệu chứng và miễn cưỡng thừa nhận uống rượu là nguyên nhân gây ra các biểu hiện bất thường của gan [86]

Các dấu hiệu của suy dinh dưỡng rất hay gặp ở BN mắc BGDR như teo

cơ, mất lớp mỡ dưới da, giảm chu vi vòng cánh tay, suy mòn, viêm lưỡi Tình trạng suy dinh dưỡng có liên quan với mức độ bệnh [21]

Vàng da, hội chứng não gan, cổ trướng và phù chân cũng có thể gặp ở

BN bị bệnh gan giai đoạn cuối [71]

Nghĩ tới BGDR khi BN có tiền sử uống rượu quá mức (> 40-50 g/ngày) và dấu hiệu bất thường về lâm sàng Tuy nhiên, khi khai thác tiền sử uống rượu thường bị bỏ quên, nên thường phải sử dụng các công cụ sàng lọc sử dụng rượu gián tiếp [41][67]

Các tiền sử như chảy máu đường tiêu hóa, cổ trướng, vàng da, hoặc tai nạn do hội chứng não gan hoặc say rượu qua khai thác BN hoặc người nhà là thông tin hữu ích cho chẩn đoán [76]

Triệu chứng của viêm gan cấp tính do rượu: mệt mỏi, vàng da [15], sốt đôi khi cao tới 390C, gan to đau, lách to, tăng đột ngột bilirubin huyết thanh Khoảng 40% các trường hợp bệnh diễn biến nặng ngay sau khi nhập viện Tỷ

lệ tử vong trong vòng 30 ngày ở BN viêm gan do rượu cấp mức độ nặng là 30%-50% [55]

Các nghiên cứu cộng đồng ước tính khoảng 4.5 BN viêm gan do rượu/100.000 người mỗi năm Tuy nhiên một tỉ lệ lớn các trường hợp viêm gan

do rượu không được phát hiện và điều trị thích hợp Một người nghiện rượu mà xuất hiện vàng da cấp tiến triển nhanh nên nghĩ đến viêm gan do rượu mức độ nặng [59] Trong trường hợp nặng, BN có cổ trướng, hội chứng não gan, suy gan, xuất huyết tiêu hóa cao do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản BN viêm gan do rượu nặng biểu hiện lâm sàng của hội chứng viêm mặc dù có thể có nhiễm trùng kèm theo hoặc không Là biểu hiện đầu tiên của BGDR trước đây không được chú ý, ở những người khác nó có thể là một biến chứng của xơ gan Lưu ý, BN mắc BGDR cũng có thể vàng da nhiều, nhiễm khuẩn huyết, tắc nghẽn mật gây tổn thương gan hoặc chảy máu đường tiêu hóa Nhiễm trùng, đặc biệt viêm phúc mạc do vi khuẩn nguyên phát với biểu hiện lâm sàng đau bụng, sốt, tăng bạch cầu, là một chống chỉ định điều trị bằng Corticoid [46]

Người nghiện rượu hay có rối loạn tâm thần Nhìn chung, các cuộc điều tra về nghiện rượu tại cộng đồng cho thấy rối loạn lo âu, rối loạn cảm xúc và tâm thần phân liệt chiếm tỉ lệ lớn [58] Hội chứng cai rượu là tình trạng bệnh

lý ở người nghiện rượu xảy ra khi đột nhiên ngừng hoặc giảm tiêu thụ rượu Mức độ nhẹ hoặc trung bình thường xuất hiện từ 6-24 giờ sau khi uống và với các biểu hiện tăng huyết áp và nhịp tim, run, tăng phản xạ, khó chịu, lo âu, nhức đầu, buồn nôn và nôn Nặng hơn có dấu hiệu run, sốt nhẹ, đau bụng, hoang tưởng và

ảo giác, mê sảng, co giật, hôn mê, ngừng tim và tử vong [58], [68]

2.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng

* Đặc điểm về sinh hóa

+ GGT (Gamma glutamyl transferase): có trong tế bào gan, thận, thành

ống mật, ruột, tim, não, tụy, lách Khoảng 70-80% số người nghiện rượu GGT tăng cao và tỷ lệ thuận với tình trạng lạm dụng rượu GGT tăng lên sau khi uống nhiều rượu và trở về bình thường 2-6 tuần GGT huyết thanh được sử dụng rộng rãi để sàng lọc lạm dụng rượu [26]

So với AST và ALT thì GGT có độ nhạy cao hơn trong đánh giá mức độ lạm dụng rượu Tuy nhiên, GGT có ở nhiều cơ quan và nó cũng tăng khi sử dụng một số thuốc, nên độ đặc hiệu không cao

+ CDT(Carbohydrate-deficient transferrin):nhạy và đặc hiệu hơn GGT Nhưng có một tỷ lệ nhất định dương tính giả và âm tính giả CDT đánh giá mức

độ lạm dụng rượu nhưng không phát hiện được tổn thương gan [47]

+ Transaminase

AST (Aspartate aminotransferase) hiện diện trong ty thể của tế bào AST

ở cơ tim và cơ vân nhiều hơn ở gan Ngoài ra, AST còn có ở thận, não, tụy, phổi, bạch cầu và hồng cầu [55] ALT (alanine aminotransferase) hiện diện chủ yếu ở bào tương của tế bào gan cho nên tăng ALT có độ nhạy và độ đặc hiệu hơn AST trong bệnh lý gan [2], [5] Bệnh gan tự miễn và bệnh gan do virus chủ yếu tổn thương màng tế bào nên giải phóng nhiều ALT hơn so với AST[49] Còn BGDR tổn thương nhiều đến hệ thống ty thể, gây tăng cao AST hơn ALT [55] ALT là một enzym trong dịch nội bào là chủ yếu, trong khi AST lại ở các bào quan Dưới tác động của rượu, các bào quan thường bị tổn thương hơn là hoại tử cả tế bào nên việc giải phóng AST từ các bào quan có thể làm cho nồng độ AST trong huyết thanh cao hơn ALT ở BN mắc BGDR[49] AST tăng nhưng thường dưới 500 U/L gặp trong 90% các trường hợp, ALT tăng nhưng

thường dưới 200 U/L gặp trong 95% các trường hợp BGDR [79], [90], tỉ lệ AST/ALT thường là > 1, và có thể > 1,5 ở BN viêm gan do rượu [99]

+ Bilirubin huyết thanh: tăng nồng độ Bilirubin sớm, nhanh và đột ngột

là yếu tố tiên lượng nặng ở BN viêm gan do rượu

Lạm dụng rượu ở mức độ có hạigây tổn thương gan, chức năng khử độc bị rối loạn làm cho NH3 tăng cao [2]

+ Creatinin huyết thanh

Creatinin huyết thanh tăng khi BGDR có biến chứng hội chứng gan thận [90]

+ Albumin huyết thanh

Nghiên cứu quan sát cho thấy rượu có thể tác động đến tổng hợp albumin BGDR có mRNA albumin gan cao hơn so với bệnh gan mạn do virus cùng giai đoạn Uống rượu làm tổn thương niêm mạc miệng và rượu gây rối loạn chức năng gan làm BN chán ăn, giảm lượng đạm đưa vào cơ thể [52]

+ Ferritin

Sản xuất Ferritin và nồng độ ferritin trong huyết tương tăng khi không

có quá nhiều sắt trong BGDR Sự chuyển đổi transferrin huyết thanh trong BGDR có thể đạt hoặc vượt quá 60%, có lẽ vì rượu ngăn sự tích tụ transferrin ở gan [116]

* Đặc điểm về huyết học

+ Trong viêm gan do rượu có tăng số lượng bạch cầu nhất là bạch cầu đa nhân trung tính tăng cao [15]

+ Do ethanol ức chế tủy xương giảm sản xuất tiểu cầu, ethanol còn tác dụng trực tiếp trên lipid tiểu cầu, hệ thống truyền tin thứ hai Tình trạng cường lách ở BN cũng làm giảm tiểu câu Dẫn đến BGDR giảm cả số lượng và chất lượng tiểu cầu [66]

Hầu hết BN viêm gan do rượu có tiểu cầu giảm do cường lách hoặc độc tính rượu trực tiếp trên tiểu cầu Đặc biệt là hội chứng gan thận làm cho tiên lượng dè dặt [46]

+ Ở người BGDR thường có MCV lớn hơn 95 fl [83], do thiếu hụt dinh dưỡng(chán ăn và nhiễm độc mạn) nên thường thiếu vitamin nhóm B và folate Gộp hai chỉ số MCV và GGT huyết thanh có thể phát hiện được 90% các trường hợp lạm dụng rượu[80]

MCV > 95fl, GGT tăng, AST tăng, IgA tăng là dấu hiệu BGDR giai đoạn sớm Giảm albumin, tăng tỉ lệ INR, bilirubin tăng cao, số lượng tiểu cầu thấp

là dấu hiệu của BGDR giai đoạn muộn [86]

BN viêm gan do rượu nặng biểu hiện hội chứng viêm: tăng protein C phản ứng và procalcitonin mặc dù có thể có nhiễm trùng kèm theo hoặc không

Chỉ số dánh giá mức độ xơ hóa

Để đánh giá sự xơ hóa gan ở BN mắc BGDR, có các phương pháp không xâm lấn bao gồm dấu ấn huyết thanh, tuy nhiên chưa điển hình trong BGDR [34]

Các xét nghiệm như FibroTest, FibroMeter và điểm số xơ gan rất hữu ích để phân biệt giữa mức độ xơ hóa nhẹ và nặng

Một số các xét nghiệm không xâm lấn có giá trị trong chẩn đoán xơ hóa gan cũng như có giá trị tiên lượng BN mắc BGDR như: Fibrometer, Hepascorevà FibroTest đối với xơ hóa tiến triển (diện tích dưới đường cong khoảng 0,80) và xơ gan (diện tích dưới đường cong khoảng 0,90) Ba chỉ số này có giá trị chẩn đoán xơ hóa gan lớn hơn đáng kể so với các dấu sinh học APRI, Forns và FIB4 [58]

Chẩn đoán hình ảnh

Fibroscan được sử dụng rộng rãi để đánh giá mức độ xơ hóa gan ở BN bị bệnh gan mạn tính BN mắc BGDR, độ cứng gan tương quan với giai đoạn

xơ hóa Giá trị Fibroscan thường cao hơn ở những BN có AST huyết thanh >

100 U/L hoặc sử dụng nhiều rượu trước khi đo độ cứng của gan Fibroscan còn xác định lượng mỡ trong gan [115]

Siêu âm, chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ có thể được sử dụng

để chẩn đoán gan nhiễm mỡ, xơ hóa gan tiến triển, xơ gan, ung thư gan và có thể loại trừ bệnh lý đường mật tắc nghẽn, giúp loại trừ các nguyên nhân khác gây bệnh gan mạn tính và góp phần vào việc đánh giá bệnh gan tiến triển và các biến chứng của nó độc lập với nguyên nhân Tuy nhiên, chẩn đoán hình ảnh không có ý nghĩa khẳng định rượu là nguyên nhân gây bệnh gan Viêm gan nhiễm mỡ do rượu có thể được phát hiện bằng siêu âm, chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng Trong các kỹ thuật này, siêu âm có độ nhạy và độ đặc hiệu thấp nhất, đặc biệt là khi nhiễm mỡ gan dưới 20-30% Chụp cộng hưởng từ có

độ tin cậy trong đánh giá tình trạng nhiễm mỡ gan nhưng chưa xây dựng các tiêu chuẩn đánh giá, chi phí và tính khả thi còn hạn chế Trong thực hành lâm sàng, siêu âm dùng để sàng lọc nhiễm mỡ ở người nghiện rượu nặng Siêu âm cũng hữu ích trong việc phát hiện các dấu hiệu của xơ gan như lách to, cổ trướng, giãn tĩnh mạch cửa [58]

Đo độ cứng gan (Liver stiffness measurement - LSM) đã được chứng minh là một công cụ đáng tin cậy để đánh giá xơ hóa gan ở BN mắc BGDR Ở những BN mắc BGDR, độ cứng gan tương quan với mức độ xơ hóa Sự hiện diện của viêm gan nhiễm mỡ do rượu đã làm cho giá trị cut off xơ hóa F3 và F4 ở BN mắc BGDR cao hơn đáng kể so với bệnh gan do virus Sự tồn tại của viêm, ứ mật hoặc tắc nghẽn mạch gan có thể ảnh hưởng đến LSM, độc lập với

xơ hóa [58]

Đặc điểm mô bệnh học bệnh gan do rượu

Sinh thiết gan không được khuyến cáo làm thường xuyên ở BN giai đoạn sớm hoặc giai đoạn xơ gan mà lâm sàng, cận lâm sàng đã rõ ràng Tuy nhiên, sinh thiết gan có thể hữu ích để loại trừ các nguyên nhân gây bệnh gan không do rượu hoặc khi các xét nghiệm không xâm lấn có kết quả chưa rõ ràng Sinh thiết cần đảm bảo thời gian đông máu, số lượng tiểu cầu trong giới hạn an toàn không gây tai biến chảy máu sau thủ thuật Ðôi khi, sinh thiết gan có thể giúp thuyết phục BN thay đổi hành vi uống rượu của họ Sinh thiết còn giúp phát hiện quá tải sắt, đồng nhiễm virus viêm gan Đặc điểm mô bệnh học BGDR gồm: thoái hóa phì đại tế bào gan, thể Mallory-Denk, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính, ty thể khổng lồ, tạo mô xơ và gan nhiễm mỡ [25]

về mỡ có thể chia các mức như sau: dưới 25% tế bào gan có chứa mỡ; 25-50%

tế bào gan có chứa mỡ; 50-75% tế bào gan có chứa mỡ; trên 75% tế bào gan có chứa mỡ [39, 94]

Viêm gan do rượu

Viêm gan nhiễm mỡ do rượu được xác định bởi sự cùng tồn tại của nhiễm

mỡ, tế bào gan phình to dạng bóng và thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính

Sự hiện diện của thể Mallory-Denk và ty thể khổng lồ [58]

Hình ảnh viêm gan do rượu các mức độ từ nặng đến nhẹ, viêm gan có thể riêng rẽ hoặc kết hợp với xơ gan

- Thoái hóa bọt: Không chỉ gặp trong BGDR mà còn xuất hiện ở nhiều bệnh lý khác như hậu quả của hoại tử tế bào gan Tế bào gan phồng lên với các hạt trong bào tương, các hạt này thường phân tán thành các sợi mảnh Nhân tế bào nhỏ và bắt màu đậm (tăng sắc) Thoái hóa mỡ thường là dạng hạt to nhưng cũng có khi là dạng hạt nhỏ Bọt hình thành do giữ nước và mất khả năng tiết protein của các vi ống từ tế bào gan

- Thể ưa acid: biểu hiện sự chết theo chương trình

- Thể Mallory: nhuộm eosin có màu đỏ tím ở trong bào tương, có thể quan sát rõ hơn bằng phương pháp nhuộm ba màu của Mason hoặc nhuộm xanh aniline Thể Mallory được tìm thấy ở 76% các BN sinh thiết gan để chẩn đoán BGDR Chúng có thể được phân biệt với ty thể bị phồng to lên bằng nhuộm PAS (ty thể bắt màu, còn thể Mallory không bắt màu)

- Ty thể phồng to tạo nên các thể hình cầu trong bào tương, được nhìn thấy dưới kính hiển vi quang học và nhuộm 3 màu Masson, nhuộm PAS (+)

- Hoại tử xơ cứng hyalin: lắng đọng collagen nhiều nhất ở vùng 3 Các sợi xơ ở xung quanh xoang và tiến gần tới các tế bào bình thường hoặc thoái hóa bóng Xơ hóa quanh tế bào giống như lưới và được gọi là “xơ hóa từ từ”

- Xơ hóa khoảng Disse: số lượng các lỗ và độ xốp của lớp đệm xoang giảm Các tổn thương ở tĩnh mạch tiểu thùy và đoạn cuối tĩnh mạch bao gồm viêm tĩnh mạch do xâm nhập lympho bào và bít tắc tĩnh mạch Thay đổi khoảng cửa khó nhận biết và quá trình viêm mạn tính nhẹ chỉ xảy ra trong trường hợp bệnh tiến triển

- Ứ mật trong vi quản mật: đặc trưng của các BGDR và liên quan đến tiên lượng mức độ bệnh

- Nốt tân tạo phát triển ở những người giảm lượng rượu uống vào [25]

Chỉ số bệnh gan do rượu (ALD)/bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) index ALD/NAFLD index (ANI) để phân biệt viêm gan nhiễm mỡ

do rượu và không do rượu [74] Chỉ số này được tính toán dựa trên các thông số: AST, ALT, MCV, chiều cao, cân nặng, giới tính Giá trị ANI được tính toán trực tuyến trên phần mềm online The Mayo Clinic (Rochester, trang web: http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel10.html )

Xơ gan do rượu

Sự tiến triển của xơ hóa gan giữ vai trò quan trọng trong BGDR vì nó là một điều kiện tiên quyết cho sự tiến triển của xơ gan Viêm gan do rượu, nhiễm

mỡ gan do rượu, và mức độ xơ hóa gan là những yếu tố tiên đoán độc lập của quá trình xơ hóa Trong số những tổn thương này, BN viêm gan do rượu có nguy cơ cao nhất về xơ hóa dẫn đến xơ gan trong ít nhất 40% các trường hợp Viêm gan mạn do rượu trong một thời gian dài có thể đẩy nhanh tiến trình xơ hóa Giai đoạn cuối cùng của xơ hóa là xơ gan dạng nốt Việc đánh giá mô học gan cho phép tiên lượng xa về nguy cơ tử vong do BGDR Viêm gan hoặc xơ gan do rượu nguy cơ tăng tỷ lệ tử vong 50% so với những người chỉ có nhiễm

mỡ gan đơn thuần do rượu [58]

Xơ gan do rượu là xơ gan nốt nhỏ Có thể thấy cấu trúc các vùng không bình thường và tĩnh mạch vùng 3 rất khó tìm thấy Sự hình thành các nốt thường chậm có thể vì tác dụng ức chế của rượu lên sự tái tạo ở gan Khi bệnh cảnh ở giai đoạn cuối, khó có thể khẳng định nguyên nhân xơ gan do rượu nếu chỉ dựa vào mô bệnh học

Xơ gan có thể xuất hiện sau xơ hóa quanh tế bào mà không có hoại tử tế bào và quá trình viêm Sự tăng sinh sợi xơ non và lắng đọng collagen ở vùng 3

có thể là những tổn thương đầu tiên của quá trình xơ gan do rượu Sự tăng sắt trong tế bào gan được thấy ở khoảng 1/3 các trường hợp nghiện rượu là do tăng hấp thu sắt ở ruột và lượng sắt trong các đồ uống có cồn [102]

Hình 1.1.Gan nhiễm mỡ giọt lớn kết hợp với các dải xơ

Nguồn theo Fairbanks (2012) [33]

Hình 1.2 Gan nhiễm mỡ giọt lớn kết hợp thoái hóa phì đại tế bào gan,

thâm nhiễm nhiều tế bào viêm và thể Mallory

Nguồn theo Fairbanks (2012) [33]

Gan nhiễm

mỡ giọt lớn

Thâm nhiễm bạch cầu đa nhân tung tính

Hình 1.3.Xơ hóa bắc cầu khoảng cửa và vùng trung tâm tiểu thùy tiến

triển tới xơ gan

Nguồn theo Fairbanks (2012) [33]

2.4 Chẩn đoán xác định bệnh gan do rượu

Theo hướng dẫn của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa kỳ năm 2010 (AASLD - 2010): Chẩn đoán dựa vào tiền sử sử dụng rượu (thông qua bộ câu hỏi sàng lọc sử dụng rượu của Tổ chức Y tế Thế giới AUDIT - WHO), triệu chứng lâm sàng của bệnh gan, và bất thường các enzym gan Sinh thiết gan giúp chẩn đoán nguyên nhân, và xác định các giai đoạn tổn thương gan [78]

- Gan nhiễm mỡ do rượu: Thường không có triệu chứng Gan to gặp 70%

các trường hợp, hai phần ba số BN có xét nghiệm bình thường

- Viêm gan do rượu: Dấu hiệu lâm sàng đặc trưng là vàng da và suy gan

nhanh chóng sau sử dụng rượu kéo dài quá mức [76] AST tăng 2 - 6 lần giới hạn bình thường trên trong viêm gan do rượu nặng AST tăng cao nhưng dưới

500 U/L, tỉ lệ AST/ALT lớn hơn 1,5 Không có bằng chứng mắc bệnh gan nào khác [106] Tăng bilirubin toàn phần và trực tiếp, tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính và giảm tiểu cầu [46] Một nghiên cứu đã gợi ý rằng BN có bạch cầu trung tính tăng ở người nghiện rượu lâu năm chắc chắn viêm gan do rượu và không cần sinh thiết gan Viêm gan nhiễm mỡ do rựợu có sự hiện diện của xơ

Các dải xơ

hóa Xơ hóa xuất hiện ở phần lớn các BN viêm gan do rượu Xấp xỉ 50% số BN viêm gan do rượu cũng có xơ gan tại thời điểm chẩn đoán Mô bệnh học của viêm gan do rượu đặc trưng bởi tế bào gan hoại tử và phình to thoái hóa, gan nhiễm mỡ giọt lớn, thoái hóa mỡ, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính, thể Mallory-Denk và ti thể khổng lồ, có hoặc không có xơ hóa [46] Trường hợp nặng lâm sàng có cổ trướng, hội chứng não gan, xuất huyết tiêu hóa, thay đổi chức năng thận, nồng độ albumin huyết thanh thấp, thời gian prothrombin kéo dài và tỉ lệ cao INR [95]

- Xơ gan do rượu: giai đoạn cuối đặc trưng bởi xơ gan nốt lớn và các nốt

tái sinh, giai đoạn đầu có thể không có triệu chứng Giai đoạn mất bù có các biến chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa làm vỡ tĩnh mạch thực quản gây xuất huyết tiêu hóa cao, hội chứng não gan, cũng như xét nghiệm bất thường như giảm albumin, giảm tiểu cầu, thời gian prothrombin kéo dài và tăng bilirubin Tỉ lệ AST/ALT lớn hơn 3 là gợi ý nhiều xơ gan rượu [107] Để phân biệt BGDR

và bệnh gan không do rượu người ta dựa vào MCV, tỉ lệ AST/ALT, chỉ số khối

cơ thể và giới [59]

2.5 Tiên lượng

Điểm tiên lượng xơ gan do rượu PSAC (Prognostic Score for Alcoholic Cirrhosis) gồm tuổi, bilirubin, ure, thời gian prothrombin, natri, và phosphatase kiềm, là điểm dự đoán độc lập tử vong 6 tháng Giá trị tiên đoán của PSAC là tốt hơn so với tất cả các điểm khác [76]

Lille dựa trên xử lý dữ liệu và bilirubin huyết thanh để xem có đáp ứng với Corticoid sau 7 ngày điều trị không, nếu không đáp ứng sẽ ngừng Corticoid Điểm Lille khoảng 0-1: điểm Lille ≥ 0,45 đáp ứng kém, điểm Lille < 0,45 đáp ứng với corticoid Một nghiên cứu mới đây đánh giá lại điểm Lille: đáp ứng đầy đủ Lille ≤ 0,16, đáp ứng một phần Lille từ 0,16-0,56 và không đáp ứng Lille ≥ 0,56 [111]

Bảng điểm Glasgow tính điểm viêm gan rượu (GAHS - Glasgow Alcoholic Hepatitis Score): khoảngGAHS 5-12 và BN có GAHS lớn hơn hoặc bằng 9 có tiên lượng kém và cần điều trị Corticoid [14] Bảng điểm GAHS tính nhiều thông số nhưng độ nhạy trong tiên lượng BN chỉ ở giai đoạn đầu nhập viện, tiên lượng xa thì kém hơn các chỉ số MDF (Maddrey’s discriminant function),

và chỉ số MELD(Model for End-stage Liver Disease), độ nhạy ít hơn khi dự đoán tỉ lệ tử vong một tháng và ba tháng so với MDF hoặc MELD

Các chỉ định điều trị phụ thuộc vào tiên lượng BN Mỗi bảng điểm có ưu điểm riêng, vận dụng cho từng trường hợp cụ thể Trong trường hợp BN nặng cần tính nhiều chỉ số để có chỉ định điều trị phù hợp [76]

2.6 Điều trị

2.6.1 Ngừng rượu

Nền tảng điều trị BGDR là cai rượu Cần kết hợp tâm lý liệu pháp và hóa trị liệu Tổn thương gan do rượu chưa xơ có thể đảo ngược nếu dừng uống rượu Tỉ lệ tử vong ở BN xơ gan do rượu trong 5 năm, giảm 10% ở người dừng uống,

so với 30% ở BN tiếp tục uống [113],[85],[118]

Một số thuốc giúp giảm thèm rượu: Naltrexone, Nalmefene, Acamprosate, Antabuse và Baclofen [108] Trong đó Baclofen được khẳng định kể cả tính hiệu quả, độ an toàn và ngăn ngừa tái nghiện rượu [17], [58] Disulfiram và Naltrexone có tác dụng phụ gây tổn thương gan Nalmefene chưa

có nhiều thử nghiệm lâm sàng về tính an toàn của loại thuốc này [81]

2.6.2 Liệu pháp dinh dưỡng thay thế

Có tới 60% BN xơ gan hoặc viêm gan do rượu bị suy dinh dưỡng Suy dinh dưỡng ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống, tiên lượng và hiệu quả điều trị [53], [81] Chế độ ăn uống đảm bảo 1,2-1,5g protein/kg và 35-40 kcal/kg thể trọng mỗi ngày để cải thiện sự cân bằng nitơ [59] Trong giai đoạn bệnh cấp tính hoặc đợt

cấp của bệnh gan mạn tính, lượng đạm 1,5g/kg thể trọng, và năng lượng 40 kcal/kg thể trọng để cải thiện suy dinh dưỡng[89]

2.6.3 Corticoid

Corticoid đã được sử dụng trong điều trị viêm gan do rượu trong hơn 40 năm qua Phác đồ sử dụng nhiều nhất là Prednisolone 40 mg/ngày trong 4 tuần [13] Đáp ứng với Prednisolone dựa trên sự thay đổi bilirubin sau một tuần điều trị và đánh giá bằng điểm số của Lille Đối với BN đáp ứng kém với Corticoid thể hiện điểm số Lille ≥ 0,45 sẽ ngừng điều trị Hướng dẫn thực hành bệnh gan Châu Âu khuyến cáo nên sử dụng Corticoid ở BN viêm gan do rượu có DF >

32, và dừng điều trị sau 7 ngày nếu không đáp ứng [55], [76]

Corticoid giảm viêm do giảm sự phiên mã của các cytokin tiền viêm như TNF-α và IL-8, ức chế sản sinh collagen, làm giảm tổn thương tế bào gan Mặc dù kết quả trái ngược nhau từ nhiều nghiên cứu, Corticoid hiện đang được coi

là có lợi ích sống còn ở những BN viêm gan do rượu nặng MDF ≥ 32 Tỉ lệ không đáp ứng với điều trị Corticoid trong khoảng 40% số BN [96]

BN bị viêm gan do rượu nặng nên được điều trị bằng Corticoid nếu không có chống chỉ định [13], [17], [59]

2.6.4 Liệu pháp anticytokin

Nhiều báo cáo cho thấy hiệu quả của Pentoxifylline điều trị chứng thiếu ngủ tạm thời do rượu và giảm sự phát triển hội chứng gan thận ở BN viêm gan do rượu [103] Một số nghiên cứu khuyến cáo hạn chế sử dụng Pentoxifylline cho

BN bị viêm gan do rượu nặng [17] Tuy nhiên, Hội gan mật Mỹ, Hội gan mật Châu Âu khuyến cáo dùng Pentoxifylline ở những BN với viêm gan do rượu nặng

có chống chỉ định điều trị bằng Corticoid [57],[81]

2.6.5 Kháng thể anti-TNF-α

Kháng thể anti-TNF-α được coi là một trong những phương pháp điều trị tiềm năng nhất đối với viêm gan do rượu Mức độ cytokin liên quan chặt chẽ