DƢƠNG THỊ THÚY NGÂN ĐÁNH GIÁ VAI TRÒ của l FABP TRONG CHẨN đoán sớm BỆNH THẬN DO đái THÁO ĐƢỜNG týp 2 LUẬN văn THẠC sĩ dƣợc học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI DƢƠNG THỊ THÚY NGÂN ĐÁNH GIÁ VAI TRỊ CỦA L-FABP TRONG CHẨN ĐỐN SỚM BỆNH THẬN DO ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI DƢƠNG THỊ THÚY NGÂN ĐÁNH GIÁ VAI TRÒ CỦA L-FABP TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM BỆNH THẬN DO ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH HÓA SINH MÃ SỐ: 8720208 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Phùng Thanh Hƣơng PGS.TS Nguyễn Gia Bình HÀ NỘI 2019 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian nghiên cứu nghiêm túc, đến tơi hồn thành luận văn Trước hết tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc PGS.TS Phùng Thanh Hương PGS.TS Nguyễn Gia Bình người Thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi q trình học tập hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học Bộ mơn Hóa sinh Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn cán viên chức Khoa Sinh hóa bệnh viện A, khoa Sinh hóa bệnh viện Đa khoa Trung ương, phịng khám tiểu đường ngoại trú bệnh viện A Thái Nguyên, Ban giám đốc Bệnh viện A Thái Nguyên chân thành góp ý kiến, cung cấp kiến thức tài liệu giúp tơi hồn thiện luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn Hội đồng chấm luận văn đọc thiếu sót để luận văn hồn thiện Cuối tơi xin cảm ơn gia đình, bạn bè đồng nghiệp động viên, ủng hộ tạo điều kiện tốt cho suốt thời gian học tập nghiên cứu hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày 28 tháng năm 2019 Tác giả Dƣơng Thị Thúy Ngân DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACR Albumin/Creatinine ratio Tỷ số Albumin/Creatinin niệu ADA American Diabetes Association Hiệp hội đái tháo đường Hoa kỳ BCT BMI Biến chứng thận Body mass index Chỉ số khối thể BN Bệnh nhân ĐTĐ Đái tháo đường ĐTNC Đối tượng nghiên cứu eGFR estimated Glomerular Filtration Độ lọc cầu thận ước đoán Rate GĐ Giai đoạn HDL- C High density lipoprotein- Cholesterol tỷ trọng cao Cholesterol L-FABP Liver type fatty acid binding Proein liên kết acid béo protein MLCT Mức lọc cầu thận PPNC Phương pháp nghiên cứu TG Triglycerid THA Tăng huyết áp UACR Urine albumin creatinine ratio Tỷ số albumin/creatinin niệu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Đái tháo đường 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Phân loại 1.1.3 Dịch tễ học 1.1.4 Biến chứng bệnh đái tháo đường 1.2 Biến chứng thận bệnh nhân ĐTĐ týp 1.2.1 Đại cương 1.2.2 Dịch tễ học 1.2.3 Cơ chế bệnh sinh biến chứng thận ĐTĐ 1.2.4 Cận lâm sàng chẩn đoán biến chứng thận ĐTĐ 14 1.2.5 Vai trò microalbumin niệu bệnh nhân ĐTĐ 15 1.2.6 Sàng lọc albumin niệu 16 1.2.7 Giai đoạn tiến triển bệnh thận ĐTĐ 17 1.3 L-FABP 18 1.3.1 Nguồn gốc L-FABP 18 1.3.2 Các nghiên cứu L-FABP 20 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Nguyên liệu, thiết bị dùng nghiên cứu 23 2.1.1 Nguyên liệu dùng nghiên cứu 23 2.1.2 Thiết bị, máy móc dùng nghiên cứu 23 2.2 Đối tượng nghiên cứu 23 2.2.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán 23 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25 2.2.3 Tiêu chuẩn lựa chọn 26 2.3 Phương pháp nghiên cứu 26 2.3.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 26 2.3.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 27 2.3.3 Các biến số nghiên cứu kỹ thuật thu thập số liệu 27 2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu 33 2.4 Đạo đức nghiên cứu 34 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm đối tượng nghiên cứu (ĐTNC) 35 3.2 Mối tương quan nồng độ L-FABP niệu với thông số lâm sàng cận lâm sàng nhóm ĐTNC 44 3.3 Kết so sánh khả chẩn đoán sớm bệnh thận đái tháo đường týp L-FABP, ACR GFR 49 Chƣơng BÀN LUẬN 56 4.1 Đặc điểm chung nhóm ĐTNC 56 4.2 Kết xét nghiệm L-FABP niệu 57 4.3 Mối tương quan nồng độ L-FABP với thông số lâm sàng 59 4.3.1 Mối tương quan nồng độ L-FABP niệu số khối thể BMI 59 4.3.2 Mối tương quan nồng độ L-FABP niệu với tuổi giới 60 4.3.3 Mối tương quan nồng độ L-FABP niệu tăng huyết áp 60 4.4 Mối tương quan nồng độ L-FABP niệu thông số cận lâm sàng 61 4.5 Đánh giá khả chẩn đoán sớm bệnh thận ĐTĐ L-FABP, ACR GFR 62 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 66 Kết luận 66 Kiến nghị 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số type FABP họ FABP 19 Bảng 2.1 Giai đoạn bệnh thận đái tháo đường 25 Bảng 2.2 Tiêu chuẩn phân nhóm ACR 25 Bảng 2.3 Bảng xếp loại BMI 28 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi nhóm ĐTNC 35 Bảng 3.2 Phân bố theo độ tuổi nhóm ĐTNC 36 Bảng 3.3 Đặc điểm giới nhóm ĐTNC 37 Bảng 3.4 Tỷ lệ tăng huyết áp (THA) nhóm ĐTNC 38 Bảng 3.5 Đặc điểm số BMI nhóm ĐTNC 39 Bảng 3.6 Đặc điểm L-FABP niệu nhóm ĐTNC 39 Bảng 3.7 Đặc điểm số ACR nhóm ĐTNC 40 Bảng 3.8 Đặc điểm số GFR nhóm ĐTNC 41 Bảng 3.9 Đặc điểm số HbA1c nhóm ĐTNC 42 Bảng 3.10 Đặc điểm số glucose máu nhóm ĐTNC 42 Bảng 3.11 Đặc điểm số TG huyết nhóm ĐTNC 43 Bảng 3.12 Đặc điểm số HDL-C nhóm ĐTNC 43 Bảng 3.13 Đặc điểm số LDL-C nhóm ĐTNC 44 Bảng 3.14 Tương quan L-FABP niệu tuổi nhóm ĐTNC 45 Bảng 3.15 Tương quan L-FABP niệu BMI nhóm ĐTNC 45 Bảng 3.16 Tương quan L-FABP niệu giới tính nhóm ĐTNC 46 Bảng 3.17 Tương quan L-FABP niệu tăng huyết áp nhóm ĐTNC 46 Bảng 3.18 Tương quan L-FABP niệu HbA1c nhóm ĐTNC 47 Bảng 3.19 Tương quan L-FABP niệu glucose máu nhóm ĐTNC 48 Bảng 3.20 Tương quan nồng độ L-FABP niệu số lipid ĐTNC 48 Bảng 3.21 Phân tích tương quan hồi quy đa biến L-FABP niệu số số lâm sàng, cận lâm sàng 49 Bảng 3.22 Tương quan nồng độ L-FABP niệu số ACR 49 Bảng 3.23 Tương quan nồng độ L-FABP niệu mức độ suy thận phân loại theo GFR bệnh nhân ĐTĐ2 50 Bảng 3.24 So sánh L-FABP nhóm chứng giai đoạn bệnh thận ĐTĐ 51 Bảng 3.25 So sánh ACR nhóm chứng giai đoạn bệnh thận ĐTĐ 52 Bảng 3.26 Giá trị vùng AUC L-FABP, ACR GFR 53 Bảng 3.27 Giá trị vùng AUC L-FABP, ACR, GFR giai đoạn 55 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Mơ hình cấu trúc L-FABP: hai phân tử acid oleic gắn vào khoang L-FABP 18 Hình 1.2 Mơ hình chế tiết L-FABP ống lượn gần 19 Hình 3.1 Tương quan L-FABP niệu HbA1c 47 Hình 3.2 Tương quan L-FABP niệu với ACR 50 Hình 3.3.Tương quan L-FABP niệu với GFR 51 Hình 3.4.Đường cong ROC giá trị L-FABP, ACR GFR 53 Hình 3.5 Đường cong ROC giá trị L-FABP, ACR, GFR giai đoạn 54 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) bệnh rối loạn chuyển hóa thường gặp nước phát triển phát triển Nó ba bệnh gia tăng nhanh với ung thư tim mạch Bệnh có xu hướng tăng rõ rệt theo thời gian tăng trưởng kinh tế Ở Việt Nam theo nghiên cứu năm 2012 Bệnh viện Nội tiết Trung ương cho thấy: Tỷ lệ mắc ĐTĐ toàn quốc người trưởng thành 5,42%, tỷ lệ ĐTĐ chưa chẩn đoán cộng đồng 63,6% [6] Bệnh đái tháo đường gây nhiều biến chứng nguy hiểm có tỷ lệ tử vong cao bệnh nội tiết, đặc biệt đái tháo đường týp thường phát muộn Biến chứng thận đái tháo đường nhà lâm sàng bệnh học đề cập sớm vào đầu kỷ 19 Biến chứng thận biến chứng nghiêm trọng thường gặp gây ảnh hưởng đến chất lượng sống người bệnh, tổn thương thận dẫn tới tàn phế tử vong bệnh nhân, ảnh hưởng xấu tới xuất tiến triển biến chứng mạn tính khác tăng huyết áp, bệnh lý mạch máu lớn, nhiễm toan, bệnh lý võng mạc mắt [19],[37 ]… Sàng lọc phát sớm biến chứng thận có ý nghĩa quan trọng mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân [18] Trong thời gian gần nhiều nghiên cứu nhằm phát biến chứng thận bệnh ĐTĐ týp 2, xét nghiệm microalbumin niệu nhiều nhà nghiên cứu nhận định yếu tố giúp đánh giá theo dõi tình trạng biến chứng thận bệnh nhân [24],[8] Albumin niệu hay tỷ số ACR số cho biết tổn thương thận thường phát sớm trước có sụt giảm mức lọc cầu thận [51] Tuy nhiên, theo số nghiên cứu, có tỷ lệ suy thận xảy trước xuất microalbumin niệu [34] Một số yếu tố làm thay đổi nồng độ albumin niệu tập thể dục, nhiễm trùng đường tiết niệu, bệnh cấp tính suy tim Hơn nữa, theo số báo cáo, albumin niệu xuất nước tiểu đối tượng không mắc bệnh tiểu đường, cho thấy không đặc hiệu albumin niệu để dự đốn xác bệnh lý thận đái tháo đường Nghiên cứu lâm sàng gần bệnh nhân tiểu đường týp cho thấy LFABP niệu dấu ấn sinh học để dự đoán theo dõi suy giảm chức thận sớm, từ có biện pháp can thiệp điều trị thích hợp Xét nghiệm L-FABP niệu Bộ Y tế, Lao động Phúc lợi Nhật Bản chấp nhận dấu ấn sinh học để chẩn đoán sớm bệnh thận dấu hiệu tiên lượng thận [44] Với lý đó, để đánh giá vai trò L-FABP phát sớm, theo dõi biến chứng suy thận bệnh nhân tiểu đường týp tiến hành đề tài “ Đánh giá vai trị L-FABP chẩn đốn sớm bệnh thận đái tháo đƣờng týp 2” nhằm mục tiêu: Đánh giá mối tương quan nồng độ L-FABP số thông số lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân đái tháo đường týp 2 So sánh khả chẩn đoán sớm bệnh thận đái tháo đường týp L-FABP, ACR GFR 4.3.2 Mối tƣơng quan nồng độ L-FABP niệu với tuổi giới Nhóm ĐTĐ có tỷ lệ nam 48,1% nữ 66,7%, tỷ lệ nam nữ khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p=0,149) Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê ( với p> 0,05) nồng độ L-FABP niệu tỷ lệ nam, nữ nhóm ĐTNC Giá trị nồng độ L-FABP niệu tăng lên theo độ tuổi, với nhóm có nồng độ L-FABP cao nhóm có độ tuổi 70 tuổi, nhiên chưa ghi nhận gia tăng có ý nghĩa thống kê p >0,05 Nồng độ L-FABP niệu tuổi có tương quan thận với r = 0,241 p= 0,004 Từ kết đưa giả thuyết, tuổi cao nồng độ L-FABP niệu tăng liên quan đến biến chứng thận nặng 4.3.3 Mối tƣơng quan nồng độ L-FABP niệu tăng huyết áp Các nghiên cứu có mối quan hệ chặt chẽ tăng huyết áp bệnh lý thận, tăng huyết áp nguyên nhân hàng đầu dẫn đến bệnh thận mạn ảnh hưởng xấu việc huyết áp tăng tác động đến mạch máu thận Tình trạng tăng huyết áp, khơng kiểm sốt kéo dài gây áp lực cao cầu thận, làm giảm mức lọc cầu thận Tổn thương tiểu cầu thận làm đẩy mạnh q trình lọc protein, đó, làm tăng bất thường lượng protein nước tiểu (albumin niệu vi thể protein niệu) Albumin niệu vi thể xuất lượng nhỏ albumin nước tiểu thường dấu hiệu bệnh thận mạn Protein niệu (tỷ lệ protein/creatinin ≥ 200mg/g) tăng theo tiến triển bệnh thận mạn thường liên quan đến tiên lượng xấu bệnh thận bệnh tim mạch Trong L-FABP sử dụng để chẩn đốn phân biệt mức độ tổn thương thận cấp, chẩn đoán sớm bệnh thận mạn có kèm theo rối loạn chức ống thận, theo dõi tiến triển hiệu điều trị bệnh thận đái tháo đường, xác định rối loạn vi tuần hoàn cấp (thiếu máu cục bộ) ống thận 60 Đối tượng nghiên cứu chúng tơi bệnh nhân chẩn đốn theo giai đoạn bệnh thận đái tháo đường týp Vì kết nghiên cứu cho thấy phần liên quan tăng huyết áp với nồng độ LFABP niệu, cụ thể nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp bị tăng huyết áp có nồng độ L-FABP cao rõ rệt so với nhóm khơng bị tăng huyết áp, điều ghi nhận thông qua chạy mối tương quan nồng độ L-FABP niệu với biến định tính tăng huyết áp với kết nồng độ L-FABP niệu tỷ lệ tăng huyết áp có mối tương quan thuận với r =0,230; p=0,007 mối tương quan lỏng chưa chặt; điều giải thích phạm vi nghiên cứu chúng tơi cịn hạn chế, cần thiết nghiên cứu làm sáng tỏ mối quan hệ huyết áp nồng độ L-FABP 4.4 Mối tương quan nồng độ L-FABP niệu thông số cận lâm sàng Kết nghiên cứu cho thấy nồng độ HbA1c bệnh nhân ĐTĐ2 cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng với p0,05 Để làm rõ mối liên quan này, chạy tương quan nồng độ Hb1Ac với nồng độ L-FABP niệu, kết cho thấy giá trị nồng độ L-FABP niệu HbA1c có mối tương quan thuận với r = 0,399 mức độ vừa với p 8.4 μg / gCr) [39] Các y văn rằng, Cơ chế xác biến chứng thận ĐTĐ chưa xác định rõ ràng, nhiên, glucose máu cao yếu tố quan trọng gây nên tổn thương cầu thận Những cơng trình hồi cứu, tiến cứu xác nhận mối liên quan nồng độ glucose máu nguy biến chứng thận bệnh nhân ĐTĐ: nhóm nghiên cứu thử nghiệm điều trị ĐTĐ biến chứng khuyến cáo: tốc độ phát triển tiến triển biến chứng thận ĐTĐ liên quan chặt chẽ với kiểm soát glucose máu Tăng glucose máu gây tăng lọc cầu thận, tổn thương thận, tăng tạo sản phẩm glycate hóa bền vững (AGEs), hoạt hóa cytokin Kết nghiên cứu chúng tơi cho thấy, bệnh nhân kiểm soát glucose máu (chỉ số glucose ≥ 7,0 mmol/ml) có nồng độ L-FABP niệu 14,98±23,98 (μg/g Cr) cao so với nồng độ L-FABP niệu bệnh nhân kiểm soát glucose máu tốt (glucose < 7,0mmol/ml), khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Đồng thời chúng tơi nhận thấy chưa có mối tương quan nồng độ L-FABP số glucose máu (p< 0,05) Sau tiến hành phân tích đơn biến mối tương quan nồng độ LFABP niệu, tiến hành phân tích đa biến mối liên quan yếu tố Nhằm mục đích giảm thiểu tối đa yếu tố nhiễu xác định cách xác yếu tố yếu tố độc lập ảnh hưởng đến nồng độ L-FABP niệu Kết bảng 3.21 cho thấy, Yếu tố độc lập ảnh hưởng tới nồng độ LFABP niệu tuổi, HbA1c, ACR, HbA1c ảnh hưởng mạnh đến nồng độ L-FABP niệu 4.5 Đánh giá khả chẩn đoán sớm bệnh thận ĐTĐ L-FABP, ACR GFR Kết nghiên cứu cho thấy nồng độ L-FABP niệu nhóm có số ACR ≥ 30 mg/g Cr cao đáng kể so với nhóm có số ACR