Nghiên cứu nồng độ MCP-1 huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

MCP-1 là chất được tế bào mỡ và tế bào mạch máu đệm tiết ra và ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy MCP-1 tham gia vào cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2. Bài viết khảo sát nồng độ MCP-1 huyết thanh ở bệnh nhân (BN) ĐTĐ týp 2 và mối liên quan với tình trạng thừa cân, béo phì.

Tạp chí y - dợc học quân số 6-2017 NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ MCP-1 HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP Nguyễn Văn Hoàn*; Phan Thế Dũng*; Đồn Văn Đệ**; Nguyễn Lĩnh Tồn*** TĨM TẮT Mục tiêu: MCP-1 chất tế bào mỡ tế bào mạch máu đệm tiết ngày có nhiều chứng cho thấy MCP-1 tham gia vào chế bệnh sinh đái tháo đường (ĐTĐ) týp Trong nghiên cứu khảo sát nồng độ MCP-1 huyết bệnh nhân (BN) ĐTĐ týp mối liên quan với tình trạng thừa cân, béo phì Đối tượng phương pháp: 248 trường hợp gồm 128 BN ĐTĐ týp 120 người bình thường tham gia vào nghiên cứu Định lượng nồng độ MCP-1 huyết phương pháp miễn dịch gắn enzym (ELISA) Kết quả: nồng độ MCP-1 huyết giảm rõ rệt BN ĐTĐ týp so với nhóm chứng không ĐTĐ (p < 0,0001) Nồng độ MCP-1 huyết tăng cao phân nhóm người thừa cân, béo phì (TCBP) so với phân nhóm ĐTĐ týp có TCBP không TCBP (p < 0,001) Chưa thấy mối liên quan nồng độ MCP-1 với số khối thể, tăng huyết áp, microalbumin niệu, số lipid máu hội chứng chuyển hóa (HCCH) BN ĐTĐ týp (p > 0,05) Kết luận: nồng độ MCP-1 giảm rõ rệt BN ĐTĐ týp Chưa thấy mối liên quan với số biến chứng hay gặp BN ĐTĐ týp * Từ khóa: Đái tháo đường týp 2; Béo phì; MCP-1; Biến chứng Study on Serum MCP-1 Levels in Patients with Type Diabetes Mellitus Summary Objectives: MCP-1 is a substance secreted by adipocytes and blood cells, which is growing evidence that is involved in the pathogenesis of type diabetes (T2D) In this study, we investigated serum MCP-1 levels in T2D patients in relation to overweight or obesity statuses Subjects and methods: 248 subjects were enrolled in this study, of these 128 patients with T2D and 120 individuals without T2D Serum MCP-1 levels were analyzed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) Results: There was a significant reduction in serum MCP-1 levels in T2D group in comparison to the control group (p < 0.001) There was a significant increase in serum MCP1 levels in overweight/obesity subjects in comparison to T2D patients with or without overweight/obesity (p < 0.001) There was no association between serum MCP-1 levels and body mass index as well as some common complications in patients with T2D mellitus such as hypertension, microalbuminuria, blood lipids and metabolic syndrome (p > 0.05) Conclusions: Serum MCP-1 levels were significantly decreased in patients with T2D There was no association between serum MCP-1 levels and common complications in patients with T2D mellitus * Keywords: Type diabetes; Obesity; MCP-1; Complications * Bệnh viện Nội tiết Nghệ An ** Bệnh viện Quân y 103 *** Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Lĩnh Toàn (toannl@vmmu.edu.vn) Ngày nhận bài: 19/05/2017; Ngày phản biện đánh giá báo: 20/07/2017 Ngày báo đăng: 26/07/2017 48 T¹p chÝ y - dợc học quân số 6-2017 T VN ĐỀ MCP-1 protein hóa hướng động tế bào đơn nhân, có tác động thu hút tế bào đơn nhân tới vị trí viêm BN TCBP có tăng thâm nhiễm đại thực bào mô mỡ tăng sản xuất cytokine tiền viêm IL-6 TNF alpha [4] Nghiên cứu cho thấy MCP-1 tế bào mỡ, nội mô, nguyên bào sợi, trơn, đơn nhân… tiết MCP-1 góp phần trực tiếp vào đề kháng insulin rối loạn phosphoryl hóa tyrosine thụ thể insulin kích thích insulin thu nhận glucose kích thích insulin tế bào mỡ rối loạn tân sinh tế bào mỡ, hậu gây ĐTĐ týp béo phì [5] Các nghiên cứu MCP-1 gần cho thấy tăng đáng kể BN ĐTĐ týp Gần có số tác giả cho MCP-1 không tham gia vào chế bệnh sinh ĐTĐ týp mà đóng vai trò số biến chứng bệnh Một số nghiên cứu cho thấy có mối tương quan đáng kể nồng độ MCP-1 tuần hoàn yếu tố nguy truyền thống khác cho vữa xơ động mạch [6, 7, 8] Biểu mức độ cao mARN MCP-1 quan sát thấy mơ mỡ thượng vị BN có hội chứng mạch vành [4] Đây nguyên nhân dẫn đến biến chứng nặng BN ĐTĐ lâu năm Moon CS thấy tăng nồng độ MCP-1 có liên quan đáng kể với tăng suy thận ĐTĐ [9] Một nghiên cứu khác lại thấy khơng có liên quan MCP-1 promoter SNP với bệnh thận ĐTĐ giai đoạn cuối Tuy nhiên, mối liên quan nồng độ MCP-1 với số biến chứng phổ biến ĐTĐ tăng huyết áp, tổn thương chức thận, rối loạn chuyển hóa lipid, HCCH chưa rõ ràng Chúng thực nghiên cứu nhằm: Đánh giá nồng độ MCP-1 huyết mối liên quan với số đặc điểm lâm sàng, tình trạng TCBP BN ĐTĐ týp Nghiên cứu tài trợ Quỹ Phát triển Khoa học Công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) với đề tài mã số 106YS.02-2014.36 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 248 trường hợp chia nhóm: - Nhóm bệnh: 128 BN ĐTĐ týp 2, khơng phân biệt giới tính, chia thành phân nhóm gồm 57 BN ĐTĐ týp khơng TCBP có số khối thể (BMI) < 23 71 BN ĐTĐ týp TCBP có BMI ≥ 23 - Nhóm chứng: 120 người bình thường khơng phân biệt giới tính, chia làm phân nhóm gồm 55 người có BMI < 23 65 người có BMI ≥ 23 BN điều trị ngoại trú Bệnh viện Nội tiết Nghệ An từ tháng 12 - 2013 đến - 2016 Phương pháp nghiên cứu * Tính BMI tiêu chuẩn xác định TCBP: Tất thủ tục cân, đo tiến hành vào buổi sáng, BN nhịn ăn sáng, mặc quần áo mỏng, cởi bỏ giầy, dép, mũ Thủ tục cân đo thực bàn cân SMIC (Trung Quốc), có độ xác đến 0,1 kg Đo chiều cao (m), cân nặng (kg) theo thng quy 49 Tạp chí y - dợc học quân sù sè 6-2017 Tính BMI: BMI = Định lượng microalbumin (MAU) niệu theo phương pháp đo độ đục miễn dịch máy Advia 1800 (Hãng Siemens, Hoa Kỳ) Nồng độ MAU tính theo đơn vị mg/24 cân nặng (kg) [chiều cao (m)]2 Phân độ béo phì dựa theo tiêu chuẩn Hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á [1, 2] * Định lượng thành phần lipid máu: Các thành phần lipid máu định lượng máy sinh hoá tự động AVADIA 1800 (Hãng Siemens, Hoa Kỳ), bao gồm: cholesterol toàn phần (CT), triglycerid (TG), HDL-C (high density lipoprotein cholesterol) LDL-C (low density lipoprotein - cholesterol) Người không TCBP BMI < 23, BMI ≥ 23 coi TCBP * Đo huyết áp: Tất BN đo huyết áp tư ngồi vào buổi sáng huyết áp kế thuỷ ngân Đánh giá kết tăng huyết áp theo tiêu chuẩn JNC VII (Joint National Committee of United Stated): tăng huyết áp xác định huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg * Tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH: Chẩn đoán HCCH theo Tổ chức Y tế Thế giới [3] * Xử lý số liệu nghiên cứu: Số liệu nghiên cứu xử lý chương trình SPSS 16.0 Giá trị số trình bày dạng số trung vị, số trung bình kiểm định so sánh test student (t-test), so sánh ANOVA, kiểm định so sánh nhiều số trung vị, số trung bình dùng kiểm định Kruskal-Wallis test Khác biệt so sánh nhóm có ý nghĩa p ≤ 0,05 * Định lượng nồng độ MCP-1: MCP-1 huyết đối tượng nghiên cứu định lượng kỹ thuật ELISA sử dụng kít: Human MCP1 (Hãng Sigma, Hoa Kỳ) Quy trình kỹ thuật tuân theo hướng dẫn nhà sản xuất Đơn vị đo MCP-1: pg/ml * Định lượng microalbumin niệu: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nồng độ MCP-1 nhóm phân nhóm nghiên cứu Bảng 1: Nồng độ MCP-1 nhóm nghiên cứu Nồng độ MCP-1 (µg/ml) Nhóm Trung vị Tứ phân vị 25 75 Trung bình Nhóm chứng (n = 120) 144,85 72,09 244,29 188,11 Nhóm bệnh (n = 128) 49,57 33,77 92,59 101,28 p < 0,0001 Kết cho thấy nhóm BN ĐTĐ týp có nồng độ MCP-1 thấp rõ rệt so với nhóm chứng khơng có ĐTĐ týp 2, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,0001 50 T¹p chÝ y - dợc học quân số 6-2017 Bng 2: Nng độ MCP-1 phân nhóm nghiên cứu Nồng độ MCP-1 (µg/ml) Đối tượng Trung vị Tứ phân vị Trung bình 25 75 Chứng bình thường (n = 55) (1) 118,61 49,21 221,24 167,77 Chứng TCBP (n = 65) (2) 174,55 95,58 174,55 205,32 ĐTĐ týp TCBP (n = 71) (3) 53,29 34,45 117,33 108,62 ĐTĐ týp không TCBP (n = 57) (4) 44,25 33,17 66,02 91,23 p p1-2 > 0,05 p3-4 > 0,05 p1-3 < 0,05 p2-3 < 0,0001 p2-4 < 0,001 p1-4 < 0,001 Nồng độ MCP-1 phân nhóm TCBP khơng TCBP BN ĐTĐ týp thấp rõ rệt so với phân nhóm người TCBP (p < 0,001) Mối liên quan MCP-1 với số đặc điểm lâm sàng BN ĐTĐ týp Để đánh giá liệu nồng độ MCP-1 có ảnh hưởng đến tình trạng tăng huyết áp BN ĐTĐ týp 2, tiến hành so sánh nồng độ MCP-1 hai nhóm đối tượng có tăng huyết áp khơng tăng huyết áp Hình 1: Nồng độ MCP-1 nhóm tăng huyết áp không tăng huyết áp BN ĐTĐ týp Kết cho thấy nồng độ MCP-1 nhóm tăng huyết áp khơng tăng huyết áp khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Hình 2: Nồng độ MCP-1 nhóm microalbumin niệu (+) (-) BN ĐTĐ týp 51 T¹p chÝ y - dợc học quân số 6-2017 Phõn tớch s khác biệt nồng độ MCP-1 nhóm BN ĐTĐ týp có microalbumin niệu (+) (-), kết cho thấy khơng có khác biệt thống kê nồng độ MCP-1 nhóm microalbumin niệu (+) microalbumin niệu (-) (p > 0,05) Bảng 3: Nồng độ MCP-1 nhóm có khơng có rối loạn chuyển hóa lipid BN ĐTĐ týp Chỉ số Nồng độ MCP-1 (µg/ml); trung vị (TPV25-TPV75) p BN có số lipid máu bất thường BN có số lipid bình thường Cholesterol 46,38 (34,15 - 101,95) 52,53 (33,05 - 81,28) > 0,05 Triglycerid 52,73 (35,24 - 103,31) 45,27 (32,6 - 75,49) > 0,05 HDL-C 58,2 (35,13 - 113,58) 49,57 (33,65 - 82,56) > 0,05 LDL-C 50,89 (32,82 - 65,52) 49,38 (34,43 - 103,32) > 0,05 Khi khảo sát nồng độ MCP-1 hai nhóm có rối loạn chuyển hóa lipid nhóm khơng có rối loạn chuyển hóa lipid, kết cho thấy không khác biệt thống kê nhóm (p > 0,05) Hình 3: Nồng độ MCP-1 nhóm HCCH (-) HCCH (+) BN ĐTĐ týp (p > 0,05) Phân tích nồng độ MCP-1 nhóm ĐTĐ týp có HCCH nhóm khơng có HCCH, kết cho thấy nồng độ MCP-1 nhóm BN ĐTĐ týp có HCCH thấp nhóm ĐTĐ týp khơng có HCCH, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) BÀN LUẬN MCP-1 cytokine thuộc gia đình chemokine CC tiết tế bào bạch cầu, tế bào T nhớ, tế bào tua, tế bào mô mỡ, nội mơ có vai trò tổn thương mơ, nhiễm trùng đáp ứng viêm Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ MCP-1 cao BN ĐTĐ týp 52 so với người bình thường [4], tác giả cho MCP-1 thường tăng viêm, bệnh miễn dịch, tổn thương biến chứng ĐTĐ týp Tuy nhiên, Matilde CS lại cho nồng độ MCP-1 giảm thấp BN ĐTĐ týp so với nhóm khơng ĐTĐ [6] Phù hợp với kết này, nghiên cứu chúng tơi, nồng độ MCP-1 huyết T¹p chí y - dợc học quân số 6-2017 giảm thấp nhóm BN ĐTĐ týp so với nhóm chứng khơng ĐTĐ (p < 0,0001) Kết thay đổi tăng hay giảm MCP-1 ĐTĐ týp mối liên quan sinh lý bệnh ĐTĐ đến chưa thật rõ, phụ thuộc vào nhiều yếu tố, giai đoạn bệnh, tổn thương biến chứng Một số nghiên cứu cho có tương quan thuận MCP-1 với số nhân trắc thể vòng bụng, BMI, tỷ số eo-hơng Chỉ số BMI cao, nồng độ MCP-1 máu tăng cao, đối tượng béo phì [4, 7] Nghiên cứu gần cho thấy mô mỡ tế bào viêm mô mỡ tăng cường tiết MCP-1 có vai trò định bệnh sinh ĐTĐ týp liên quan TCBP [4, 5] Tăng huyết áp yếu tố định phát triển tổn thương thận bệnh ĐTĐ [11] Mặc dù liên quan nồng độ MCP-1 máu với tăng huyết áp người ĐTĐ týp chưa có chứng rõ ràng, nhiên lượng MCP-1 tăng động vật thực nghiệm có tăng huyết áp [12], tác giả cho MCP-1 yếu tố viêm tham gia phụ hiệp đồng vào chế bệnh sinh biến chứng thận ĐTĐ Chúng tơi chưa thấy có khác biệt rõ rệt nồng độ MCP-1 nhóm ĐTĐ có tăng huyết áp nhóm khơng có tăng huyết áp Nồng độ MCP-1 máu gây biến chứng số nghiên cứu có tăng cao BN ĐTĐ týp 2, nhiên chưa có chứng liên quan đến tiến triển albumin niệu bệnh lý thận Kết nghiên cứu phù hợp với nhận định từ nghiên cứu trên, thấy nồng độ MCP-1 máu khơng khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm có microalbumin niệu (+) nhóm microalbumin niệu (-) Từ kết nghiên cứu số nghiên cứu trước cho thấy chưa có chứng chứng minh MCP-1 tham gia vào chế bệnh sinh biến chứng thận BN ĐTĐ týp Tương tự vậy, so sánh nồng độ MCP-1 người có rối loạn số lipid máu với người bình thường, kết cho thấy khơng có khác biệt thống kê số cholesterol, triglycerid, HDL-C LDL-C người có HCCH (+) HCCH (-) BN ĐTĐ týp Số liệu thay đổi nồng độ MCP-1 với số lipid HCCH chưa có nghiên cứu rõ Từ kết này, thấy chưa có sở để kết luận vai trò MCP-1 rối loạn chuyển hóa lipid HCCH BN ĐTĐ týp KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu 128 BN ĐTĐ týp 120 người bình thường, chúng tơi rút kết luận: - Nồng độ MCP-1 huyết giảm rõ rệt BN ĐTĐ týp so với nhóm chứng khơng ĐTĐ týp (p < 0,0001) Ở BN ĐTĐ týp có TCBP, nồng độ MCP-1 có xu hướng cao so với BN khơng TCBP, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Nồng độ MCP-1 huyết tăng cao người TCBP so với BN ĐTĐ týp TCBP không TCBP (p < 0,001) - Chưa thấy mối liên quan nồng độ MCP-1 với BMI, tăng huyết áp, microalbumin niệu, số lipid máu HCCH BN ĐTĐ týp (p > 0,05) 53 Tạp chí y - dợc học quân sè 6-2017 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế Bệnh ĐTĐ Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội tiết - chuyển hóa NXB Y học Hà Nội 2014 Tạ Văn Bình Nghiên cứu thực trạng bệnh ĐTĐ, rối loạn dung nạp glucose số yếu tố nguy Hà Nội 2005, tr.69-70 Trần Hữu Dàng Leptin chất tiết từ mô mỡ, nguồn gốc bệnh tật béo phì Tạp chí Y học thực hành 2006, 548, tr.338-346 Panee J Monocyte chemoattractant protein (MCP-1) in obesity and diabetes Cytokine 2012, 60 (1), pp.1-12 Sartipy P, D.J Loskutoff Monocyte chemoattractant protein in obesity and insulin resistance Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100 (12), pp.7265-7270 Chacon M.R, J.M Fernandez-Real, C Richart, A Megia, J.M Gomez, M Miranda E et al Monocyte chemoattractant protein-1 in obesity and type diabetes Insulin sensitivity study Obesity 2007, 15 (3), pp.664-672 Yoshimura T, Yuhki N, Moore S.K, Appella E, Lerman M.I, Leonard E.J Human monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) Full-length cDNA cloning, expression in mitogen-stimulated blood mononuclear leukocytes, and sequence similarity to mouse competence gene JE FEBS Lett 1989, 244 (2), pp.487-493 54 Proost P, Struyf S, Couvreur M, Lenaerts J.P, Conings R, Menten P, Verhaert P, Wuyts A, Van Damme J Posttranslational modifications affect the activity of the human monocyte chemotactic proteins MCP-1 and MCP-2: identification of MCP-2 (6-76) as a natural chemokine inhibitor J Immunol 1998, 160 (8), pp.4034-4041 Aitken, G.R, Roderick P.J, Fraser S, Mindell J.S, O'Donoghue D, Day J, Moon G Change in prevalence of chronic kidney disease in England over time: comparison of nationally representative cross-sectional surveys from 2003 to 2010 BMJ Open 2014, (9), p.e005480 10 Rajala M.W, P.E Scherer Minireview: The adipocyte at the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis Endocrinology 2003, 144 (9), pp.3765-3773 11 Lewis E.J, Hunsicker L.G, Bain R.P, Rohde R.D The effect of angiotensinconverting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy The Collaborative Study Group N Engl J Med 1993, 329 (20), pp.1456-1462 12 Hilgers K.F, Hartner A, Porst M, Mai M, Wittmann M, Hugo C, Ganten D, Geiger H, Veelken R, Mann J.F Monocyte chemoattractant protein-1 and macrophage infiltration in hypertensive kidney injury Kidney Int 2000, 58 (6), pp.2408-2419  ... QUẢ NGHIÊN CỨU Nồng độ MCP-1 nhóm phân nhóm nghiên cứu Bảng 1: Nồng độ MCP-1 nhóm nghiên cứu Nồng độ MCP-1 (µg/ml) Nhóm Trung vị Tứ phân vị 25 75 Trung bình Nhóm chứng (n = 120 ) 144,85 72, 09 24 4 ,29 ... nồng độ MCP-1 có ảnh hưởng đến tình trạng tăng huyết áp BN ĐTĐ týp 2, tiến hành so sánh nồng độ MCP-1 hai nhóm đối tượng có tăng huyết áp khơng tăng huyết áp Hình 1: Nồng độ MCP-1 nhóm tăng huyết. .. học quân số 6 -20 17 Bng 2: Nồng độ MCP-1 phân nhóm nghiên cứu Nồng độ MCP-1 (µg/ml) Đối tượng Trung vị Tứ phân vị Trung bình 25 75 Chứng bình thường (n = 55) (1) 118,61 49 ,21 22 1 ,24 167,77 Chứng