Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm xác định nồng độ ức chế tối thiểu của tigecycline với một số chủng vi khuẩn phân lập được ở Bệnh viện Bạch Mai, năm 2015 - 2016 và so sánh hiệu quả in vitro của tigecycline với các kháng sinh khác trên các chủng vi khuẩn thử nghiệm.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC XÁC ĐỊNH NỒNG ĐỘ ỨC CHẾ TỐI THIỂU CỦA TIGECYCLINE VỚI MỘT SỐ CHỦNG VI KHUẨN PHÂN LẬP TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI Phạm Hồng Nhung1,2, Nguyễn Thị Ánh1, Nguyễn Vân Thu3 Trường Đại học Y Hà Nội; 2Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai, 3Đại học Y Thái Nguyên Tigecycline kháng sinh nhóm glycylcycline mới, có hoạt phổ rộng chấp thuận cho điều trị Nghiên cứu tiến hành nhằm xác định nồng độ ức chế tối thiểu tigecycline với số chủng vi khuẩn thuộc loài S aureus, Enterococcus spp., S agalactiae, E coli, K pneumoniae, Enterobacter spp Serratia phân lập Bệnh viện Bạch Mai phương pháp vi pha loãng Thử nghiệm cho thấy S agalactiae đề kháng với tigecycline (MIC90 = µg/ml) S aureus Enterococcus nhạy cảm với tigecycline với MIC90 = 0,25 µg/ml Các chủng Enterobacteriaceae có MIC phân bố từ 0,12 đến > µg/ml, có tỷ lệ nhỏ chủng đề kháng với tigecycline Hiệu in vitro tigecycline thể tốt chủng MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) khơng có hiệu khác biệt so với amikacin meropenem chủng Enterobacteriaceae Tigecycline lựa chọn cho điều trị nhiễm trùng ổ bụng nhiễm trùng da mơ mềm Từ khố: tigecycline, MIC (Minimum inhibitory concentration) I ĐẶT VẤN ĐỀ Xu hướng đề kháng kháng sinh ngày trở thành vấn đề toàn cầu hoá gia tăng ngày nhiều chủng vi khuẩn đề kháng quốc gia giới, đặc biệt nước chậm phát triển Trong thập kỷ qua, thuốc kháng sinh có hiệu đời, làm cho gánh nặng bệnh tật gánh nặng kinh tế trở nên nan giải Đã, ngày xuất nhiều chủng vi khuẩn toàn kháng với thuốc kháng sinh có [1] Tổ chức Y tế Thế giới đưa cảnh báo tình trạng kháng kháng sinh vi khuẩn đe doạ giới rơi vào kỷ nguyên thời kỳ tiền kháng sinh [2] Tigecycline kháng sinh thuộc nhóm glycylcycline đầu tiên, dẫn xuất minocycline, Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ công nhận đưa vào sử dụng lâu, sau gần 30 năm kể từ minocycline có mặt thị trường Đây kháng sinh phổ rộng có tác dụng chủng vi khuẩn hiếu khí gram dương, gram âm; vi khuẩn kỵ khí tác nhân gây bệnh đa kháng thuốc Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA – Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), Enterococcus kháng vancomycin, Streptococcus pneumoniae đa kháng, Enterobacetriaceae sinh β- lactamase phổ rộng chủng Acinetobacter baumannii đa kháng [1; 3] Hoạt tính kháng sinh tigecycline nói chung xem kìm khuẩn kháng sinh thuộc nhóm tetracycline, tigecycline Địa liên hệ: Phạm Hồng Nhung, Bộ môn Vi sinh, Trường Đại học Y Hà Nội Email: hongnhung@hmu.edu.vn Ngày nhận: 28/5/2018 Ngày chấp thuận: 15/8/2018 10 chứng tỏ hoạt tính diệt khuẩn đáng kể chủng Haemophillus influenzae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus [2] Nhiều bác sĩ vi sinh bác sĩ lâm sàng cho TCNCYH 113 (4) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 50 chủng thuốc nhóm tetracycline khơng tốt Streptococcus thuốc nhóm β-lactam, aminoglycoside hay cherichia coli (ESBLs non - ESBLs), 46 nhóm quinolone Tuy nhiên, tigecycline có chủng Enterobacter spp., 20 chủng Serratia hoạt tính tương tự imipenem điều trị spp 50 chủng Klebsiella spp (ESBLs nhiễm trùng ổ bụng vancomycin non - ESBLs) nguyên thường gặp phối hợp với aztreonam điều trị gây nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng da nhiễm trùng da mô mềm [2] Tigecycline mô mềm thuốc khuyến cáo sử dụng điều trị chủng vi khuẩn đa kháng, điều trị theo kinh nghiệm cho trường hợp nhiễm trùng da, mô mềm nhiễm trùng ổ bụng Ở Việt Nam, nay, chưa có nghiên cứu đánh giá mức độ nhạy cảm với tigecycline Từ năm 2015, Bệnh viện Bạch Mai, bác sỹ lâm sàng bắt đầu sử dụng agalactiae, Es- Phương pháp Sử dụng phương pháp vi pha loãng (Microscan plate Beckman Coulter) xác định MIC theo hướng dẫn Viện chuẩn thức lâm sàng xét nghiệm Mỹ [4] Kết phiên giải theo tiêu chuẩn EUCAST [5] tigecycline để điều trị nhiễm trùng nặng Địa điểm thời gian nghiên cứu nhiễm trùng chủng vi khuẩn đa kháng Nghiên cứu thực Khoa Vi Để đánh giá xu hướng nhạy cảm, đề kháng vi khuẩn thường gây nhiễm trùng bệnh viện cộng đồng nay, kháng sinh sử dụng cập nhật tình trạng nhạy cảm tigecycline Bệnh viện Bạch Mai, góp phần xây dựng hướng dẫn điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn, đem lại hiệu điều trị tốt hơn, tiến hành nghiên sinh, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2016 đến tháng12/2016 Đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành chủng vi khuẩn, không can thiệp đến bệnh nhân Kết nghiên cứu mang lại liệu phân bố giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC - cứu với hai mục tiêu: Minimum inhibitory concentration) Xác định nồng độ ức chế tối thiểu tigecycline với số chủng vi khuẩn phân hiệu kháng sinh tigecycline lập Bệnh viện Bạch Mai, năm 2015 2016 So sánh hiệu in vitro tigecycline chủng vi khuẩn gây bệnh sở để đánh giá III KẾT QUẢ Phân bố chủng vi khuẩn Gram với kháng sinh khác chủng vi khuẩn thử nghiệm dương theo giá trị MIC tigecycline II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP cus thử nghiệm nhạy cảm với tigecycline Tất chủng S aureus Enterococvới MIC90 0,25 µg/ml Ngược lại, tất Đối tượng chủng S agalactiae đề kháng với 263 chủng gồm 29 chủng Enterococcus, tigecycline với MIC90 cao (4 µg/ml) (biểu 50 chủng Staphylococcus aureus, 17 chủng TCNCYH 113 (4) - 2018 đồ 1) 11 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC A B C Biểu đồ Phân bố chủng S aureus (A), Enterococcus spp (B) S agalactiae (C) theo giá trị MIC tigecycline Phân bố chủng Enterobacteriaceae theo giá trị MIC tigecycline Biểu đồ Phân bố chủng Enterobacteriaceae theo giá trị MIC tigecycline 12 TCNCYH 113 (4) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Cả lồi vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae xuất chủng đề kháng với tigecycline Trong đó, K pneumoniae có số lượng chủng giảm nhạy cảm cao với MIC90 µg/ml, với điểm gãy đề kháng Nồng độ ức chế tối thiểu chủng E coli thấp, chủ yếu chủng có MIC90 ≤ 0,12 µg/ml Hiệu in vitro tigecycline so sánh với số kháng sinh với loài vi khuẩn Bảng Hiệu in vitro tigecycline so sánh với số kháng sinh với S aureus Oxacillin Tigecycline Vancomycin Linezolid S R S R S R S 25 25 50 50 R 0 0 0 Khơng có chủng S aureus đề kháng với tigecycline, kể chủng MRSA Bảng Hiệu in vitro tigecycline so sánh với số kháng sinh với K pneumoniae Tigecycline Meropenem Amikacin Levofloxaxin S R S R S R S 31 32 25 10 R 11 12 14 p > 0,05 > 0,05 < 0,05 Hiệu thử nghiệm in vitro tigecycline so với meropenem amikacin chủng K pneumoniae khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê có khác biệt có ý nghĩa thống kê so sánh với levofloxacin IV BÀN LUẬN Tigecycline lựa chọn cho điều Enterococcus nghiên cứu có kết nhạy trị nhiễm trùng da, mô mềm nhiễm trùng ổ cảm với tigecycline) [6] Trong số chủng bụng, đặc biệt cho trường hợp Enterococcus thử nghiệm, có chủng vi khuẩn đa kháng thuốc MRSA, chủng đề kháng với vancomycin VRE, E coli, K pneumoniae sinh ESBL Các linezolid kết nhạy cảm với chủng Enterococcus nhạy cảm với tigecycline Điều cho thấy kết điều trị tigecycline, chưa thấy có chủng đề kháng tige- Enterococcus tigecycline khả cycline Kết tương đương với nghiên quan Tất chủng S aureus bao gồm cứu Tsai HY Đài Loan khoảng chủng MRSA nhạy cảm tốt với thời gian 2006 - 2010 (98,6% số chủng tigecycline giá trị MIC thấp (MIC50 TCNCYH 113 (4) - 2018 13 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC MIC90 0,12 0,25 µg/ml) Thực = µg/ml) Rất đưa tigecycline vào tế nay, hầu hết chủng S aureus gây sử dụng rộng rãi lâm sàng, nhanh nhiễm trùng bệnh viện khơng đề chóng xuất chủng đề kháng thuốc kháng với oxacillin mà đa kháng với nhiều Do vậy, vấn đề sử dụng tigecycline cho điều loại kháng sinh khác Vancomycin trị nhiễm trùng Serratia nên cân kháng sinh cuối hiệu nhắc cẩn thận K pneumoniae có mức độ định điều trị cho trường hợp nhạy cảm với tigecycline số MRSA Tuy nhiên, việc sử dụng rộng rãi chủng Enterobacteriaceae thử kháng sinh dẫn đến nguy xuất nghiệm MIC90 chủng K pneumoniae kháng µg/ml, giá trị nằm phân bố MIC đề vancomycin Những báo cáo ca bệnh kháng Nếu so sánh hiệu in vitro tige- nhiễm trùng MRSA kháng linezolid cycline với meropenem với amikacin vancomycin cho thấy rõ tầm quan trọng chủng K pneumoniae khơng thấy việc tìm thêm kháng sinh mới, ví dụ khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) tigecycline để điều trị cho có tác dụng vượt trội có ý nghĩa thống chủng đề kháng cao [7; 8] Các chủng kê levefloxacin (p < 0,05) Điều trị Enterococcus hay S aureus có giá trị MIC nhiễm trùng chủng Enterobacteriaceae thấp phân bố xa so với điểm gãy nhạy đa kháng thách thức cho bác sĩ cảm, chủng S agalactiae đề lâm sàng Tỷ lệ chủng Enterobacteri- kháng với tigecycline giá trị MIC aceae, đặc biệt K pneumoniae đa kháng chủng S aureus đề cao (chủ yếu µg/ml) Cho đến nay, chưa có chủng S agalactiae phát đề kháng với penicillin nên penicillin lựa chọn hàng đầu cho điều trị nhiễm trùng hay điều trị dự phòng nhiễm S agalactiae Tuy nhiên, bệnh nhân có tiền sử dị ứng với penicillin, kháng sinh khác thay lựa chọn, với kết nghiên cứu tigecycline khơng phải thuốc sử dụng điều trị thay cho penicillin cho trường hợp nhiễm S agalactiae gia tăng nhanh làm giới hạn đáng kể lựa chọn cho điều trị [9; 10] Hiện nay, tigecycline FDA thông qua cho định điều trị nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng da mô mềm viêm phổi mắc phải cộng đồng [11] Các nhiễm trùng Enterobacteriaceae hay gặp nhiễm khuẩn huyết nhiễm khuẩn tiết niệu sử dụng tigecycline để điều trị định điều chưa chấp thuận So sánh với kháng sinh phổ Các chủng E coli Enterobacter rộng có thị trường meropenem, amikacin hay levofloxacin hoạt tính có tỷ lệ nhỏ đề kháng với tigecycline tigecycline không vượt trội mà phổ đa số nhạy cảm với tigecylcine định điều trị lại hẹp hơn, nên thấy tigecycline kháng sinh giá trị MIC thấp (MIC90 = 0,5 µg/ ml) Các chủng Serratia có chủng đề kháng trung gian với tigecycline, hầu hết chủng có giá trị MIC với điểm gãy phiên giải nhạy cảm (MIC90 = MIC50 14 không lựa chọn tốt kháng sinh có Mà thêm lựa chọn cho nhiễm trùng trực khuẩn Gram âm đa kháng TCNCYH 113 (4) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC V KẾT LUẬN Tất chủng S aureus Enterococcus thử nghiệm nhạy cảm với tigecycline với MIC90 0,25 µg/ml Tất chủng S agalactiae đề kháng với MIC90-khá cao (4 µg/ml) E coli, Enterobacter and Serratia có MIC90 µg/ml K European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing- EUCAST Clinical breakpoint - bacteria (v 5.0) 2015 Tsai HY (2012) Trends in susceptibility of vancomycin-resistant Enterococcus faecium to tigecycline, daptomycin, and linezolid and molecular epidemiology of the isolates: results from the Tigecycline In Vitro Surveillance in pneumoniae có MIC90 µg/ml Tigecy- Taiwan (TIST) study, 2006 to 2010 Antimicro- cline lưa chọn tốt cho S aureus Entero- bial Agents Chemother, 56, 112 - 115 coccus lựa chọn bổ sung cho điều trị Anderegg TR, Sader HS, Fritsche TR, Ross JE, Jones RN (2005) Trends in linezolide susceptibility patterns: report from the 2002-2003 worldwide Zyvox Annual Appraisal nhiễm trùng Enterobacteriaceae Lời cảm ơn Xin chân thành cảm ơn tổ chức IHMA tài trợ cho nghiên cứu TÀI LIỆU THAM KHẢO Maria S., FloraE V.K., Evangelos K et al (2006) In vitro activity of tigecyclie against muti-drug resistant, including pan-resistant, Gram negative and Gram positive clinical isolates from Greek hospitals Antimicrob Agents Chemother, 50, 3166 - 3169 Livermore DM (2005) Tygecycline: What is it, and where should it be used? J Antimicrob Chemother, 56, 611 - 614 Hossein K., Simin DK., Shahryar K., Zohreh M., Mehrnaz R (2010) Evaluation of tigecycline activity against methcillin-resistant Staphylococcus aureus isolated from biologica samples Iran J Pharm Res, 9, 61 - 65 Clinical and Laboratory Standards Institute (2015) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - Tenth Edition, M07-A10 TCNCYH 113 (4) - 2018 of Potency and Spectrum (ZAAPS) program Int J Antimicrob Agents, 26, 13 - 21 Bozdogan B, Esel D, Whitener C, Browne FA, Appelbaum PC (2003) Antibacterial susceptibility of a vancomycin-resistant Staphylococcus aureus stain isolated at the Hershey Medical Center J Antimicrob Chemother, 52, 864 - 868 Hirsch EB, Tam VH (2010) Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs): an emerging cause of multidrug- resistant infection J Antimicrob Chemother, 65, 1119 - 1125 10 Perez F (2010) Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae across a hospital system: impact of post-acute care facilities on dissemination J Antimicrob Chemother, 65, 1807 - 1818 11 Helio SS, David JF, Ronald NJ (2011) Tigecycline activity tested against multidrug-resistant Enterobacteriaceae and Acinetobacter spp isolated in US medical centers (2005 - 2009) Diag Microbiol Infect Dis, 69, 223 - 227 15 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Summary DETERMINATION OF TIGECYCLINE MINIMUM INHIBITORY CONCENTRATIONS FOR BACTERIAL PATHOGENS ISOLATED IN BACH MAI HOSPITAL Tigecycline is a novel, first-in-class glycylcline with expanded broad-spectrum in vitro activity against a number of bacteria that is recently approved for treatment MICs of tigecycline were determined for S aureus, Enterococcus spp., S agalactiae, E coli, K pneumoniae, Enterobacter spp., and Serratia spp isolated at Bach Mai hospital by broth microdilution Results showed that all S agalactiae isolates are resistant to tigecycline (MIC90 = µg/ml) S aureus Enterococcus are subceptible with tigecycline at MIC90 = 0.25 µg/ml All isolates were penicillin susceptible with the same MIC90 of µg/ml MICs range of Enterobacteriaceae isolates was from 0.12 to greater than µg/ml Some Enterobacteriaceae isolates were resistant to tigecycline Tigecycline showed a good in vitro activity against MRSA There was no discrepancy in activity against Enterobacteriaceae comparing to meropenem and amikacin Tigecycline represents a new treatment option for both intra abdominal infections, skin and soft tissue infections Key words: tigecycline, MIC (Minimum inhibitory concentration) 16 TCNCYH 113 (4) - 2018 ... concentration) Xác định nồng độ ức chế tối thiểu tigecycline với số chủng vi khuẩn phân hiệu kháng sinh tigecycline lập Bệnh vi n Bạch Mai, năm 2015 2016 So sánh hiệu in vitro tigecycline chủng vi khuẩn. .. vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae xuất chủng đề kháng với tigecycline Trong đó, K pneumoniae có số lượng chủng giảm nhạy cảm cao với MIC90 µg/ml, với điểm gãy đề kháng Nồng độ ức chế tối thiểu. .. thiểu chủng E coli thấp, chủ yếu chủng có MIC90 ≤ 0,12 µg/ml Hiệu in vitro tigecycline so sánh với số kháng sinh với loài vi khuẩn Bảng Hiệu in vitro tigecycline so sánh với số kháng sinh với S