Bài thuyết trình: Nhóm hormon sinh dục nữ & Thuốc Estropipat 1.1. Phân loại Các estrogen tự nhiên: Estron, Estradiol, Estriol và ester, Estropipat, Estradiol monobenzoat Các estrogen bán tổng hợp: ethinylestradiol Các phi steroid tổng hợp có tác dụng estrogen (diethylbestrol) hoặc kháng estrogen (clomiphen citrate, raloxifen hydroclorid). Ở nồng độ sinh lý Tử cung: tăng sinh cơ, co bóp, tiết dịch Vòi trứng: tăng sinh tuyến, biểu mô lông rung Âm đạo: Kích thích tiết dịch, thay đổi biểu mô âm đạo Tuyến vú: phát triển ống tuyến, tăng lắng đọng mỡ Xương: tăng tạo xương, lắng đọng calci ở xương Chuyển hóa protid: tăng Chuyển hóa muối nước: giữ Na, giữ nước
Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ mơn: Hóa dược Bài thuyết trình: Nhóm hormon sinh dục nữ & Thuốc Estropipat Tổ - Lớp A1K72 I Đại cương nhóm hormone sinh dục nữ Estrogen • Phân loại • Tác dụng • Liên quan cấu trúc tác dụng Progesteron • Phân loại • Tác dụng • Liên quan cấu trúc tác dụng Estrogen Có nguồn gốc từ thai buồng trứng 1.1 Phân loại Các estrogen tự nhiên: Estron, Estradiol, Estriol ester, Estropipat, Estradiol monobenzoat Các estrogen bán tổng hợp: ethinylestradiol Các phi steroid tổng hợp có tác dụng estrogen (diethylbestrol) kháng estrogen (clomiphen citrate, raloxifen hydroclorid) 1.2 Tác dụng a Tác dụng chung Ở nồng độ sinh lý Tử cung: tăng sinh cơ, co bóp, tiết dịch Vòi trứng: tăng sinh tuyến, biểu mơ lơng rung Âm đạo: Kích thích tiết dịch, thay đổi biểu mô âm đạo Tuyến vú: phát triển ống tuyến, tăng lắng đọng mỡ Xương: tăng tạo xương, lắng đọng calci xương Chuyển hóa protid: tăng Chuyển hóa muối nước: giữ Na, giữ nước a Tác dụng chung Ở liều cao • Ức chế FSH ngừng sản xuất estrogen • Với nam giới: gây teo tinh hoàn, ngừng sản xuất tinh trùng, teo quan sinh dục ngồi • Gây tăng đơng máu, tăng kết dinh tiểu cầu Tác dụng khác • Tăng đồng hóa protid • Ngăn ngừa tiêu xương • Làm giảm LDL tăng HDL b Cơ chế tác dụng c Tác dụng khơng mong muốn • Hội chứng giống nghén • Hội chứng vú to giảm tình dục nam giới • Có thể gây ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú • Chảy máu bất thường quan sinh dục làm thay đổi lượng kinh thời kỳ kinh nguyệt, kinh d Chỉ định Điều trị thay thể không tiết đủ estrogen Thiểu sinh dục nữ Thuốc tránh thai Rối loạn kinh nguyệt Nam hóa Ung thư tuyến tiền liệt 1.3 Liên quan cấu trúc tác dụng Vòng thơm A C3- OH phenol đặc trưng cho Estrogen, định hoạt tính Estrogen C3-OH phenol dạng tự ester/ether hóa để kéo dài tác dụng thuốc Khung Steroid có 18C (Estran) Vòng A vòng thơm Dạng ancol có OH phenol Dạng este: OH phenol bị este hóa C17 khử hóa nhóm C=O: tác dụng thuốc tăng lên (8 lần) C17 gắn thêm nhóm C≡C- (ethinyl): thuốc bền với enzym gan C16 gắn thêm nhóm α-OH hoạt tính thuốc giảm 20 lần Progesterone Nguồn gốc: Do hoàng thể tiết 2.1 Phân loại: Progestin tự nhiên: progesterone Các progestin bán tổng hợp o Dẫn chất progesterone: dydrogesteron medroxyprogesteron acetat o Dẫn chất 17 -ethinyltestosteron : ethisteron o Dẫn chất 19-nortesteron : norethindron acetat, levonorgestrel Các chất kháng progestin (mifepriston) Tính chất Ứng dụng tính chất lý hoá kiểm nghiệm, bào chế, bảo quản 3.1 Tính chất Tính chất hóa học - Có khả thủy phân (bằng NaOH) tạo estron SO4 2+ Estron: tạo phức tím với FeCl3 / phản ứng oxy hóa bằng H2SO4 hỗn hợp thuốc thử đặc trưng cho màu huỳnh quang đặc trưng + SO42- : Tạo kết tủa trắng với Ba2+ - Phản ứng Piperazin: phản ứng với CO2 tạo piperazin carbamate / piperazin dicarbamat 3.2 Ứng dụng tinh chất lý hóa kiểm nghiệm, bào chế, bảo quản 2.1 Định tính - Định tính bằng phổ IR / HPLC so với chất chuẩn - Đo góc quay cực riêng ([αD]25 = +87.8o (trong NaOH) ) - Dựa vào sản phẩm phản ứng thủy phân tạo phức tím với FeCl3 Quang phổ hấp thụ hồng ngoại Nguồn : Abbott Laboratories 3.2 Ứng dụng tinh chất lý hóa kiểm nghiệm, bào chế, bảo quản 3.2.1 Định tính HPLC so với chất chuẩn (theo dược điển Anh 2016) Tiến hành phương pháp sắc kí lỏng, sử dụng dung dịch pha MeOH sau: • 1: 0.10% w/v chất cần kiểm nghiệm • 2: 0.0020% w/v estron chuẩn Điều kiện sắc kí Điều kiện sắc kí Cột thép khơng gỉ 30cm x 3.9mm C18 (hạt nhồi 10 mcm) Chế độ đẳng dòng pha động miêu tả Tốc độ dòng 1.5ml/min Điều nhiệt cột: nhiệt độ phòng Bước sóng phát 213nm Thể tích tiêm 20 mcL Pha động: ACN : đệm KH2PO4 0.025M = 35:65 3.2 Ứng dụng tinh chất lý hóa kiểm nghiệm, bào chế, bảo quản 3.2.2 Định lượng Định lượng bằng HPLC (theo BP 2016) Tiến hành định tính Pha dung dịch chạy sắc kí : sử dụng dung dịch pha MeOH sau: • 1: 0.01% w/v chất cần kiểm nghiệm • 2: 0.01% w/v estropipat chuẩn Xác định hàm lượng: Tính hàm lượng chất cần kiểm nghiệm theo hàm lượng estropipat dung dịch estropipat chuẩn 3.2.3 Thử tạp Tạp estron (theo BP 2016) - HPLC, điều kiện định tinh estropipat - Sử dụng dung dịch pha MeOH sau: 1: 0.10% w/v chất cần kiểm nghiệm 2: 0.0020% w/v estron chuẩn Trên sắc kí đồ thu với dung dịch 1, diện tích peak estron khơng lớn diện tích peak sắc kí đồ dung dịch Mất khối lượng làm khô (theo BP 2016) • Làm khơ 105 giờ, khối lượng không 1%: dùng 1g 3.2.3 Thử tạp Tạp sulfat (Tiến hành (theo phụ lục 9A - BP 2016)): Làm nóng đĩa bạch kim đến đỏ 10 phút • Để nguội bình hút ẩm cân • Nếu khơng có quy định khác chuyên khảo, đặt 1g chất thử vào đĩa, làm ẩm bằng acid sulfuric, đun nhẹ • lần làm ẩm bằng acid sulfuric đun nhẹ 800 độ C • Để nguội, cân lại, đun 15 phút lặp lại quy trình đến lần cân liên tiếp không lệch 0,5 mg • Quy định: tạp khơng q 5% Dược động học, tác dụng, chế tác dụng, tác dụng không mong muốn 4.1 Dược động học Estropipat vào thể -> giải phóng estron ( Estrogen) Estron chuyển hóa chủ yếu gan , thận , tuyến sinh dục , mơ tham gia đến mức độ , với thời gian bán thải huyết tương tính theo phút 4.1 Dược động học Estron phân bố khắp mơ thể, nồng độ cao nhất thấy lớp mỡ thể 50 đến 80 % estron gắn với protein huyết tương , chủ yếu vào globulin gắn steroid sinh dục (SUBG) một số gắn vào albumin huyết Estron chuyển thành estriol , chất chuyển hóa chủ yếu nước tiểu , bằng phản ứng 16 alpha – hydroxy hóa và 17 – keto khử 4.1 Dược động học Nhiều chất liên hợp sulfat glucuronid tiết vào nước tiểu Một lượng lớn estrogen tự phân bố vào mật , tái hấp thu từ đường tiêu hóa trở lại gan để bị giáng hóa thêm Estrogen chất chuyển hóa tiết chủ yếu qua nước tiểu , lượng nhỏ có phân 4.2 Tác dụng Ngăn cản tiêu xương , tác động đến tăng trưởng xương ,duy trì khối xương nữ sau mãn kinh làm đóng xương đầu trẻ gái Tác dụng sinh lý : chịu trách nhiệm tăng trưởng phát triển bình thường quan sinh dục nữ trì đặc tính quan sinh dục phụ Tăng nồng độ globulin gắn hormon Tăng nồng độ protein tỷ trọng cao , giảm nồng độ protein tỷ trọng thấp > giảm nguy tim mạch 4.3 Cơ chế tác dụng Duy trì cân bằng nồng độ Ca2+ bằng cách tăng nồng độ cytochrom p450 hydroxylase để chuyển vitamin D thành dạng hoạt động 1,25 – dihydroxycholecalciferon thận. Khuếch tán qua màng tế bào gắn với thụ thể tuyến vú , tuyến yên , vùng đồi , gan xương biểu nên hệ thống sinh sản đặc điểm nữ tính thứ cấp * Tác dụng không mong muốn Làm biến đổi thành phần mật bằng cách tăng tiết cholesterol giảm tiết acid mật -> tăng tạo sỏi mật số phụ nữ dùng estropipat 4.4 Chỉ định, chống định Chỉ định Thiểu buồng trừng Rối loạn sau mãn kinh Loãng xương sau mãn kinh Viêm nhiễm đường sinh dục nữ ( làm thay đổi tính chất nhầy âm đạo) 4.4 Chỉ định, chống định Chống định Đã biết nghi ngờ có ung thư vú Đã biết nghi ngờ có ung thư phụ thuộc estrogen Có thai nghi ngờ có thai Xuất huyết quan sinh dục bất thường chưa chẩn đốn Viêm tĩnh mạch huyết khối hay có bệnh huyết khối tắc mạch Quá mẫn thành phần viên Estropipat 4.5 Các dạng bào chế thường gặp, số biệt dược Viên nén Thông tin: Tên thuốc: Estropipate viên nén Nhà cung cấp: Actavis pharma Công thức bào chế: Estropipate USP, 0.75mg (tương ứng với Natri estrone sulfat 0.6250mg) Hỗn dịch tiêm Kem bôi âm đạo Tên thuốc: FORMULA Nhà cung cấp: US Fharma Nhà cung cấp: Searchlight Pharma Tên thuốc: Estragyn vaginal cream Thành phần: 0,1% estrone, arlacel 165, isopropyl myristate, methyl paraben, dầu khoáng, Peg 40 stearate, propyl paraben, sorbitan monostearate, axit stearic, nước ... raloxifen hydroclorid) 1.2 Tác dụng a Tác dụng chung Ở nồng độ sinh lý Tử cung: tăng sinh cơ, co bóp, tiết dịch Vòi trứng: tăng sinh tuyến, biểu mơ lơng rung Âm đạo: Kích thích tiết dịch,... thư vú • Chảy máu bất thường quan sinh dục làm thay đổi lượng kinh thời kỳ kinh nguyệt, kinh d Chỉ định Điều trị thay thể không tiết đủ estrogen Thiểu sinh dục nữ Thuốc tránh thai Rối... ngừng sản xuất estrogen • Với nam giới: gây teo tinh hoàn, ngừng sản xuất tinh trùng, teo quan sinh dục ngồi • Gây tăng đông máu, tăng kết dinh tiểu cầu Tác dụng khác • Tăng đồng hóa protid