Nội dung bài giảng Đái tháo đường của Trường Đại học Duy Tân trình bày về sinh lý Insulin và chuyển hóa glucose, định nghĩa, phân loại, nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, triệu chứng và tiêu chuẩn chẩn đoán, biến chứng, điều trị và phòng bệnh đái tháo đường.
B Ộ T R Ư Ờ N G G I Á O D Ụ C – Đ À O T Ạ O Đ Ạ I H Ọ C D U Y T Â N - K H O A Y ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Mục tiêu học tập - Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Trình bày nguyên nhân chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) Nêu tiêu chuẩn chẩn đoán điểm khác ĐTĐ typ ĐTĐ typ Kể tên biến chứng ĐTĐ Trình bày phương pháp điều trị ĐTĐ Nội dung Nhắc lại sinh lý Insulin chuyển hóa glucose Định nghĩa, phân loại, nguyên nhân, chế bệnh sinh Triệu chứng tiêu chuẩn chẩn đoán Biến chứng Điều trị Phòng bệnh 1 Nhắc lại sinh lý Insulin chuyển hóa glucose 1.1 Sinh lý Insulin Insulin (5.800 Da) tổng hợp từ tế bào Beta tuyến tụy − Các tế bào khác tiểu đảo tụy tế bào alpha – sản xuất glucagon, tế bào delta – sản xuất somatostatin − Insulin dự trữ hạt tuyến tụy dạng tiền chất chưa có hoạt tinh proinsulin (9.000 Da), bị tách thành insulin C-peptit trước vào máu tĩnh mạch cửa − Thời gian bán hủy insulin khoảng phút Khoảng 50% insulin bị phân hủy gan Sự tiết − Insulin tiết mức sở liên tục vòng 24 vào khoảng UI/giờ − Nồng độ glucose máu yếu tố kiểm sốt tiết insulin − Nồng độ acid amin chất béo thúc đẩy tiết insulin − Kích thích thần kinh giao cảm phó giao cảm làm tăng tiết insulin Receptor insulin − Trên bề mặt tế bào mô nhạy cảm với insulin có diện receptor Chúng có lực tính đặc hiệu cao với insulin − Chúng điều hòa nồng độ insulin, đặc biệt mực insulin thường xuyên cao như: tăng insulin máu sau ăn, bệnh u đảo Tụy, béo phì béo phì liên quan liên quan ĐTĐ typ nồng độ recetor giảm Đây tượng giảm nhạy cảm insulin (kháng insulin) tìm thấy bệnh nhân ĐTĐ typ − Nhờ điều chỉnh giảm receptor insulin mà tế bào đích giới hạn đáp ứng chúng với nồng độ hormon thừa, giảm cân, đặc biệt giảm béo bụng làm tăng nhạy cảm với insulin mơ đích HbA1 Huyết sắc tớ kết hợp glucose: có loại HbA1a, HbA1b, HbA1c; + HbA1c tăng tăng đường huyết mãn > 10% tổng số Hb phản ảnh tình trạng khơng kiểm sốt đường huyết, + Chu kỳ HC 120 ngày nên cần đo HbA1c 3-6 tháng để đánh giá hiệu kiểm soát đường huyết 1.2 Tác dụng Insulin Trong thể, insulin hormone đồng hóa chính, có tác dụng dự trữ lượng insulin thúc thu nạp glucose vào tế bào (còn hormone dị hóa adrenalin, corticoid, glucagon, GH-hormon phát triển, yếu tố tăng trưởng growth factor có tác dụng huy động glucose để sử dụng cần tăng tiêu thụ lượng có tác dụng đối ngược lại) Hai hệ thống phối hợp với để trì định nồng độ glucose nội môi Tác dụng vận chuyển glucose Glucose đưa qua màng vào tế bào nhờ chênh lệch gradient nồng độ tế bào Ở mô mỡ, bơm vận chuyển glucose qua màng GLUT (glucose transporter) cần có mặt insulin để đưa glucose vào tế bào, thiếu hụt insulin làm glucose không vào tế bào Các tế bào gan, não, thận ống tiêu hóa khơng cần insulin để đưa glucose vào tế bào… Tác dụng hormone dị hóa Khi có nhiễm khuẩn, chấn thương nặng…các hormon dị hóa (như adrenalin, corticoid, glucagon …) tăng đảo chiều Glucose tăng nhanh để cung cấp lượng cho cơ, khơng đủ chất béo giải phóng thành acid béo tự do-khi oxy hóa gan tạo nhiều lượng, đồng thời gan sản xuất lượng ceton…từ thiếu insulin gây nhiễm toan máu 1.3 Thiếu hụt Insulin Thiếu hụt phần (typ 2) ‒ Biểu lâm sàng hậu trực tiếp tăng đường huyết ‒ Thiếu insulin tương đối insulin không phát huy tác dụng, glucose máu tăng nguyên nhân rối loạn vận chuyển thu nạp glucose vào tế bào ‒ Khi glucose vượt ngưỡng thận (>180 mg/dl) xuất glucose niệu, làm tăng áp lực thẩm thấu niệu nên gây khát, nh nhiều, đái nhiều, giảm cân… Thiếu hụt tồn (typ 1) ‒ Biểu lâm sàng chủ yếu rối loạn chuyển hóa tế bào Định nghĩa, phân loại, nguyên nhân, chế bệnh sinh 2.1 Định nghĩa Đái tháo đường “Là rối loạn mạn tính, có thuộc tính sau: 1) Tăng glucose máu; 2) Kết hợp với bất thường chuyển hố carbohydrat, lipid protein; 3) Bệnh ln gắn liền với xu hướng phát triển bệnh lý thận, đáy mắt, thần kinh bệnh tim mạch hậu xơ vữa động mạch” (Theo Tài liệu “Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội tiết chuyển hóa” ban hành kèm theo Quyết định 3879 /QĐ-BYT, Hà Nội, ngày 30 tháng 09 năm 2014) 2.2 Nguyên nhân ĐTĐ Đặc điểm quan trọng sinh lý bệnh đái tháo đường typ có tương tác yếu tố gen yếu tố môi trường - Yếu tố di truyền - Yếu tố mơi trường: nhóm yếu tố can thiệp để làm giảm tỷ lệ mắc bệnh Các yếu tố là: + Sự thay đổi lối sống: giảm hoạt động thể lực; thay đổi chế độ ăn uống theo hướng tăng tinh bột, giảm chất xơ gây dư thừa lượng + Chất lượng thực phẩm: ăn nhiều loại carbohydrat hấp thu nhanh (đường tinh chất, bánh ngọt, kẹo…), chất béo bão hòa, chất béo trans… + Các stress tâm lý - Tuổi thọ ngày tăng, nguy mắc bệnh cao: Đây yếu tố can thiệp 2.3 Phân loại (tóm tắt - phân loại đơn giản) 2.3.1 Đái tháo đường typ “Là hậu trình huỷ hoại tế bào beta đảo tuỵ Do cần phải sử dụng insulin ngoại lai để trì chuyển hố, ngăn ngừa tình trạng nhiễm toan ceton gây mê tử vong” Trước gọi ‘’Đái tháo đường lệ thuộc insulin (IDDM) ‘’ 2.3.2 Đái tháo đường typ Yếu tố gây DTD typ tình trạng kháng insulin, thường khới phát lúc > 40 tuổi 2.3.3 Các thể đặc biệt khác - Khiếm khuyết chức tế bào beta, giảm hoạt tính insulin gen - Bệnh lý tuỵ ngoại tiết - Do bệnh nội tiết khác - Nguyên nhân thuốc hoá chất khác - Nguyên nhân nhiễm trùng - Các thể gặp, bệnh nhiễm sắc thể 2.3 Đái tháo đường thai kỳ 2.4 Cơ chế bệnh sinh 2.4.1 Đái tháo đường typ “Là hậu trình huỷ hoại tế bào beta đảo tuỵ Do cần phải sử dụng insulin ngoại lai để trì chuyển hố, ngăn ngừa tình trạng nhiễm toan ceton gây mê tử vong” 2.4.2 Đái tháo đường typ Suy giảm chức tế bào beta kháng insulin: ‒ Tình trạng thừa cân, béo phì, hoạt động thể lực, đặc điểm thường thấy người đái tháo đường typ có kháng insulin Tăng insulin máu, kháng insulin gặp người tiền đái tháo đường, tăng huyết áp vô căn, người mắc hội chứng chuyển hóa v.v… ‒ Người đái tháo đường typ bên cạnh kháng insulin có thiếu insulin- đặc biệt lượng glucose huyết tương đói 10,0 mmol/L 10 3.3 Triệu chứng 3.3.1 Lâm sàng ‒ Mập phì trung tâm, thay đổi da (da teo, mỏng, dễ bầm máu, vết nứt da), rậm lông, ‒ Tăng huyết áp, ‒ Rối loạn sinh dục, rối loạn thần kinh tâm lý, ‒ Yếu cơ, loãng xương, sỏi thận, ‒ Khát tiểu nhiều 3.3.2 Cận lâm sàng - Các xét nghiệm để chẩn đoán hội chứng Cushing ‒ Nghiệm pháp ức chế Dexamethason qua đêm kết hợp đo cortisol nước tiểu (nghiệm pháp tầm soát) ‒ Đo cortisol tự nước tiểu: Bình thường 90-100 μg nước tiểu 24h Tăng hội chứng Cushing ‒ Khảo sát thay đổi nhịp điệu ngày: nồng độ cortisol huyết μg/dL lúc 24h xem đặc hiệu cho hội chứng Cushing ‒ Nghiệm pháp ức chế dexamethason liều thấp 13 3.4 Điều trị 3.4.1 Điều trị bệnh Cushing Phẫu thật: ‒ Phương pháp điều trị bệnh Cushing tốt phẫu thuật Xạ trị: ‒ Chiếu xạ với hạt nặng có tỉ lệ thành cơng 80% đòi hỏi kỹ thuật cao nên không áp dụng rộng rãi Các thuốc ức chế tiết cortisol: ‒ Ketoconazol sử dụng nhiều, có tác dụng hầu hết bệnh nhân, tác dụng phụ Liều hiệu 400-500mg/ngày chia lần uống Thuốc gây độc cho gan nặng 14 Các thuốc ức chế tiết cortisol (tiếp): với ‒ Metyparon 2g/ngày Aminoglutethimide 1g/ngày (uống chia lần) Hai thuốc đắt, làm rối loạn tiêu hóa làm tăng ACTH sau dùng lâu ‒ Mitotan 3-6 g/ngày Đáp ứng chậm sau hàng tuần, hàng tháng; gây buồn nơn, nơn, tiêu chảy, buồn ngủ, mẫn đỏ da, suy thượng thận ‒ Reserpin, Bromocriptin, Cyproheptadin, Valproat natri trước dùng để ức chế ACTH số bệnh nhân đáp ứng 3.4.2 tiết ACTH lạc chỗ ‒ Điều trị tận gốc cắt bỏ u, u ác tính di xa khơng thể mổ dùng thuốc kể để ngăn gia tăng cortisol 3.4.3 tuyến thượng thận ‒ Chủ yếu phẫu thuật Trường hợp K biểu mơ tuyến thượng thận, sót lại sau mổ dùng Mitotan để ức chế tổng hợp cortisol 15 Suy vỏ thượng thận 4.1 Suy vỏ thượng thận cấp 4.1.1 Nguyên nhân Suy thượng thận cấp xảy thiếu cortisol tình trạng cấp cứu Đợt cấp hay gặp suy thượng thận tiên phát (bệnh Addison) nhiều suy thượng thận thứ phát tổn thương từ tuyến yên Đợt cấp xảy tình sau: ‒ Sau stress chấn thương, phẫu thuật, nhiễm trùng ăn kiêng kéo dài bệnh nhân có suy thượng thận tiềm tầng ‒ Bệnh nhân suy vỏ thượng thận mạn tính ngừng đột ngột hormon vỏ thượng thận bệnh nhân suy vỏ thượng thận thời ngừng glucocorticoid ngoại sinh ‒ Sau phẫu thuật cắt thượng thận hai bên sau phẫu thuật cắt bỏ khối u thựợng thận có chức khối u ức chế tuyến thượng thận lại ‒ Phá hủy tuyến yên đột ngột (hoại tử tuyến yên) dùng hormon giáp cho bệnh nhân có giảm chức thượng thận ‒ Sau tổn thương hai tuyến thượng thận chấn thương 16 4.1.2 inh lý bệnh ‒ Aldosteron tác dụng ống thận làm tái hấp thu natri tiết kali, có tác dụng bảo vệ trường hợp giảm thể tích máu tăng kali huyết ‒ Corticoid glucocorticoid tiết lớp bó lớp lưới vỏ thượng thận ‒ Ngược lại tác dụng insulin, cortisol có khuynh hướng làm tăng đường máu ức chế tiết insulin tăng tân tạo đường từ gan Cortisol ức chế tổng hợp protein tạo nguồn acid amin cho tân tạo ‒ Các androgen sản xuất vỏ thượng thận, nhiều lớp bó sản xuất số lượng lớn DHEAS DHEA Đây chất có hoạt tính androgen tối thiểu tiết cá thể khác nhau, chưa biết có mối liên quan dương tính nồng độ DHEAS tuổi thọ ‒ Testosteron androstenedion androgen chủ yếu có chức tiết thượng thận Sự tiết hormoii trước tiết androgen tuyến sinh dục, kích thích phát triển hệ thống lơng giới tính tuổi dậy 17 4.1.3 Triệu chứng Lâm sàng ‒ Đau đầu, mệt mỏi, buồn nôn nôn, đau bụng, ỉa chảy, lơ mơ mê; sốt tới 40°C hơn, huyết áp thấp ‒ Có thể kèm theo dấu hiệu khác xanh tím, nước, da sạm, lông nách thưa thớt (nếu kèm suy sinh dục) ‒ Nhiễm khuẩn huyết não mô cầu gây suy thượng thận nhồi máu thượng thận (hội chứng Waterhouse - Friderichsen) kèm theo có ban xuất huyết da Cận lâm sàng ‒ Số lượng bạch cầu ưa acid tăng, giảm natri, máu giảm; tăng kali máu, giảm đường máu Có thể tăng calci máu ‒ Nếu suy thượng thận cấp khởi phát nhiễm trùng cấy máu, cấy đờm cấy nước tiểu dương tính ‒ Chẩn đốn dựa vào thử nghiệm kích thích cosyntropin; ‒ ACTH huyết tương tăng rõ rệt bệnh nhân có tổn thương thượng thận tiên phát (thường ACTH > 200 µ/ml) 18 4.1.4 Điều trị Giai đoạn cấp tính ‒ Nếu nghi ngờ suy thượng thận cấp lấy máu định lượng cortisol điều trị hydrocortison 100 - 300 mg đường tĩnh mạch truyền muối đẳng trương khơng cần chờ kết ‒ Sau dùng hydrocorson phosphat muối hydrocortison succinat Những ngày chỉnh liều tùy theo bệnh cảnh lâm sàng Giai đoạn hồi phục ‒ Khí bệnh nhân ăn đường miệng, dùng hydrocortison uống 10 - 20 mg/ giảm liều dùng để trì mức phù hợp ‒ Nhiều bệnh nhân sau cần liều hydrocortison lần/ngày (sáng 10 - 20 mg, chiều - 10 mg), dùng corticoid khống khơng cần thiết sử dụng lượng lớn hydrocortison, giảm liều hydrocortison cần thêm fludrocortison acetat 0,05 - 0,2 mg/ngày ‒ Một số bệnh nhân cần dùng fludrocortison bị phù liều 0,05 mg 1- lần/ tuần ‒ Bệnh nhân có đợt cấp suy thượng thận cần phải thăm dò đánh giá mức độ suy thượng thận lâu dài tìm nguyên nhân 19 4.2 Suy vỏ thượng thận mạn - bệnh addison 4.2.1 Nguyên nhân ‒ Bệnh Addison bệnh phổ biến, phá hủy rối loạn chức vỏ thượng thận ‒ Bệnh đặc trưng thiếu hụt mạn tính cortisol, aldosteron androgen thượng thận, gây sạm da kín đáo rõ rệt Mất nước, natri tăng kali xảy suy thượng thận tiên phát ‒ Trái lại suy thượng thận thứ phát suy tuyến yên (teo, hoại tử, khối u), sản xuất corticoid khoáng (đựợc kiểm soát hệ renin - angiotensin) trì nên khơng có tăng kali máu Hơn ACTH khơng tăng khơng có sạm da ‒ Phá hủy tuyến thượng thận tự miễn nguyên nhân hay gặp bệnh Addison Mỹ (khoảng 80% trường hợp) Bệnh đơn độc nằm hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn (PGA)… 20 4.1.2 Triệu chứng Lâm sàng ‒ Các triệu chứng bao gồm yếu, mệt mỏi, gầy sút, đau cơ, đau khớp, sốt, chán ăn, nôn buồn nơn, lo âu, dễ bị kích thích ‒ Sạm da tồn thân, vùng kín vùng hở, nhiều tàn nhang Sạm da đặc biệt trội khớp đốt ngón tay, khuỷu tay, đầu gối, vùng gáy, nếp gấp lòng bàn tay, vùng quanh móng Núm vú quầng vú sạm lại Da vùng cọ sát, tì đè nơi đeo thắt lưng, nơi mang áo nịt ngực mông sạm Các sẹo bị sạm Khoảng 10% bệnh nhân kèm thêm bị bạch biến ‒ Bệnh nhân dễ xúc động ‒ Nếu xảy hạ đường huyết bệnh nhân yếu rối loạn tâm thần nặng hơn, dẫn tới hôn mê ‒ Có thể thấy biểu bệnh tự miễn khác kèm theo ‒ Bệnh nhân có khuynh hướng hạ huyết áp tư thế, 90% trường hợp có hụyết áp tâm thu < 110 mmHg, người có huyết áp > 130 mmHg ‒ Các triệu chứng khác gồm tim nhỏ, tăng sản mô lympho, lông nách, lơng mu (nhất nữ) 21 4.1.3 Cận lâm sàng ‒ Bạch cầu trung tính giảm vừa phải, tăng lympho bào số lượng bạch cầu ưa acid vượt 300/ ml máu ‒ Trong số bệnh nhân Addison mạn tính, người ta giảm natri máu chiếm 90%, kali máu tăng (65%) ‒ Đường máu lúc đói tháp Calci máu tăng ‒ Cortisol huyết tương thấp (< 5mg/dl) vào lúc sáng có giá trị chẩn đốn, có tăng đồng thời ACTH huyết (thường > 200 µ/ml) ‒ Kháng thể kháng thượng thận thấy huyết vào khoảng 50% trường hợp bệnh Addison tự miễn Kháng thể kháng tuyến giáp 45% kháng thể kháng mơ khác gặp ‒ Chẩn đốn hình ảnh - chụp cắt lớp ổ bụng thấy tuyến thượng thận nhỏ khơng bị calci hóa bệnh Addison tự miễn dịch Tuyến thượng thận to khoảng 85% trường hợp di bệnh u hạt Calci hóa thượng thận gặp khoảng 50% trường hợp bệnh Addison lao calci hóa thượng thận gặp chảy máu, nhiễm nấm, u tủy thượng thận u sắc tố 22 4.1.4 Điều trị Điều trị đặc hiệu ‒ Điều trị thay gồm phối hợp glucocorticoid mineralocorticoid Trong trường hợp nhẹ dùng hydrocortison đơn đủ ‒ Hydrocortison thuốc lựa chọn, hầu hết bệnh nhân Addison dùng đường uống với liều trì 15 - 25 mg/ngày chia làm lần: 2/3 liều uống vào buổi sáng 1/3 liều uống vào lúc chiều ‒ Một số bệnh nhận đáp ứng tốt với prednison với liều mg sáng mg chiều tối Nhiều bệnh nhân phải thêm fludrocortison ăn thêm muối tác dụng giữ muối hydrocortison khơng đủ ‒ Fludrocortison acetat có tác dụng giữ muối mạnh Liều uống 0,05 mg - 0,3 mg/ngày Nếu bệnh nhân có hạ huyết áp tư thế, tăng kali máu gầy sút tăng liều lên Ngược lại bệnh nhân phù hạ kali máu tăng huyết áp hạ liều Biện pháp chung ‒ Điều trị tích cực tất nhiễm trùng, đồng thời tăng liều hydrocortison cho phù hợp 23 Tài liệu tham khảo Đại học Duy Tân, (2016) Tập giảng Bệnh lý học Lê Thị Luyến, Lê Đình Vấn, (2010) Bệnh học , Nhà xuất Y học Hoàng Thị Kim Huyền (2014), Dược lâm sàng nguyên lý sử dụng thuốc điều trị Tập 2, Nhà xuất Y học Giáo trình Bệnh lý & Thuốc PTH 350 (http://www.nguyenphuchoc199.com/pth- 350) Giáo trình Bệnh học Nội khoa, (2008) Bộ Mơn Nội - Trường Đại học Y Dược Huế, NXB Y học Bài Giảng Bệnh học Nội khoa, (2003) Các Bộ môn Nội- Trường Đại học Y Hà nội, NXB Y học Tài liệu “Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội tiết - chuyển hóa” ban hành kèm theo Quyết định 3879 /QĐ-BYT, Hà Nội, ngày 30 tháng 09 năm 2014 Các giáo trình Bệnh học, Dược lý, Dược lâm sàng,… 24 CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ 6.3.1 Tuyến thượng thận: A Có hai vùng vỏ tủy, vỏ thượng thận B Vùng vỏ lại chia raba vùng vùng cầu, vùng bó vùng lưới C Vùng vỏ chế tiết hormone corticoid, vùng tủy chể tiết catecholamine D Tất câu 6.3.2 Aldosterone tiết vùng vỏ thượng thận: A Vùng cầu (zona glomerulosa) B Vùng bó (zona fasciculata) C Vùng lưới (zona reticularis) D Tất câu 6.3.3 Tác dụng Aldosterone là: A Tái hấp thu K+ H+ tế bào ống thận B Tăng tái hấp thu Na+ xuất K+ C Tăng tái hấp thu K+ thải Na + D Tất câu 25 6.3.4 Tác dụng Glucocorticoids (cortisol) là: A Chuyển hóa Glucid, Lipid Protid B Kháng viêm, chống dị ứng C Góp phần tái hấp thu Na+ thải K + ống thận D Tất câu 6.3.5 Dùng nhiều Glucocorticoids (cortisol) bị: A Đái tháo đường thứ phát B Loãng xương C Dễ bị nhiễm trùng D Tất câu 6.3.6 Hội chứng Cushing với đặc điểm lâm sàng: A Mặt tròn mặt trăng (moon face) B Corticoid máu cao C Hội chứng suy giảm chức thận D Tất câu 6.3.7 Triệu chứng lâm sàng suy vỏ thượng thận nguyên phát mạn tính: A Người gầy yếu,sút cân B Tụt huyết áp C Xạm da niêm mạc D Tất câu 26 6.3.8 Điều trị suy thượng thận chủ yếu dùng: A Corticoid (HRT) B Bù nước điện giải C Dùng thuốc huyết áp D Tất biện pháp 6.3.9 Triệu chứng lâm sàng cường vỏ thượng thận: A Béo phì trung tâm B Teo gốc chi C Tổn thương trê da D Tất 6.3.10 Bệnh đặc trưng thiếu hụt mạn tính cortisol, aldosteron androgen thượng thận, gây sạm da kín đáo rõ rệt Mất nước, natri tăng kali xảy suy thượng thận tiên phát A Đúng B Sai 6.3.1D, 6.3.2A, 6.3.3B, 6.3.4D, 6.3.5D, 6.3.6A, 6.3.7D, 6.3.8A, 6.3.9D, 6.3.10A, ... mạc đái tháo đường, bệnh thận đái tháo đường, bệnh thần kinh đái tháo đường (Bệnh lý thần kinh cảm giác - vận động, thần kinh tự động) ‒ Phối hợp bệnh lý thần kinh mạch máu: Loét bàn chân đái tháo. .. glucose đường uống, RLĐHLĐ - Rối loạn đường huyết lúc đói, RLDNG - Rối loạn dung nạp glucose, Đái tháo đường *) Xác định lại chẩn đoán đường máu lúc đói ban đầu 5, 6-6 ,9 mmol/l đường máu 5, 6-1 1,0... pháp Ví dụ Đái tháo đường typ 2- Phương pháp tăng glucose máu đường uống” 13 3.3 Chẩn đoán sớm bệnh đái tháo đường typ 3.3.1 Đối tượng có yếu tố nguy để sàng lọc bệnh đái tháo đường typ ‒ Tuổi