Bài giảng Thuốc kháng Histamin H1 giới thiệu đến các bạn những nội dung như: Đại cương về thuốc kháng Histamin H1, thuốc kháng Histamin H1 khác thuốc kháng Histamin. Hi vọng tài liệu sẽ cung cấp cho các bạn những thông tin bổ ích.
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 ĐẠI CƯƠNG HISTAMIN 2-(1H-imidazol-4-yl)ethan-1-amine Được sinh tổng hợp từ L-histidin (S-histidin) thể Golgi tế bào Được tách năm 1908 từ dịch chiết nấm ergot Được tìm thấy thể người phân bố rộng rãi mô liên kết màng bao (capsular) quan ĐẠI CƯƠNG Sự phóng thích histamine xảy phần đáp ứng viêm khơi mào chất trung gian chemotaxin (peptid nhỏ) hay IgE Histamin tác động thông qua ‘subtype’ thụ thể khác H1-H4 Thụ thể H1 Mô / tế bào Cơ trơn, nội mô (endothelium), mô thần kinh Tác động sinh lý Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, co mơ phổi mơ trơn khác H2 Tế bào đỉnh (parietal cells), mô tim Định vị mô thần kinh hệ thần kinh trung ương Được tìm thấy tế bào miễn dịch Sự tiết acid dày gia tăng, kích thích tim Giảm phóng thích adrenalin, serotonin acetylcholine histamin Điều biến đáp ứng miễn dịch H3 H4 ĐẠI CƯƠNG Thụ thể H1 Mô / tế bào Cơ trơn, nội mô (endothelium), mô thần kinh Tác động sinh lý Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, co mơ phổi mơ trơn khác H2 Tế bào đỉnh (parietal cells), mô tim Định vị mô thần kinh hệ thần kinh trung ương Được tìm thấy tế bào miễn dịch Sự tiết acid dày gia tăng, kích thích tim Giảm phóng thích adrenalin, serotonin acetylcholine histamin Điều biến đáp ứng miễn dịch H3 H4 lọai thuốc Thuốc kháng histamine đối vận thụ thể H1 giảm phản ứn Thuốc kháng histamine đối vận H2 làm giảm tiết acid dày THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN Thụ thể H1 định vị rộng rãi mô chức đa dạng mô Làm trung gian cho loạt tiến trình sinh lý: - Ngứa, đau, dãn mạch - Tăng tính thấm thành mạch, hạ huyết áp - Co thắt phế quản, kích thích thần kinh phế vị đường hô hấp thụ thể gây ho - Đối với tế bào liên quan đến đáp ứng miễn dịch: gia tăng hoạt động DÙNG THUỐC KHÁNG HISTAMIN TRONG ĐIỀU TRỊ DỊ ỨNG THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN Thế hệ 1940 Hiệu điều trị dị ứng lẫn chống nôn 1-benzhydryl-4-methylpiperazine 1940s 2-(diphenylmethoxy)-N,Ndimethylethanamine Dẫn chất phenothiazin Một kháng histamin tác động dài hiệu N,N-dimethyl-1-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-2-amine THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN Thế hệ Cấu trúc tổng quát thuốc kháng histamin hệ Pharmacophore chất đối vận H1 THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhóm aminoalkyl ethers (ethanolamines) Diphenhydramine Hydrochloride 2-(diphenylmethoxy)-N,Ndimethylethanamine hydrochloride2(diphenylmethoxy)-N,Ndimethylethanamine hydrochloride Ngồi tác dụng kháng histamine, diphenhydramine thể tác dụng chống loạn vận động, chống nôn, chống ho, kháng muscarinic, an thần Dạng amoni bậc khơng làm thay đổi hoạt tính kháng histamine, gia tăng tác động kháng cholinergic Thuốc dùng trường hợp dị ứng phạm vi để điều trị ho Parkinson THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhóm aminoalkyl ethers (ethanolamines) Dimenhydrinat Diphenhydramine [2-(diphenylmethoxy)N,N dimethylethanamine] 8-chlorotheophylline (8-chloro-1,3- dimethyl-3,7dihydro-1H-purine-2,6-dione) Tan nhẹ nước, dễ tan ethanol Được định trường hợp nôn say tàu xe hay nôn thai nghén THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhóm aminoalkyl ethers (ethanolamines) Clemastine Fumarate (Dextroclemastin) (2R)-2-[2-[(R)-1-(4-Chlorophenyl)-1phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine (E)-butenedioate Trung tâm bất đối cạnh N (của nhánh bên) ảnh hưởng đến hoạt tính kháng histamine Đây thuốc kháng histamine tác dụng dài Đạt tác dụng tối đa sau 5-7h kéo dài 10-12h Ngồi tác dụng kháng histamine, clemastin có hoạt tính antimuscarinic đáng kể THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhóm piperazine (Cyclizine) Cấu trúc tổng quát Cả N hợp chất nhóm ‘aliphatic’, có tính base so sánh dẫn chất ethylendiamine hay ethylendiamin vòng (cyclizine) Tác động kháng histamine trung bình, chậm, kéo dài Khả cao gây ngầy ngật rối loạn chức thần kinh vận động nhận thức THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhóm piperazine (Cyclizine) Cấu trúc tổng quát + Hydroxyzine hydroclorid Định tính ? Định lượng? (RS)-2-[2-[4-[(4-Chlorophenyl) phenylmethyl]piperazin-1yl]ethoxy]ethanol dihydrochloride THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhóm propylamines Cấu trúc chung: Chlorpheniramine Maleate (3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-N,Ndimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1amine hydrogen (Z)-butenedioate Dexchlorpheniramine Maleate Pheniramine halogen hóa mạnh đáng kể (2050 lần) có thời gian tác động dài pheniramine Định tính ? Định lượng? (3S)-3-(4Chlorophenyl)-N,Ndimethyl-3-(pyridin-2yl)propan-1-amine (Z)butenedioate Hoạt tính kháng histamine chủ yếu đối quang S (ái lực 200-1000 lần cao thụ thể H1) THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhóm propylamines Cấu trúc chung: + Brompheniramine Maleate (3RS)-3-(4-Bromophenyl)-N,Ndimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1amine (Z)-butenedioate ‘Half-life’ brompheniramin 25 h, gấp đôi chlorpheniramin THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhóm phenothiazine Cấu trúc chung: Chuỗi alkyl nhánh 2-3 carbon hệ vòng nguyên tử N tận Kéo dài dây nhánh nhóm thân lipid vị trí vòng thơm Thể hoạt tính kháng histamin mạnh Giảm hoạt tính kháng histamin tăng tác dụng kháng tâm thần THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhóm phenothiazine Cấu trúc chung Promethazine Hydrochloride Tác động kháng histamin tương đối dài có lẽ chuyển hóa chậm 2RS)-N,N-Dimethyl-1-(10Hphenothiazin-10-yl)propan-2-amine hydrochloride Ngồi đặc tính an thần gây ngủ, chất có tác dụng: chống nôn mạnh, kháng cholinergic làm tăng đáng kể tác dụng giảm đau gây ngủ thuốc khác THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhóm dibenzocycloheptenes dibenzocycloheptanes Cấu trúc chung Chất tương đồng promethazine nguyên tử S thay nhóm vinyl (cyproheptadine) hay cầu ethyl bảo hòa (azatadine) nguyên tử N thay nguyên tử C sp2 Cyproheptadine Hydrochloride Azatadine maleate THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhóm dibenzocycloheptene dibenzocycloheptane Cyproheptadine Hydrochloride Azatadine maleate Cyproheptadine có hoạt tính : kháng histamin kháng serotonine Chỉ định phản ứng mẫn, viêm mũi dị ứng theo mùa quanh năm - Azatadine kháng histamin Còn dùng để điều trị trường hợp ác mộng có hoạt tính dài mạnh với hoạt kèm với rối loạn stress sau chấn thương, tính kháng serotonine kích thích thèm ăn - Thử nghiệm chuột cho thấy chất thể hoạt tính lần mạnh clopheniramine THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhiều nỗ lực nhà nghiên cứu để có thuốc kháng histamin hệ buồn ngủ gắn vào ‘non-target’ thụ thể muscarinic, adrenergic, serotonergic Khơng gây ngủ thể hoạt tính chọn lọc thụ thể đích Nhưng gây độc tính tim mạch trầm trọng sử dụng lâm sàng (kéo dài QT loạn nhịp tim) nồng độ điều trị Tương tác với thuốc kháng nấm azol (ketoconazole, itraconazole) kháng sinh macrolid (erythromycin, clarithromycin), astemizol terfenadine gia tăng độc tính tim mạch THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Tìm kháng histamin hệ hơn, giảm đáng kể tác dụng phụ tim mạch Đều dẫn chất thuốc hệ có chứa nhóm chức phân cực, lớn gắn với amin bậc tận cùng, nhóm vòng thơm Kháng histamin hệ chọn lọc thụ thể H1 khơng tích tụ thần kinh trung ương (CNS) tính thân nước chúng (trong số trường hợp) lực cao với ‘P-glycoprotein efflux pumps’ tế bào kèm với hàng rào máu não (BBB) Kháng histamin hệ (pharmacophore) THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ MỚI Fexofenadine: chất chuyển hóa oxid hóa terfenadine 2-[4-[(1RS)-1-hydroxy-4-[4 (hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1yl] butyl]phenyl]-2-methylpropanoicacid hydrochloride THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ MỚI Acrivastine: dẫn xuất acid alken triprolidine Kháng histamin hệ với hoạt tính kháng cholinergic THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ MỚI Cetirizine levocetirizine: chất chuyển hóa oxid hóa hydroxyzine Dạng đối quang R cetirizine lực 30 lần cao đối quang S tách khỏi thụ thể H1 chậm nhiều THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ MỚI Loratadine desloratadine (một chất chuyển hóa thủy giải loratadine) Loratadine có cấu trúc liên quan với cyproheptadine (kháng histamin hệ 1) vài chất chống trầm cảm vòng Nhóm dibenzocycloheptene THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ MỚI Mizolastine Kháng histamine không buồn ngủ tương đối thấm vào thần kinh trung ương (CNS) có lẽ chuyển hóa rộng rãi nhanh ... hydrochloride THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ MỚI Acrivastine: dẫn xuất acid alken triprolidine Kháng histamin hệ với hoạt tính kháng cholinergic THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG... histamin Điều biến đáp ứng miễn dịch H3 H4 lọai thuốc Thuốc kháng histamine đối vận thụ thể H1 giảm phản ứn Thuốc kháng histamine đối vận H2 làm giảm tiết acid dày THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC... lipid vị trí vòng thơm Thể hoạt tính kháng histamin mạnh Giảm hoạt tính kháng histamin tăng tác dụng kháng tâm thần THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ Nhóm phenothiazine Cấu