Mục tiêu của đề tài nghiên cứu nhằm đánh giá khả năng dung nạp và kết quả trước mắt và kết quả dài hạn của hóa trị bổ trợ với các thuốc chống ung thư thế hệ mới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ DÀI HẠN HOÁ TRỊ BỔ TRỢ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Đỗ Kim Quế* TĨM TẮT Mở đầu: Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ loại ung thư thường gặp nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư Hóa trị bổ trợ đánh giá có cải thiện tiên lượng cho trường hợp khả phẫu thuật Mục tiêu nghiên cứu: nhằm đánh giá khả dung nạp kết trước mắt kết dài hạn hóa trị bổ trọ với thuốc chống ung thư hệ điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Phương pháp: Tồn bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ khả phẫu thuật đưa vào nghiên cứu Chẩn đoán giai đoạn trước mổ sau phẫu thuật theo phân giai đoạn AJCC năm 1997 Bệnh nhân hóa trị với phác đồ Carboplatin phối hợp với Gemcitabine Paclitaxel tuần sau phẫu thuật Toàn bệnh nhân theo dõi đánh giá khả dung nạp, tác dụng phụ thuốc Đánh giá thời gian sống thêm, thời gian sống thêm không bệnh, tỉ lệ sống thêm năm, năm Kết quả: Trong thời gian năm từ tháng năm 2003 tới tháng năm 2010 áp dụng hóa trị bổ trợ cho 72 trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ với phác đồ có platinum 64 số 72 trường hợp dùng hết chu kỳ theo phác đồ Tỉ lệ giảm tiểu cầu 11,1%, rụng tóc 58,3%, buồn nơn nôn 26,3%, ngứa 16,3 % Thời gian sống thêm trung bình 37 tháng, thời gian sống thêm khơng bệnh trung bình 30,2 tháng Tỉ lệ sống thêm năm 33,3% năm 18,1% Kết luận: Hóa trị bổ trợ với Carboplatin phối hợp với Gemcitabin hay Paclitaxel hay Docetaxel phương pháp điều trị có độ dung nạp tốt kéo dài thời gian sống thêm cho trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ khả phẫu thuật Từ khóa: hóa trị bổ trợ, ung thư phổi tế bào nhỏ ABSTRACT ADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR NON SMALL CELL LUNG CANCER Do Kim Que * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 464 - 469 Background: Non small cell lung cancer is one of leading causes of death of cancer Chemotherapy is the main method to treat for advanced NSCLC, neoadjuvant and adjuvant chemotherapy is accessing having advantage for resectable NSCLC The aims of this study are evaluate the tolerance and long term results of adjuvant chemotherapy with Gemcitabine or Paclitaxel combined carboplatin for resected NSCLC Material and Methods: During years from march 2003 to March 2010 we treat for 72 patients who have resectable NSCLC with Gemcitabine or Paclitaxel combined carboplatin Evaluable 72 pts characteristics included median age: 56.4 (38-74) years, ECOG-PS: 1-2, male/female ratio: 2.6/1, stage IIB/IIIA is 18/54 and every pts have adequate organ functions All of patients received one-hour IV infusion Gemcitabin 950 mg/m2 or Paclitaxel 60 mg/m2 weekly on day 1, 8, 15 and carboplatin AUC on day every week for cycles Results: Sixty-four of seventy-two cases received completely regimen 11.1% have thrombocytopenia, * Bệnh viện Thống Nhất TP HCM Tác giả liên lạc: PGS TS Đỗ Kim Quế 464 ĐT: 0913977628 Email: dokimque@gmail.com Chuyên Đề Ngoại Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học alopecsive in 58.3%, nause and vomitting in 26.3% and itching in 16.3% years and years survival are 33.3% and 18.1% Conclusions: Adjuvant chemotherapy with Gemcitabine or Paclitaxel combined carboplatin is effective for resectable NSCLC Key words: adjuvant chemotherapy, non small cell lung cancer ĐẶT VẤN ĐỀ ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Ung thư phổi loại ung thư thường gặp nam lẫn nữ nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư Hiện tần suất ung thư phổi có khuynh hướng gia tăng nước phát triển có Việt Nam Theo báo cáo Ủy ban phòng chống ung thư quốc gia Việt Nam tỉ lệ ung thư phổi nam giới 30,7/100000 dân 6,7/ 100000 dân nữ giới Đối tượng nghiên cứu Tại Mỹ năm 2001 có 169500 trường hợp ung thư phổi phát hiện, 157400 trường hợp ung thư phổi bị tử vong(1,3) Mặc dù phẫu thuật phương pháp điều trị ung thư phổi, nhiên đa số trường hợp ung thư phổi phát giai đoạn muộn khơng định điều trị phẫu thuật triệt để Theo Socinski Mỹ 40% trường hợp ung thư phổi phát giai đoạn IV có di xa, 40 – 70 % trường hợp ung thư phổi giai đoạn I – III sau điều trị phẫu thuật / xạ trị chỗ xuất di xa(9) Các nghiên cứu gần chứng minh hóa trị bổ trợ cải thiện kết kết dài hạn cho trường hợp ung thư phổi giai đoạn có di hạch Tuy nhiên hóa trị bổ trợ sau mổ cho trường hợp ung thư phổi giai đoạn sớm bàn cãi Các nghiên cứu nước ung thư phổi nguyên phát thực nhiều, nhiên nghiên cứu lâm sàng hiệu hóa trị nghiên cứu hóa trị bổ trợ ung thư phổi ngun phát Mục tiêu nghiên cứu nhằm đánh giá khả dung nạp lợi ích hóa trị điều trị ung thư phổi khơng phải tế bào nhỏ khả điều trị phẫu thuật Chuyên Đề Ngoại Khoa Tồn bệnh nhân ung thư phổi khơng phải tế bào nhỏ hóa trị bổ trợ bệnh viện Thống Nhất thời gian từ tháng 3/2003 tới tháng 3/ 2010 Phương pháp Nghiên cứu tiền cứu mô tả cắt dọc Tiêu chuẩn chọn bệnh Ung thư phổi có chẩn đốn giải phẫu bệnh lý PS ECOG: - Bạch cầu hạt > 1500 /ul Tiểu cầu > 100,000 / ul Đánh giá bệnh nhân trước điều trị: (bảng theo dõi) Đánh giá thể trạng bệnh nhân dựa theo thang điểm PS ECOG Nhóm nghiên cứu ung thư miền Đông (Performance Status of Eastern Corporation Oncology Group) 0: Người khỏe mạnh bình thường 1: Hoạt động bình thường, khơng thể làm việc gắng sức 2: Hoạt động bình thường cần có gắng sức 3: Tự chăm sóc khơng thể làm hoạt động gắng sức, cần nghỉ ngơi 50% thời gian 4: Khơng thể tư chăm sóc vệ sinh cá nhân Các triệu chứng lâm sàng Ho Ho máu Đau ngực Khó thở Xét nghiệm sinh hóa 465 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Chức thận Đánh giá kết Men gan Độ dung nạp thuốc CEA Xét nghiệm huyết học Các tác dụng phụ Rụng tóc Hồng cầu Chán ăn Huyết sắc tố Dị ứng Bạch cầu hạt Nơn ói, tiêu chảy Tiểu cầu Đau nhức Chẩn đốn hình ảnh học: X quang phổi thẳng, CT scan trước điều trị sau chu kỳ Đánh giá kích thước khối u, hạch di Chẩn đoán giải phẫu bệnh: Nội soi phế quản, sinh thiết hạch thượng đòn, khối u trường hợp sau mổ Giai đoạn trước mổ sau mổ trường hợp có điều trị phẫu thuật Dựa kết CT scan ngực có cản quang, nội soi phế quản đánh giá mổ kết giải phẫu bệnh sau mổ Đánh giá giai đoạn ung thư phổi theo phân giai đoạn năm 1997 Ủy ban chống ung thư Hoa Kỳ (AJCC) liên hiệp chống ung thư quốc tế (UICC) Phác đồ: Dùng – chu kỳ, Hóa trị bắt đầu sau phẫu thuật từ – tuần Mỗi chu kỳ dùng Paclitaxel 70-80mg / m2 da dùng hàng tuần N1, N8, N15 Lặp lại tuần Carboplatin 180-200 mg / m2 da dùng tuần vào ngày Hoặc Gemcitabin 1000 mg / m2 da dùng hàng tuần N1, N8, N 15 Lặp lại tuần Carboplatin 180-200 mg / m2 da dùng tuần vào ngày Đánh giá bệnh nhân sau chu kỳ: (bảng theo dõi) Các triệu chứng lâm sàng Xét nghiệm sinh hóa, huyết học Chẩn đốn hình ảnh học 466 Đau khớp Viêm gan Suy tủy Giảm liều / ngưng thuốc tác dụng phụ/ suy tủy/suy gan Hiệu lâm sàng Kết XN tumor maker Thời gian có biểu tái phát Thời gian sống thêm KẾT QỦA NGHIÊN CỨU Trong thời gian năm từ tháng 3/2003 đến tháng 3/2010 chúng tơi áp dụng hóa trị bổ trợ cho 72 trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ với đặc điểm Tuổi giới Có 51 nam 21 nữ Tuổi trung bình: 56,4, nhỏ 43 lớn 83 Bảng 1: Đặc điểm mô học Đặc điểm giải phẫu bệnh Ung thư tế bào lớn Ung thư biểu mô tế bào vảy Ung thư biểu mô tuyến Số BN 20 48 % 5,5 27,8 66,7 Bảng 2: Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi Giai đoạn IA - IB IIA IIB IIIA Số BN 10 60 % 2,8 13,9 83,3 Phác đồ hoá trị Chúng áp dụng phác đồ điều trị Gemcitabin + Carboplatin Paclitaxel + Carboplatin Chuyên Đề Ngoại Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Tác dụng ngoại ý Ngứa Mất ngủ Nghiên cứu Y học Số BN % 13,3 20,0 Pacli+Carbo Số BN 27/30 23/27 13/21 8/12 4/7 chung SốBN 67/72 53/64 32/49 24/30 13/23 Bảng 6: Kết dài hạn Thời gian sống thêm năm năm năm năm năm BÀN LUẬN Các tác dụng ngoại ý Bảng 3: Tần suất tác dụng ngoại ý chung Tác dụng ngoại ý Giảm bạch cầu hạt độ 3-4 Giảm tiểu cầu độ 3-4 Thiếu máu độ 3-4 Buồn nơn, nơn Rụng tóc Ngứa Mất ngủ Hoại tử tế bào gan Số BN 14 19 42 12 14 01 % 6,25 11,1 19,4 26,4 58,3 16,6 19,4 1,5 Bảng 4: Tần suất tác dụng ngoại ý nhóm dùng Gemcitabine Carboplatin Tác dụng ngoại ý Giảm bạch cầu hạt độ 3,4 Giảm tiểu cầu độ 3,4 Thiếu máu độ 3,4 Buồn nơn, nơn Rụng tóc Ngứa Mất ngủ Hoại tử tế bào gan Gem+Carbo Số BN 40/42 30/37 19/28 16/18 9/16 Số BN 14 8 % 11,9 14,3 19,1 14,3 33,3 19,1 19,1 2,4 Bảng 5: Tần suất tác dụng ngoại ý nhóm dùng Paclitaxel Carboplatin Tác dụng ngoại ý Giảm bạch cầu hạt độ 3,4 Giảm tiểu cầu độ 3,4 Thiếu máu độ 3,4 Buồn nơn, nơn Rụng tóc Số BN % 10,0 13 28 6,7 20,0 43,3 93,3 Ung thư phổi bệnh lý thường gặp, thời gian năm qua bệnh viện nhận điều trị cho 216 trường hợp ung thư phổi Phần lớn trường hợp phát giai đoạn muộn Trong nghiên cứu chúng tơi có tới 70% trường hợp ung thư phổi giai đoạn III IV, khoa chúng tơi nhận trường hợp có khả điều trị phẫu thuật Cho tới phẫu thuật phương pháp điều trị chủ yếu nhiên trường hợp ung thư phổi giai đoạn tiến triển vai trò hóa trị trở nên vô quan trọng Chúng áp dụng phác đồ hóa trị cho ung thư phổi Gemcitabin + Carboplatin Palitaxel + carboplatin dùng hàng tuần Theo phần lớn nghiên cứu gần hoá trị ung thư phổi tế bào nhỏ cho thấy phác đồ phối hợp có platinum thuốc chống ung thư hệ cho tỉ lệ đáp ứng cao (bảng 5) Về mức độ dung nạp thuốc nhận thấy tất trường hợp chấp nhận điều trị tới chu kỳ cuối theo phác đồ Bảng 5: Kết hóa trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Tác giả Sandler(12) Sandler Schiller(13) Schiller Schiller Phác đồ điều trị Cisplatin Cisplatin + Gemcitabin Paclitaxel+Cisplatin Cisplatin+Gemcitabin Cisplatin+Docetaxel Chuyên Đề Ngoại Khoa Số BN 262 260 292 288 293 Tỉ lệ đáp ứng Thời gian sống TB (tuần) Tỉ lệ sống năm 11 30 28 30 36 39 21 31 31 21 32 36 17 30 31 467 Nghiên cứu Y học Tác giả Schiller Bonomi(2) Shepherd(14) Takiguchi(16) Grigorescu(5) Parente(10) Rinaldi(11) Langer(6) Srimuninnimit(15) Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Phác đồ điều trị Paclitaxel+Carboplatin Etoposide+Cisplatin Cisplatin+tirapazamine Cisplatin+irrinotecan Carboplatin+Gemcitabin Carboplatin+Gemcitabin Gemcitabin+Cisplatin Carboplatin+Paclitaxel Carboplatin+Paclitaxel Số BN 290 193 270 98 56 34 45 22 23 Các tác dụng phụ thường gặp Rụng tóc: 28/30 trường hợp sử dụng Paclitaxel có tượng rụng tóc, có 16 trường hợp rụng hồn tồn Qua thời gian theo dõi có tất trường hợp tóc mọc lại sau chấm dứt đợt điều trị tháng Chán ăn gặp 20% trường hợp Các tác dụng hệ tạo máu không đáng kể, gặp trường hợp giảm tiểu cầu độ -4, có trường hợp tiểu cầu 20000 sau lần điều trị Gemcitabin carboplatin chu kỳ đầu, nhiên sau ngưng thuốc tuần tiểu cầu trở lại bình thường tiếp tục dùng thuốc hết chu kỳ Tỉ lệ đáp ứng Thời gian sống TB (tuần) Tỉ lệ sống năm 15 33 35 12 30 32 15 27 21 29 40 40 21 46 23 56 44 NR 42 62 53 55 49 45 52 51 NR Theo Westeel V cộng sự(17), qua nghien cứu 355 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ cho thấy tỉ lệ sống thêm 10 năm nhóm có hóa trị bổ trợ 29,4% so với nhóm phẫu thuật đơn 20,8% KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 72 trường hợp hóa trị ung thư phổi với thuốc chống ung thư hệ rút số kết luận: Hóa trị với thuốc chống ung thư hệ có độ dung nạp cao Tỉ lệ phải chỉnh liều ngưng thuốc thấp Tỉ lệ đáp ứng với điều trị đáng khích lệ Thời gian sống thêm khong bệnh tỉ lệ sống thêm năm, năm đáng khích lệ 14 trường hợp hồng cầu giảm triệu / mm3 phải truyền máu giai đoạn hoá trị trường hợp cần truyền máu sau chấm dứt chu kỳ hoá trị tháng TÀI LIỆU THAM KHẢO Ngứa thường gặp chu kỳ đầu điều trị với Gemcitabin, nhiên sau dùng kháng histamin khơng gặp chu kỳ sau Triệu chứng thấy ghi nhận nghiên cứu nước khác Chúng đánh giá đáp ứng dựa kết CT scan, theo Mac Manus (thì tỉ lệ đáp ứng xác cao đánh giá dựa PET, nhiên phương tiện đắt tiền khơng phải trung tâm thực được(8) Trong nghiên cứu với 74 bệnh nhân Mac Manus ghi nhận tỉ lệ có đáp ứng CT scan 64% so với PET 84% Và tỉ lệ không đáp ứng bệnh tiến triển 27% CT scan so với PET 17%(8) 468 Betticher DC, Schmitz SH, Totsch M, et al (2003): Mdiastinal lymph node clearance after Docetaxel-Cisplatin Neoadjuvant chemotherapy is pronogtic of survival in patient with stage IIIA pN2 Non small cell lung cancer: A multicenter phase II trial J Clin Oncol 21: 1752-1759 Bonomi P, Kim K, Fairclough D et al (2000), Comparison of survival and quanlity of life in advanced non-small cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial J Clin Oncol;18(3):623-631 Conundrums in the management of lung cancer: Challenges I lung cancer pathology Am Soc Clin Oncol 2003, p164-169 Gajra A, Newman N, Gamble GP, Kohman LJ, Graziano SL (2003): Effect of number of lymph nodes on outcome in patients with stage I non small cell lung cancer J Clin Oncol 21: 1029-1034 Grigorescu AC, Draghici NI, Gutulescu N, Gemcitabin plus carboplatin versus Cisplatin plus viblastin in stage Langer CJ, Mac Aleer CA, Bonjo CA et al (2000), Paclitaxel by hour infusion in combination with carboplatin in advanced non-small cell lung carcinoma Eur J cancer; 36(2):183-193 Leong SS,Tan EH, Fong KW, et al (2003): Randomized double blind trial of combined modality treatment with or without Chuyên Đề Ngoại Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 10 11 12 amifostin in unresectable stage II non small cell cancer J Clin Oncol 21: 1767-1774 Mac Manus MP, Hicks RJ, Mathews JP et al (2003), Positron Emission tomography is superior to computed tomography scanning for response-assessment after radical radiotherapy odr chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer J Clin Oncol; 21:1285-1292 Mark A Socinski (2003):Adressing the optimal duration of therapy in advanced, metastatic non small cell lung cancer American society of clinical oncology, p144-152 Parente B, Barroso A, Conde S, Moura-Sa J, Seada J (2000), A randomized phase III study of Gemcitabin and carboplatinum versus vinorelbine and carboplatinum in advanced non-small cell lung cancer Lung cancer 29 (suppl 1):61 Rinaldi M, Crino L, Scagliotti GV et al (2000), A three weeks schedule of gemcitabine-cisplatin in advanced non-small cell lung cancer with two different cisplatin dose levels: A phase II randomized trial Ann Oncol;11(10):1295-1300 Sandler AB, Numunaitis J, Denham C et al (2000): PhaseIII trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer J Clin Oncol; 18(1): 122-130 Chuyên Đề Ngoại Khoa 13 14 15 16 17 Nghiên cứu Y học Schiller JH, Harrington D, Sandler A et al (2000), Arandomized trial of four chemotherapy regimens in advanced non-small cell lung tumors Proc Am Soc Clin Oncol; 18:1a Shepherd F, Koschel G, von Pawel J et al (2000), Comparison of Tirazone and cisplatin v etoposide and cisplatin in advanced non-small cel lung cancer: final results of the international phase III CATAPULT II trial Lung cancer;29(suppl 1):27 Srimuninimit V (2000), A phase II study with carboplatin and paclitaxel plus amifostine in treatment of advanced non-small cell lung cancer: prelimentary report Proc Am Soc Clin Oncol; 18:524a Takiguchi Y, Nagao K, Nishiwaki Y et al (2000), the final results of a randomized phase III trial comparing irrinotecan and cisplatin with vindesine and cisplatin in advanced nonsmall cell lung cancer Lung cancer; 29(suppl 1):28 Westeel V, Milleron BJ, Quoix EA, et al (2010) Long-term results of French randomizied trial comparing neoadjuvant chemotherapy followd by surgery versus surgery alone in respectable non-small cell lung cancer J Clin Oncol; 28(15s): 515 469 ... sàng hiệu hóa trị nghiên cứu hóa trị bổ trợ ung thư phổi nguyên phát Mục tiêu nghiên cứu nhằm đánh giá khả dung nạp lợi ích hóa trị điều trị ung thư phổi khơng phải tế bào nhỏ khả điều trị phẫu thuật... cải thiện kết kết dài hạn cho trường hợp ung thư phổi giai đoạn có di hạch Tuy nhiên hóa trị bổ trợ sau mổ cho trường hợp ung thư phổi giai đoạn sớm bàn cãi Các nghiên cứu nước ung thư phổi nguyên... phổi không tế bào nhỏ với đặc điểm Tuổi giới Có 51 nam 21 nữ Tuổi trung bình: 56,4, nhỏ 43 lớn 83 Bảng 1: Đặc điểm mô học Đặc điểm giải phẫu bệnh Ung thư tế bào lớn Ung thư biểu mô tế bào vảy Ung