Nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu xác định các yếu tố nguy cơ của bất thường nhiễm sắc thể thai nhi. Nghiên cứu tiến hành trên 523 thai phụ đã có chỉ định chọc dò ối để khảo sát nhiễm sắc thể thai nhi. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ THAI NHI Tô Mai Xuân Hồng*, Nguyễn Duy Tài* TÓM TẮT Mục tiêu: xác định yếu tố nguy bất thường nhiễm sắc thể thai nhi Phương pháp: Nghiên cứu mô tả thực qua hồi cứu hồ sơ 523 thai phụ có định chọc dò ối để khảo sát NST thai nhi Kết quả: Trong 3,4% bất thường NST, trisomy 21 dạng bất thường thường gặp (chiếm 66,7% bất thường này) Tuổi thai phụ < 35 tuổi, thai phụ so, triple test nguy cao (>1/250) tồn bất thường xương mũi và/hoặc nốt echo sáng tim xem yếu tố nguy lệch bội NST thai nhi với OR 2,3, 4,0, 3,3 9,4 Bất thường siêu âm liên quan với bất thường NST có ý nghĩa thống kê (p=0,04) Kết luận: Bất thường điểm huyết bất thường siêu âm dấu chứng quan trọng giúp gợi ý bất thường NST thai nhi, đặc biệt trisomy 21 Từ khóa: Yếu tố nguy cơ, bất thường nhiễm sắc thể thai nhi ABSTRACT THE RISK FACTORS OF FETAL CHROMOSOMAL ABERRATIONS To Mai Xuan Hong, Nguyen Duy Tai * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 18 - 23 Objectives: identify the risk factors of fetal chromosomal aberrations Methods: A descriptive study was carried out throughout a retrospective procedure of 523 cases of amniocentesis Results: The incidence of aneuploidy was 3.4%, and trisomy 21 showed the most common in these chromosomal aberrations The younger women (< 35 years old), nulliparous, positive triple test and ultrasonographic findings (absent nasal bone and/or echogenic nodules in ventricular) determined the risk factors (OR was 2.3, 4.0, 3.3, and 9.4, respectively) The findings of ultrasound related significantly with aneuploidy Conclusions: Abnormal serium markers and scannings were two important markers for predicting a chromosomal aberration, especially trisomy 21 Key words: risk factors, fetal chromosomal aberrations 13 tuần ngày(4), điểm huyết ĐẶT VẤN ĐỀ học Double test (free-ß hCG PAP-A) Phát sớm bất thường nhiễm sắc thể Triple test (AFP, Estriol ß-hCG) quý thai nhi công tác quan trọng chương quý thai kỳ, xem tiến trình chăm sóc sức khỏe sinh sản, nhằm làm chương trình chăm sóc tiền sản giúp giảm gánh nặng cho gia đình xây dựng phát sớm xuất bệnh lý xã hội tiến Đây mục tiêu Down từ giai đoạn bào thai, thông qua việc hàng đầu chương trình sàng lọc bất xác định định danh dạng bất thường NST thường thai nhi Sự đời việc đo thấu cấy ối làm nhiễm sắc thể đồ kỹ thuật quang da gáy thai nhi (clarté nucale NT: FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) nuchal translucency) siêu âm tuổi thai 11* Bộ môn Sản - Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc : ThS Tô Mai Xuân Hồng ĐT: 0903727069 18 Email: tomaixuanhong@yahoo.com Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản Và Bà Mẹ Trẻ Em Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Theo niên giám thống kê y tế năm 2003, nước ta, tỷ suất chết sơ sinh 21‰(5) tỷ lệ bệnh mắc tử vong dị dạng, dị tật bất thường nhiễm sắc thể 0,27% 2,03%(5) chiếm tỷ lệ cao nhiều so với nước giới Đồng thời, nghiên cứu Bộ môn Y sinh học- Di truyền học, Đại Học Y Hà Nội ghi nhận tỷ lệ bất thường NST 11,23%, với 50,79% lệch bội nhiễm sắc thể 21(8) cho thấy tính cấp thiết việc áp dụng chương trình sàng lọc bất thường NST, đặc biệt lệch bội NST 21 Việt Nam Nghiên cứu BV Từ Dũ năm 2004 ghi nhận tỷ lệ bất thường NST thai phụ có có tăng thấu quang da gáy (siêu âm quý 1) 64,28%, số này, lệch bội NST 21 chiếm tỷ lệ cao nhất: 66,67%, 1,67% thai phụ 35 tuổi có bất thường NST(1), gợi ý xem thai phụ lớn tuổi tăng thấu quang da gáy siêu âm yếu tố nguy bất thường NST, có trisomy 21 Tuy nhiên, nghiên cứu BV Từ Dũ chưa đánh giá mức độ liên quan yếu tố nguy này, chưa xác định liệu liên quan có ý nghĩa thống kê hay khơng Đây lý để tiến hành nghiên cứu đánh giá yếu tố nguy bất thường NST thai nhi, nhằm bổ sung củng cố cách hiệu cơng tác chăm sóc sức khỏe tiền sản thành phố Hồ Chí Minh (nói riêng) nước ta (nói chung) ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tất thai phụ mang thai sống, có định chọc dò ối bệnh viện Hùng Vương từ 01/04/2009-01/04/2010 Nghiên cứu Y học hợp chọc ối thời gian năm bệnh viện Hùng Vương Các trường hợp có kết chọc ối bất thường, sau phân loại nhóm NST bất thường, phân tích để đánh giá có hay không liên quan bất thường với yếu tố nguy cơ: tuổi thai phụ, tiền thai, nơi cư trú, kết triple test, kết siêu âm quý quý thai kỳ Triple test xét nghiệm đánh giá nguy bất thường NST thai nhi, thực thường quy vào tuần lễ thứ 14-24 tất thai phụ đến khám thai, qua khảo sát thông số Alphafoelto protein (AFP), beta human chorionic gonadotrophine (ß-hCG) μ3 unconjugated estriol (μE3) Ngưỡng cut-off ≥ 1/250 chọn Triple test dương tính (thai nhi có nguy cao với bất thường NST 21, NST 18 dị tật ống thần kinh) Siêu âm hình thái học quý thực từ tuần 11-13.6 tuần Siêu âm hình thái học quý thực từ 18-24 tuần Gọi bất thường siêu âm xuất dấu hiệu điểm (markers) bất thường NST thai nhi siêu âm như: khơng có xương mũi thai nhi, xương cánh tay và/hoặc xương đùi ngắn, tăng mật độ ruột grade 2-3, dây rốn có động mạch rốn, nốt tăng sáng tim bất thường đa quan Thời điểm thực chọc ối quy định sau tuần lễ thứ 15 thai kỳ Chỉ định chọc ối: Thai phụ lớn tuổi (≥ 35 tuổi), tiền sẩy thai nhiều lần (≥ lần), tiền mang thai dị tật sanh dị tật, triple test nguy cao (≥ 1/250), siêu âm quý và/hoặc quý có bất thường Thai lưu, song thai, thất bại với chọc ối không ghi nhận kết chọc ối Kỹ thuật nhuộm miễn dịch huỳnh quang (FISH) cấy ối thực để phát bất thường NST Phương pháp nghiên cứu Xử lý số liệu Nghiên cứu mô tả cắt ngang thực sau khảo sát toàn hồ sơ 523 trường Số liệu sau ghi nhận qua hồ sơ nhập phần mềm Excel 2003 phân tích phần mềm Stata version 11.1 để đánh giá có Tiêu chuẩn loại trừ Sản Phụ Khoa 19 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 hay không liên quan yếu tố nguy với bất thường NST thai nhi P < 0,05 xem liên quan có ý nghĩa thống kê KẾT QUẢ Qua khảo sát 523 trường hợp chọc dò ối tuổi thai từ 15-32 tuần thời gian năm (01/04/2009-01/04/2010) ghi nhận kết sau đây: Đặc điểm thai phụ thai kỳ chọc dò ối Tuổi trung bình thai phụ nhóm nghiên cứu 35,4 ± 5,4 tuổi, nhỏ 17 tuổi lớn 47 tuổi Đa số thai phụ rạ (65,6%), số lần sanh nhiều lần Phần lớn sinh sống thành phố Hồ Chí Minh (70,4%) (Bảng 1) Tuổi thai trung bình 19,6 ± 2,5 tuần, nhỏ 15 tuần lớn 32 tuần Phần lớn tiến trình chọc ối thực vào tháng thai kỳ (97,5%) xét nghiệm sinh hóa máu sàng lọc nằm ngưỡng nguy cao (91,0%) (Bảng 1) Bảng 1: Đặc điểm thai phụ thai nhi chọc dò ối (N=532 trường hợp) Đặc điểm Tuổi thai phụ Tiền thai Nơi cư trú Tuổi thai Chỉ định chọc ối ≥ 35 tuổi < 35 tuổi Con lần Con ≥ lần thứ TP Hồ Chí Minh Tỉnh khác < 16 tuần vô kinh 16-28 tuần vô kinh >28 tuần vô kinh Triple test (+) Thai phụ lớn tuổi Bất thường siêu âm Tiền dị tật thai Triple (+) SA (+) Số trường Tỷ lệ (%) hợp (ca) 362 69,2 161 30,8 180 34,4 343 65,6 368 70,4 155 29,6 1,5 510 97,5 1,0 476 91,0 0,4 35 6,6 1,0 1,0 Đặc điểm thai nhi có bất thường nhiễm sắc thể Với 99,4% trường hợp đọc kết chọc dò ối kỹ thuật FISH (còn lại 0,2% dùng kỹ 20 thuật karyotype 0,4% kết hợp kỹ thuật nêu trên), ghi nhận tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể thai nhi nhóm chọc ối 3,4% (KTC 95% 2,1-5,4%) Trong dạng bất thường nhiễm sắc thể khảo sát, bất thường thường gặp nhóm thai phụ chọc ối Trisomy 21 (12 trường hợp), Trisomy 18, Trisomy 13, Trisomy XY Trisomy X minh họa bảng Bảng 2: Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể thai nhi phát qua chọc ối Đặc điểm NST bình thường Lệch bội NST Trisomy 21 Trisomy 18 Trisomy 13 XXX XXY Số trường hợp (ca) 505 18 12 1 Tỷ lệ (%) 96,6 3,4 66,7 11,1 5,6 5,6 11,1 Các yếu tố liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể Khảo sát yếu tố nguy dẫn đến 18 trường hợp bất thường nhiễm sắc thể thai nhi, thai phụ so có kết siêu âm bất thường, liên quan có ý nghĩa thống kê đến tỷ lệ lệch bội cao chọc ối (p < 0,05) (Bảng 3) Bảng 3: Các yếu tố nguy liên quan đến bất thường NST thai nhi Đặc điểm Tuổi thai phụ ≥ 35 NST bình thường Lệch bội NST Tuổi thai phụ < 35 NST bình thường Lệch bội NST Con so NST bình thường Lệch bội NST Triple test nguy cao NST bình thường Lệch bội NST Siêu âm bất thường NST bình thường Lệch bội NST Số ca 362 353 OR (95%CI) p 161 152 0,43 (0,15-1,25) 0,07 180 168 2,32 (0.80-6,73) 0,07 12 481 466 4,01(1,37-13,2) 0,003* 15 40 36 0,42 (0,11-2,36) 0,17 3,72 (0,84-12,6) 0,018* Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản Và Bà Mẹ Trẻ Em Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Trisomy 21 dạng lệch bội thường gặp số thai phụ chọc ối Đặc biệt thai phụ so, tam bội NST 21 tăng lên 10 lần cao thai phụ rạ: OR = 10 (KTC 95% 0,69-166,3), liên quan có ý nghĩa thống kê (p = 0,03 < 0,05) (Bảng 4) Bất thường siêu âm qua khảo sát hình thái học quý yếu tố gợi ý đến khả tồn Trisomy 21, khơng có ý nghĩa thống kê (OR = 1,6, p = 0,7) Bảng liệt kê dấu hiệu bất thường siêu âm mối liên quan với lệch bội NST trisomy 21 Trong số này, bất thường xương mũi (xương mũi ngắn so với tuổi thai xương mũi) bất thường tim (tăng nốt echo sáng tim) dấu hiệu có liên quan đến xuất NST, nhiên liên quan khơng có ý nghĩa thống kê Bảng 4: Các yếu tố nguy Trisomy 21 (N=12) Đặc điểm Tuổi thai phụ ≥ 35 tuổi < 35 tuổi Tiền Con lần thai Con ≥ lần thứ Cận lâm sàng Triple test (+) Bất thường siêu âm Số trường OR (KTC95%) p hợp (ca) 1,0(0,1-109) 1,0 10 10(0,69-66,3) 0,03* 10 1,0(0,01-2,4) 1,6(0,1-04,7) 1,0 0,7 Bảng 5: Bất thường siêu âm dạng bất thường NST Siêu âm Bình thường NT ≥ 2.5mm Bất thường TKTU Xương mũi ngắn Sứt môi Ruột tăng sáng độ Bất thường tim Bất thường ối Xương đùi ngắn ĐM rốn Số NST bình NST bất Trisomy Trisomy ca thường thường 21 18 483 469 14 4 0 15 14 1 1 2 2 0 0 0 2 5 0 1 0 1 0 Sản Phụ Khoa Nghiên cứu Y học Khi đưa vào phương trình hồi quy đa biến, bất thường test sinh hóa (triple test nguy cao) bất thường siêu âm cho thấy yếu tố nguy với lệch bội NST với OR=3,26-9,4 (bảng 6) Bảng 6: Các yếu tố nguy liên quan bất thường NST trisomy 21 Yếu tố nguy Lệch bội NST Trisomy 21 OR (95%KTC) p OR (95%CI) P Tuổi thai 1,04 (0,94-1,14) 0,48 0,99 (0,74- 0,97 phụ 1,30) Tiền thai 0,99 (0,99-1,0) 0,01* 0,99 (0,99-1,0) 0,61 Nơi cư ngụ 1,07 (0,37-3,12) 0,9 1,70 (0,08- 0,74 37,7) Triple test 3,26 (0,32-33,5) 0,3 4,4 (0,09- 0,45 21,0) Bất thường 9,4 (1,12-79,2) 0,04* 0,84 (0,04- 0,95 167) siêu âm BÀN LUẬN Về tỷ lệ bất thường NST 3,4% trường hợp bất thường NST phát qua 523 trường hợp chọc ối, tỷ lệ trisomy 21 chiếm 99,7%, số thật không nhỏ Nghiên cứu Gurewitsh cộng sự, toàn dân số Mỹ năm 2005 có - 3% phụ nữ mang thai bị dị tật phát trước sanh(2); tần suất trisomy 21 tìm thấy 1/334 phụ nữ mang thai Trung Quốc(3) 1/343 Czech(7) gần tương đồng với nghiên cứu Điều cho thấy chương trình chăm sóc tiền sản thơng qua việc sàng lọc đo thấu quang da gáy test sinh hóa máu thai phụ quý thai kỳ chương trình có tính khả thi có hiệu Song song đó, tỷ lệ chọc ối 523 trường hợp/1 năm, cho thấy việc thực xét nghiệm xâm lấn tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn khơng q đà nghiên cứu Về YTNC bất thường NST Trisomy 21 ghi nhận nghiên cứu Wellesly cộng quan sát thấy 58% thai phụ 35 tuổi sanh bị trisomy 21(9), qua muốn khẳng định thai phụ lớn tuổi, nguy sanh mắc bệnh Down cao Khác với Wellesly, chúng tơi tìm thấy thai phụ 35 tuổi có nguy bị lệch bội NST gấp 2,3 21 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 lần, số thai phụ 35 tuổi nhóm nghiên cứu chúng tơi chiếm 30,8% Tiếc chúng tơi khơng tìm thấy ý nghĩa thống kê liên quan Kết tương đồng với nghiên cứu tác giả Nicolaides cộng sự(4,5), theo ông, việc dùng tuổi mẹ thông số để sàng lọc thai kỳ có hay khơng bất thường NST khơng hợp lý khả phát bất thường thấp (chỉ 30%), thai phụ thuộc nhóm nguy thấp (trẻ tuổi < 35 tuổi, không tiền sanh bất thường…) Như vậy, thai phụ lớn tuổi (≥ 35 tuổi) không yếu tố nguy việc xuất lệch bội NST bất thường xuất thai phụ trẻ tuổi Qua khảo sát, nhận thấy thai phụ so có nguy bất thường NST cao gấp lần so với thai phụ rạ, liên quan có ý nghĩa thống kê Mặc dù việc xem ảnh hưởng tiền thai yếu tố nguy để đánh giá có hay không bất thường NST chưa đề cập y văn Chúng tơi khơng thể giải thích thai phụ so lại có nguy cao với bất thường NST thai phụ rạ Có thể xuất lệch bội thể không tùy thuộc vào tuổi thai phụ, nghiên cứu chúng tơi thai phụ trẻ tuổi nguy có nguy mắc lệch bội NST cao thai phụ lớn tuổi, đó, yếu tố tiền thai (con so) gắn liền với việc tăng nguy lệch bội thể, liên quan có ý nghĩa thống kê bất thường NST nói chung trisomy 21 nói riêng (bảng bảng 4) Kết giúp chúng tơi có dược kinh nghiệm cách giáo dục chăm sóc sức khỏe tiền thai: xem thai phụ so, tuổi trẻ đối tượng nguy cao cần tư vấn chương trình chăm sóc sàng lọc nguy lệch bội NST, không giúp phát sớm bất thường (nếu có) mà giúp cho họ có thêm kiến thức để tiếp tục theo dõi thai kỳ lần có thai sau Điều đem đến lợi ích vơ lớn, vì, việc chuẩn bị sanh lần đầu tiên, chưa có nhiều kinh 22 nghiệm, nên đa số thai phụ tuân thủ theo lịch khám thai, chế độ điều trị thai phụ lớn tuổi rạ Mặc dù có đến 91,0% định chọc ối bất thường test sinh hóa máu mẹ, nhiên dấu chứng siêu âm dấu chứng quan trọng giúp gợi ý sớm bất thường NST (OR=3,7, p < 0,05) Các bất thường hệ thần kinh, hệ tim mạch, đặc biệt bất thường xương mũi cho thấy yếu tố nguy thai nhi bất thường Tác giả Tamsel cộng sự, Nicolaides cộng xác nhận: bất thường xương mũi dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán bất thường NST quý quý thai kỳ(6,4) Tương tự, với tỷ lệ Trisomy 21 phát 33,3% (1/3) nhóm thai phụ có dấu chứng xương mũi siêu âm chọc dò ối; cạnh đó, 2/7 trường hợp trisomy 21 phát qua hình ảnh hóa vơi đơn độc tâm thất thai nhi (thất phải thất trái), chúng tơi khẳng định: siêu âm hình thái học thai nhi quan trọng, dấu điểm giúp thực test xâm lấn cao để trả lời câu hỏi có hay khơng bất thường NST thai nhi Tiếc cỡ mẫu nhỏ (chỉ 523 trường hợp chọc ối) nên chưa chứng minh dấu hiệu siêu âm bất thường khác (tăng echo ruột, ĐM rốn, sứt môi…) liên quan với dạng lệch bội thể Đánh giá yếu tố nguy với lệch bội thể phương trình hồi quy đa biến, triple test nguy cao tồn dấu bất thường siêu âm kết hợp với bất thường NST (OR 3,74 9,4), (liên quan test sinh hóa có ý nghĩa thống kê) Kết chứng minh rằng: điểm huyết học (cụ thể triple test) quan trọng chương trình sàng lọc bất thường thai nhi, bên cạnh đó, siêu âm hình thái học thường quy giúp làm tăng tỷ lệ phát bất thường thai nhi giống nhận xét tác giả Carvalho cộng sự(1) 523 trường hợp chọc ối khơng phải nhiều để khẳng định rõ ràng yếu tố nguy Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản Và Bà Mẹ Trẻ Em Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 liên quan đến bất thường NST thai nhi Những yếu tố nguy tìm thấy có liên quan đến bất thường NST thai nhi, có trisomy 21 như: tuổi thai phụ (< 35 tuổi), thai phụ so, có triple test nguy cao, đặc biệt có dấu chứng bất thường siêu âm, cung cấp thêm chứng để bác sĩ lâm sàng thực tốt việc tư vấn cho thai phụ gia đình trình khám thai Nghiên cứu nghiên cứu tảng để thực nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, quy mô TÀI LIỆU THAM KHẢO Carvalho JS et al (2002) Improving the effectiveness of routine prenatal screening for major congenital heart defects Heart 88:387-91 Gurewitsch D, Chervenak FA (2005) Overview of the comprehensive ultrasound examination: an approach to Sản Phụ Khoa Nghiên cứu Y học diagnosis and management of fetal abnormalities Prenatal diagnosis Page 187-196 Leung TY, et al (2009) First trimester combined screening for trisomy 21 in Hongkong outcome of the first 10,000 cases Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 22: p300-304 Nicolaides KH (2005) First trimester screening for chromosomal abnormalities Seminar in perinatalogy 29:p 883887 Niên giám thống kê y tế (2003) Tỷ suất chết sơ sinh tỷ suất chết thô qua năm, trang 22, Cơ cấu bệnh tật tử vong theo chương, toàn quốc, trang 136 Tamsel S., Ozbek S., and Demirpolat G (2007) Ultrasound evaluation of fetal chromosomal disorders Diagn Interv Radiol 13(2): p 97-100 Theodoropoulos P et al (1998) Evaluation of first-trimester screening by fetal nuchal translucency and maternal age Prenatal Diagn 18(2): p.133-7 Trịnh Văn Bảo cs (2006) Khảo sát di truyền tầm soát trước sanh khoa Di truyền, Đại Học Y Hà Nội, Luận văn tiến sĩ Y học, Đại Học Y Hà Nội Wellesly D et al (2002) Retrospective audit of different antenatal screening policies for Down’s syndrome in eight district general hospitals in one health region BMJ 325 (7254), p:15 23 ... 11,1 5,6 5,6 11,1 Các yếu tố liên quan đến bất thường nhi m sắc thể Khảo sát yếu tố nguy dẫn đến 18 trường hợp bất thường nhi m sắc thể thai nhi, thai phụ so có kết siêu âm bất thường, liên quan... trên), ghi nhận tỷ lệ bất thường nhi m sắc thể thai nhi nhóm chọc ối 3,4% (KTC 95% 2,1-5,4%) Trong dạng bất thường nhi m sắc thể khảo sát, bất thường thường gặp nhóm thai phụ chọc ối Trisomy 21 (12... hóa (triple test nguy cao) bất thường siêu âm cho thấy yếu tố nguy với lệch bội NST với OR=3,26-9,4 (bảng 6) Bảng 6: Các yếu tố nguy liên quan bất thường NST trisomy 21 Yếu tố nguy Lệch bội NST