Hiệu lực điều trị của phác đồ artesunate đơn thuần và dihydroartemisinine - piperaquine phosphate đối với sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng năm 2012

Mục tiêu nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu lực điều trị của artesunat viên và arterakin trên bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng tại một số điểm cố định. Nghiên cứu ap dụng kỹ thuật nghiên cứu in vivo của WHO 28 ngày đối với artesunat và 42 ngày đối với arterakin.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ ARTESUNATE ĐƠN THUẦN VÀ DIHYDROARTEMISININE – PIPERAQUINE PHOSPHATE ĐỐI VỚI SỐT RÉT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG NĂM 2012 Bùi Quang Phúc*, Tạ Thị Tĩnh*, Huỳnh Hồng Quang**, Nguyễn Mạnh Hùng* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu lực điều trị artesunat viên arterakin bệnh nhân sốt rét P falciparum chưa biến chứng số điểm cố định Phương pháp nghiên cứu: Áp dụng kỹ thuật nghiên cứu in vivo WHO 28 ngày artesunat 42 ngày arterakin Kết quả: Thử nghiệm in vivo 28 ngày (WHO) để đánh giá hiệu lực điều trị artesunat đơn liều 16 mg/kg ngày Gia Lai in vivo 42 ngày để đánh giá hiệu lực điều trị Dihydroartemisinin– piperaquine phosphate (Arterakin) phác đồ ngày Bình Thuận, Đăk Lăk, Ninh Thuận, năm 2012 Số liệu từ 144 bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng P falciparum điều trị Arterakin cho thấy: Arterakin có hiệu lực cao điều trị sốt rét P falciparum điểm nghiên cứu, với tỷ lệ điều trị khỏi 100% Thời gian cắt sốt trung bình (FCT) 1,8 ngày thời gian cắt ký sinh trùng trung bình (PCT) 1,7 ngày Tỷ lệ ký sinh trùng ngày D3 100% Bình Thuận, Đăk Lăk, Ninh Thuận Phác đồ artesunat đơn Gia Lai tỷ lệ điều trị khỏi 97,4%, tỷ lệ KSTSR dương tính ngày D3 38,5%, ngày D4 23,1% Kết luận: Hiệu lực điều trị với sốt rét P falciparum artesunat Gia Lai cao 97,4%, Arterakin Ninh Thuận, Bình Thuận Đăk Lăk cao: 100% Từ khóa: Hiệu lực, artesunate, arterakin ABSTRACT EFFICACY OF ARTESUNATE MONOTHERAPY AND DIHYDROARTEMISININE PLUS PIPERAQUINE THERAPY IN THE TREATMENT FOR UNCOMPLICATED FALCIPARUM MALARIA IN VIETNAM, 2012 Bui Quang Phuc, Ta Thi Tinh, Huynh Hong Quang, and Nguyen Manh Hung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 17 - Supplement of No - 2013: 31 - 35 Objectives: Assessment of Efficacy of artesunate monotherapy and Dihydroartemisinine plus piperaquine therapy in the treatment for uncomplicated falciparum malaria in Vietnam, 2012 Methods: In vivo test 28 days by WHO had been carried out in Gia Lai for evaluations the treatment efficacy of artesunate monotherapy for 7-day course (total doses 16 mg per kg) and in vivo test 42 days with Dihydroartemisinin – piperaquine phosphate (Arterakine) 3-day course regimen Results: 144 uncomplicated falciparum malaria patients were treated by arterakin shown that: The rate of ACPR is 100% (in Ninh Thuan, Dak Lak and, Binh Thuan) The rate of cleared parasitemia at D3 is 100% The rate of ACPR of artesunate monotherapy 7-day course regimen is 97.4% in Gia Lai Particularly, the proportion of positive parasitemia at D3 in Phu Thien, Gia Lai province is 38.5%, and D4 is 23.1% in 2012 *Viện sốt rét KST - CT TW ** Viện sốt rét KST - CT Quy Nhơn Tác giả liên hệ: Ts Bùi Quang Phúc, ĐT: 0983522874, Email: phucnimpe@yahoo.com Chuyên Đề Ký Sinh Trùng 31 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Conclusion: Arterakine has high efficacy for P.falciparum malaria in Ninh Thuan, Dak Lak and Binh Thuan (100%) Efficacy of artesunate monotherapy 7- day is still high in Gia Lai (97.4%), Particularly, the proportion of positive parasitemia at D3 is very high: 38.5%, and D4 is 23.1% in 2012 Key words: Efficacy, Artesunate, Arterakine ĐẶT VẤN ĐỀ Các thuốc sốt rét điều trị ưu tiên (first line) bị sốt rét (SR) P falciparum Bộ Y tế qui định gồm có: artesunat (AS), artesunat + mefloquin (AS + MEF), CV8 (năm 2003), AS, Dihydroartemisinin – piperaquine phosphate (DHA – PIP) (năm 2007) DHA-PIP (năm 2009) Theo qui định Tổ chức Y tế giới (WHO), thuốc SR sử dụng có tỷ lệ điều trị khỏi (ACPR) 100000 KST thể vơ tính l máu Bị suy dinh dưỡng nặng có bệnh cấp mãn tính khác kèm theo Phụ nữ có thai cho bú Nghiên cứu Y học Phân biệt tái phát tái nhiễm phân tích kiểu gen P.falciparum theo kỹ thuật Snounou G (1) Các số đánh giá Thời gian cắt sốt (FCT), thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) Thuốc liều lượng nghiên cứu Tỷ lệ KSTSR dương tính ngày D3 Thuốc sốt rét + Arterakin chương trình PCSR cung cấp kiểm định chất lượng Viện kiểm nghiệm Trung ương đạt tiêu chuẩn chất lượng (liều tính theo lứa tuổi: viên người >15 tuổi, 7,5 viên người 8-15 tuổi, 4,5 viên 3-8 tuổi, viên cho: 2-3 tuổi) + AS WHO cung cấp, tổng liều điều trị 28 mg/kg ngày (4 mg/kg/ngày x ngày) Tất bệnh nhân uống thuốc giám sát cán có chun mơn thuộc nhóm nghiên cứu, quan sát bệnh nhân 30 phút sau cho uống thuốc Bệnh nhân bị nôn uống lại, nôn tiếp bệnh nhân bị loại khỏi nghiên cứu Các kỹ thuật áp dụng Xét nghiệm lam máu phát KSTSR theo kỹ thuật thường qui Viện Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn trùng Trung ương (5) Đếm KSTSR theo phương pháp WHO (2 kỹ thuật viên đếm độc lập nhau) Đánh giá hiệu lực thuốc theo test in vivo 28 ngày 42 ngày WHO (6) Tỷ lệ khỏi bệnh (ACPR), tỷ lệ điều trị thất bại bao gồm: thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại điều trị muộn (LTF) theo phân loại đáp ứng WHO năm 2007 Xử lý số liệu Hiệu lực điều trị thuốc bệnh nhân sốt rét phân tích theo phần mềm Excel WHO năm 2007 Về mặt Đạo đức Nghiên cứu phê duyệt Hội đồng đạo đức Viện Sốt rét - KST – CT Trung ương Hội đồng đạo đức WHO năm 2012 KẾT QUẢ Bảng 1: Thời gian cắt sốt, cắt ký sinh trùng artesunat đơn phác đồ ngày P falciparum Địa điểm Số ca Phú Thiện- Gia Lai 39 FCT Ngày PCT Ngày (Min – Max) (Min – Max) 1,7 ± 0,8 2,6 ± 0,7 (1 – 3) (1- 4) Nhận xét: Thời gian cắt sốt, cắt KST phác đồ AS7D kéo dài điểm nghiên cứu Bảng 2: Hiệu lực điều trị artesunat đơn phác đồ ngày điều trị P.falciparum Địa điểm Phú Thiện, Gia Lai Phân loại đáp ứng điều trị PCR Số bệnh KST (+) D3 KST (+) D4 nhân đến Tái phát Tái nhiễm N (%) N (%) ACPR ETF LPF/ LCF D28 39 15/39 (38,5) 9/39 (23,1) 38 Nhận xét: Hiệu lực điều trị artesunat viên ngày với P.falciparum cao Gia Lai, tỷ lệ điều trị khỏi 97,4% Tỷ lệ KST ngày D3 cao 38,5%, ngày D4 23,1% Bảng 3: Thời gian cắt sốt cắt ký sinh trùng phác đồ Dihydroartemisinin – piperaquin với P falciparum Chuyên Đề Ký Sinh Trùng 1 Địa điểm Số ca Ninh Thuận 65 Đăk Lăk 37 Bình Thuận 42 Cộng điểm 144 Chủng khác ACPR sau PCR 97,4% FCT Ngày PCT Ngày (Min – Max) (Min – Max) 1,1 ± 0.4 1,5 ± 0.5 (1 – 2) (1- 2) 1,4 ±0,3 1,4 ± 0,5 (1 – 3) (1 – 2) 1,2 ±0,4 1,4 ± 0,5 (1 – 2) (1 – 2) 1,3 ± 0,5 1,4± 0,8 33 Nghiên cứu Y học Địa điểm P Số ca Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 FCT Ngày PCT Ngày (Min – Max) (Min – Max) > 0,05 > 0,05 Nhận xét: Thời gian cắt sốt, cắt KST phác đồ DHA – PIP điểm khơng có khác biệt Bảng 4: Hiệu lực điều trị phác đồ Dihydroartemisinin – piperaquin với P.falciparum Số KST Phân loại đáp ứng bệnh (+) D điều trị ACPR Địa điểm nhân sau PCR đến D42 N (%) ACPR ETF LPF/LCF Ninh 65 65 0 100% Thuận Đăk Lăk 37 37 0 100% Bình 42 42 0 100% Thuận Nhận xét: Thuốc phối hợp DHA – PIP có hiệu lực cao với P.falciparum điểm nghiên cứu, tỷ lệ điều trị khỏi 100%, khơng có trường hợp KST ngày D3 BÀN LUẬN Với phác đồ artesunate đơn trị liệu ngày (AS7D) Kết bảng cho thấy: ngày cắt sốt trung bình sau điều trị AS7D Gia Lai 1,7 ngày, kết khơng có khác biệt có ý nghĩa so với nghiên cứu trước địa điểm (1,5 ngày) điểm Ninh Thuận (1,1 ngày) 1,5 ngày Quảng Trị Đối với diễn tiến làm KSTSR: thời gian cắt KST trung bình 2,6 ngày, cao có ý nghĩa so với nghiên cứu trước: 1,6 ngày Ninh Thuận 2,4 ngày Bình Phước (2009 2010) Tỷ lệ KST dương tính ngày D3 38,5% cao có ý nghĩa so với nghiên cứu trước năm 2010: Gia Lai 2,6%, Ninh Thuận Quảng Trị 0%, 10,2% Bình Phước Và đặc biệt tỷ lệ KST ngày D4 23,1% Thời gian cắt KST Gia Lai dài rõ rệt so với điểm trước năm điểm nghiên cứu khác(3,4) Từ phân tích số liệu cho thấy AS có tỷ lệ điều trị khỏi 97,4% sau theo dõi 28 ngày AS có biểu giảm hiệu lực điều trị P 34 falciparum điểm nghiên cứu Hiện tượng giảm hiệu lực điều trị nhóm artemisinin cảnh báo biên giới Camphuchia-Thái Lan Tại điểm nghiên cứu Pailin, Camphuchia từ năm 2004 với phác đồ artesunat phối hợp mefloquin (3 ngày), tỷ lệ điều trị khỏi 90% sau theo dõi 28 ngày 79% sau theo dõi 42 ngày Cũng phác đồ AS mg/kg/ngày cho thấy thời gian KST trung bình 70 tỷ lệ KST dương tính ngày D3 10% WHO cảnh báo tỷ lệ bệnh nhân KSTSR dương tính ngày D3 cao điều trị thuốc có gốc artemisinin dấu hiệu cho thấy có tượng kháng thuốc nhóm artemisinin Trong nghiên cứu này, tỷ lệ KST dương tính ngày D3 Phú Thiện, Gia Lai 38,5% tăng gần 15 lần so với năm trước, kết tương tự Bình Phước (Đăk Nhau) 13,2 % (năm 2009) tăng lên 24% (năm 2010), sau năm tỷ lệ tăng lên gần gấp đôi Đặc biệt tỷ lệ KST ngày D4 cao Phú Thiện, Gia Lai năm 2012 (23,1%) (4) Đây thực vấn đề đáng lo ngại với lan rộng chủng KST P falciparum kháng thuốc số tỉnh Tây Nguyên miền Đông Nam Bộ Với phác đồ thuốc phối hợp DHA – PIP ngày Kết Bảng cho thấy thời gian cắt KST phác đồ arterakin (DHA - PIP) trung bình 1,3 ngày (1,1-1,4 ngày tùy theo điểm), ngắn Ninh Thuận (1 ngày), cao Đăk Lăk (1,4 ngày) Kết Bảng cho thấy: arterakin có hiệu lực điều trị cao điều trị sốt rét P falciparum, với tỷ lệ điều trị khỏi 100%, tỷ lệ cắt KST ngày D3 100% hầu hết điểm nghiên cứu Kết điểm khả quan điểm Đăk Nhau, tỉnh Bình Phước (năm 2010)(4) nơi xuất kháng artesunate xuất trường hợp điều trị thất bại sớm với arterakin đáng lo ngại 15,3% KST tồn ngày D3 Vấn đề Đăk Nhau, tỉnh Bình Phước mối quan tâm nhà quản lý Chuyên Đề Ký Sinh Trùng Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 làm sách sốt rét Nhưng nhìn thấy kết nghiên cứu AS đơn Gia Lai, điểm cách xa Bình Phước nơi phát KSTSR kháng thuốc hàng trăm km không khỏi lo ngại Tuy nhiên để khẳng định chủng P falciparum kháng thuốc hay chưa nhiều câu hỏi cần phải làm rõ: (i) Vấn đề hấp thu thải trừ thuốc đối tượng này?, (ii) Sự tương tác thuốc ? (iii) Chủng KST sốt rét? Tuy nhiên, vấn đề điều trị, phác đồ có hiệu lực điều trị (ACPR) 90%, phác đồ khơng sử dụng cộng đồng Chính vậy, tài liệu Hướng dẫn chẩn đoán điều trị sốt rét 2009 Bộ Y tế không cho phép sử dụng AS đơn điều trị SR, mà phải dùng thuốc phối hợp, tất trường hợp dương tính sau điều trị diệt thể vơ tính phải dùng thuốc diệt giao bào chống lây lan để ngăn chặn lây lan chủng KST kháng thuốc(2) Để sớm phát trường hợp kháng thuốc, bệnh nhân điều trị phải xét nghiệm lam máu hàng ngày đếm mật độ KST (ít ngày đầu điều trị) Các bệnh nhân điều trị phải giám sát chặt chẽ việc tuân thủ đầy đủ liệu trình điều trị Vấn đề điều trị có giám sát trực tiếp (DOT – Direct Observation Therapy) cần phải đưa vào vùng để ngăn chặn việc dùng thuốc không đủ liều lượng không tuân thủ thời gian điều trị lệ KST tồn ngày D3 cao 38,5% D4 23,1% Phác đồ DHA-PIP hiệu lực cao điều trị sốt rét P falciparum với tỷ lệ điều trị khỏi 100%, tỷ lệ KST ngày D3 100% hầu hết điểm nghiên cứu KHUYẾN NGHỊ Do tỷ lệ KSTSR tồn ngày D3 D4 cao điều trị artesunat đơn Vì đề nghị sở điều trị tuân thủ hướng dẫn chẩn đóan điều trị sốt rét Bộ Y tế ban hành năm 2009: Không điều trị artesunat đơn Đề tăng cường giám sát hiệu lực điều trị mở rộng diện giám sát, sở điều trị nên theo dõi diễn tiến mật độ KSTSR 72 đầu điều trị (D0 - D3) TÀI LIỆU THAM KHẢO KẾT LUẬN Hiệu lực điều trị sốt rét P.falciparum phác đồ AS7D Gia Lai 97,4%, tỷ Chuyên Đề Ký Sinh Trùng Nghiên cứu Y học Bùi Quang Phúc, Lê Đức Đào, Nguyễn Văn Tuấn cs (2003) Xác định ký sinh trùng sốt rét máu người phân biệt tái phát tái nhiễm kỹ thuật phản ứng tổng hợp chuỗi polymerase lồng Gia Lai Tạp chí phòng chống bệnh sốt rét bệnh ký sinh trùng Số 1, trang: 70-76 Bộ Y tế (2009) Hướng dẫn chẩn đoán điều trị sốt rét (Ban hành kèm theo định số 4605/QĐ-BYT ngày 24/11/2009 Bộ Y tế Ngô Việt Thành, Trần Quốc Toàn, Alan F Cowman, Gerard J Casey, Bùi Quang Phúc, Nông Thị Tiến, Nguyễn Mạnh Hùng, Beverley Ann Biggs (2010) Monitoring for P.falciparum drug resistance to artemisinin and artesunate in Binh Phuoc province, Viet Nam 1998 – 2009 Malaria Journal, 9: 181 Tạ Thị Tĩnh, Nguyễn Mạnh Hùng cs (2010) Hiệu lực điều trị artesunat số vùng Việt Nam năm 2008 – 2009 Tạp chí PCSR bệnh Ký sinh trùng, số 2, trang 14 – 18 WHO (1994): Hình thể ký sinh trùng kỹ thuật xét nghiệm để chẩn đoán bệnh sốt rét Viện Sốt rét, Ký sinh trùng Côn trùng dịch phát hành WHO (2010): Guidelines for the treatment of malaria, second edition 35 ... sát hiệu lực điều trị mở rộng diện giám sát, sở điều trị nên theo dõi diễn tiến mật độ KSTSR 72 đầu điều trị (D0 - D3) TÀI LIỆU THAM KHẢO KẾT LUẬN Hiệu lực điều trị sốt rét P .falciparum phác đồ. .. Qui nhơn) Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá hiệu lực điều trị AS7D DHA – PIP điều trị sốt rét P falciparum chưa biến chứng số vùng sốt rét lưu hành Việt Nam năm 2012 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế... liều lượng không tuân thủ thời gian điều trị lệ KST tồn ngày D3 cao 38,5% D4 23,1% Phác đồ DHA-PIP hiệu lực cao điều trị sốt rét P falciparum với tỷ lệ điều trị khỏi 100%, tỷ lệ KST ngày D3 100%