Mục tiêu của nghiên cứu nhằm đánh giá mối tương quan giữa tính đa hình/đột biến với tiên lượng và hiệu quả điều trị leukemia. Đề tài tiến hành nghiên cứu trên tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu mạn dòng tủy, Bạch cầu cấp dòng lympho và dòng tủy dựa trên tủy đồ, dấu ấn miễn dịch tế bào, di truyền tế bào và được điều trị theo phác đồ chuẩn của bệnh viện.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA TÍNH ĐA HÌNH/ĐỘT BIẾN GEN VỚI TIÊN LƯỢNG VÀ HIỆU QUẢ TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LEUKEMIA Huỳnh Nghĩa* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá mối tương quan tính đa hình/đột biến với tiên lượng hiệu điều trị Leukemia Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Tất bệnh nhân chẩn đốn bạch cầu mạn dòng tủy, Bạch cầu cấp dòng Lympho dòng tủy dựa tủy đồ, dấu ấn miễn dịch tế bào, di truyền tế bào điều trị theo phác đồ chuẩn bệnh viện Phương pháp nghiên cứu: thực nghiệm lâm sàng, tiến cứu đối chứng Kết quả: Từ tháng 8/2008 đến tháng 6/2010, BV Truyền máu-Huyết học, thực khảo sát mối tương quan tính đa hình/đột biến gen với tiện lượng hiệu điều trị Leukemia cho 185 bệnh nhân bao gồm 80 BN bạch cầu mạn dòng tủy, 53 bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lymphơ 52 BN bạch cầu cấp dòng tủy Với sử dụng kỹ thuật để đánh giá hình dạng tế bào, dấu ấn miễn dịch, di truyền sinh học phân tử theo tiến trình điều trị cho nhóm bệnh, chúng tơi có sau Kết luận: (1) Có liên quan chặc chẽ yếu tố di truyền – sinh học phân tử với tỉ lệ lui bệnh thời gian sống sau đạt lui bệnh (2) Dựa vào dấu ấn miễn dịch, di truyền học phân tử để phân nhóm nguy lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp cho nhóm nguy Từ khóa: KG-KHLeukemia: Kiểu hình – kiểu gen bệnh bạch cầu ABSTRACT CORRELATION BETWEEN POLYMORPHISM / GENE MUTATION WITH PROGNOSTIS AND EFFICIENCY IN LEUKEMIA TREATMENT Huynh Nghia * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 97 - 105 Objective: To evaluate the correlation between polymorphism/ gene mutation with pronostis and efficiency in leukemia treatment Subjects and Methods: All patients diagnosed with chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic and myeloblastic leukemia by bone marrow aspiration, immune cell markers and genetic and all those were treated according to standard hospital protocols Research methods: experimental clinical study without a control process and prospective Results: From 8/2008 to 6/2010, at the Hospital Blood Transfusion-Hematology, we conducted a survey of the correlation between polymorphism/mutation with prognosis and effective Leukemia treatment for 185 patients included 80 patients with Chronic myeloid leukemia, 53 patients with Acute Lymphoblastic leukemia for the 52 patients with Acute Myeloid Leukemia.With the use of techniques to assess cell shape, immune markers, genetic molecular biology in the process of treatment for each patient group, we had the following Conclusion:(1) There was closely associated with the genetic - biological molecules factors with the rate of complet remission (CR) and survival after achieving complete remission (2) Based on the immune markers, * Bệnh viện Truyền máu Huyết học Tp Hồ Chí Minh - Bộ mơn Huyết Học, Đại Học Y Dược TP HCM Tác giả liên lạc: TS Huỳnh Nghĩa ĐT: 0918449119 Email: nghiahoa@yahoo.com Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 97 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 molecular genetics to identify risk groups and selecting appropriate treatment for each risk group Key words: P-G Leukemia: Phenotype - genotype in leukemia BN nữ khơng mang thai trước q trình điều trị Bệnh bạch cầu nhóm bệnh lý máu ác tính Theo dõi đánh giá kết điều trị đơn dòng, tích tụ TB máu chưa trưởng thành/TB sinh học phân tử trưởng thành khơng có chức Nhóm CML tủy xương làm suy yếu tạo máu biệt hóa tạo tế bào máu trưởng thành bình > 15 tuổi thường Có ba nhóm bệnh BC điển hình: AML, Δ CML giai đoạn mạn, NST Ph1 (+) ALL CML,… có nhiều nghiên cứu bệnh BCR-ABL (+) đem lại kết khả quan, Thời gian từ lúc CĐ đến lúc ĐT Imatinib < đặc biệt ALL trẻ em, bệnh kiểm soát 12 tháng hy vọng chữa khỏi Với tiến Thời gian ĐT Imatinib > tháng phân tích nhiễm sắc thể, di truyền học tế bào sinh học phân tử, thay đổi nhiễm sắc thể Nhóm AML có liên quan chặt chẽ sinh bệnh học > 15 tuổi bệnh lý máu ác tính tiêu chuẩn để chẩn Δ xác định AML (FAB, DAMD, FISH, PCR) đoán, phân loại, tiên lượng sở việc Phác đồ điều trị: + chọn lựa điều trị trúng đích (target therapy) AML - M3: Daunorubicine + ATRA Imatimib mesylate CML ATRA AML (M3) Nhóm ALL: ĐẶT VẤN ĐỀ Tại Việt Nam, sở điều trị bệnh lý huyết học TP Hố Chí Minh, Hà Nội, có nghiên cứu bất thường nhiễm sắc thể bệnh bạch cầu cấp mạn, nghiên cứu dừng lại việc xác định tỉ lệ đột biến bất thường nhiễm sắc thể mà chưa có xác định mối tương quan tính đa hình/đột biến gen với tiên lượng hiệu điều trị bệnh bạch cầu ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn mẫu Tiêu chuẩn chung Đồng ý tham gia chương trình nghiên cứu 98 ≤ 15 tuổi Δ xác định AML (FAB, DAMD, FISH, PCR) Phác đồ FRALLE-2000 Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mở khơng có nhóm chứng, tiến cứu Mỗi nhóm bệnh nhân điều trị theo phác đồ chuyên biệt theo phác đồ BV Truyền máu- Huyết học: Nhóm CML với Imatimib 400mg/ngày Nhóm ALL với phác đồ Fralle 2000 Nhóm AML3 điều trị phác đồ Daunorubicin + ATRA AML với phác đồ chuẩn 7:3 hóa trị liều cao sau đạt lui bệnh hồn toàn Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học BN đến khám: ngoại trú nhập viện Chẩn đoán xác định BCMDT, giai đoạn mạn, có NST Ph/ BCR-ABL (+) (Khám LS + dịch tễ, tủy đồ: hình dạng TB, FISH, RT-PCR, sinh hóa) Điều trị Imatimib mesylate 400mg/ ngày Đánh giá Theo dõi Khám lâm sàng Mỗi lần khám: T/d tác dụng phụ chỉnh liều thuốc Đáp úng huyết học Huyết đồ Mỗi 1-2 tuần / lần Tủy đồ FISH Mỗi tháng / lần Đáp ứng Di truyền tế bào BCR-ABL Sinh hóa Mỗi tuần / lần Biến chứng Sơ đồ Các bước thực nghiên cứu nhóm bạch cầu mạn dòng tủy Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 99 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 BN đến khám nhập viện Chẩn đoán xác định BCCDT (Khám LS + dịch tễ, tủy đồ: hình dạng TB (FAB), FISH, RT-PCR, sinh hóa) Phân nhóm nguy (FAB, dấu ấn tế bào, di truyền TB, sinh học phân tử) Nhóm nguy cao Nhóm nguy trung gian Nhóm nguy chuẩn Điều trị công AML phác đồ “ 7+ ”, AML3 phác đồ “ D+A” ALL phác đồ “ Fralle – 2000 ” Theo dõi đánh giá kết điều trị (N35) Khám lâm sàng Huyết đồ Tủy đồ FISH * Hình dạng PCR* Kết Lui bệnh hồn tồn Lui bệnh phần Khơng lui bệnh Đánh giá thời gian sống sau điều trị: DFS OS Sơ đồ Các bước thực nghiên cứu nhóm bệnh bạch cầu cấp dòng lymphơ dòng tủy Xử lý số liệu Phần mềm SPSS 16.0 100 So sánh tỉ lệ bảng 2x2 dùng Test χ2, không phù hợp dùng kiểm định Fisher So sánh hai biến định lượng dùng Test Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học T Theo dõi hiệu điều trị phương pháp Kaplan-Meier giả nước ngồi, VN, BN thường chẩn đoán trễ KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN - Đáp ứng điều trị Từ tháng 8/2008 đến tháng 6/2010 có 82 BN bạch cầu mạn dòng tủy (CML), 58 bạch cầu cấp dòng lymphơ (ALL) 62 bạch cầu cấp dòng tủy (AML) chọn vào nhóm nghiên cứu để điều trị, theo dõi thực di truyền tế bào sinh học phân tử Với kết thu được, tiến hành đánh giá theo dõi kết điều trị cho 80 BN bạch cầu mạn dòng tủy, 53 BN bạch cầu cấp dòng lymphơ 52 BN bạch cầu cấp dòng tủy Các kết trình bày theo nhóm bệnh sau Chúng tơi Kantarijian Azir Đáp ứng hoàn toàn huyết học 96,3 95 91 Đáp ứng DTTB Chúng Nghiên cứu IRIS 69,4% 69% 83,3% 85% Đáp ứng di truyền hoàn toàn Đáp ứng di truyền phổ biến Kết đáp ứng di truyền tế bào theo thời gian Đáp ứng Đáp ứng hoàn chủ yếu toàn DTTB (giá DTTB (giá trị p) trị p) TG từ chẩn đoán tới lúc điều trị - < tháng (n = 48) - - < 12 tháng (n = 32) 0,035 0,04 (18) Nhóm nguy Sokal Thấp (n = 25) Trung bình (n = 33) Cao (n = 22) 0,045 0,04 Nhóm bạch cầu mạn dòng tủy: 80 bệnh nhân - Đặc điểm dịch tễ lâm sàng (1) Tuổi trung bình: 39 tuổi, (2) Tuổi > 60: 8,8%, (3) Nam/Nữ: 1,15/ 1, (4) Lách to độ 3-4: 92%, Gan>2cm: 25% (5) thời gian từ lúc chẩn đoán đến điều trị Imatimib < tháng: 60%, – 12 tháng 40% - Đặc điểm sinh học (1) Số bạch cầu (x109/L): Trung vị 168 (32 – 785), (2) Số tiểu cầu (x109/L): Trung vị 637,5 (234 – 1124), (3) Nồng độ Hb (g/dl): Trung vị 9,2 (6,211,8), (4) %TB non máu ngoại vi 5% > 5% lần lượt: 75 25, (5) LDH huyết (U/L): Trung vị 567 (290 – 1307) Những kết tương đồng với tác giả nước(16,17), nhiên tình trạng thiếu máu, tăng BC & TC lại trầm trọng tác Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Liên quan yếu tố tiên lượng đáp ứng DTTB Các yếu tố khác như: tuổi, giới, Hemoglobin, số lượng bạch cầu - tiểu cầu, lách to, tỉ lệ phần trăm tế bào non máu ngoại vi khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê với đáp ứng DTTB (p > 0,05) Thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) 94,5% thời gian sống toàn (OS) 97,2% Kết phù hợp với nghiên cứu IRIS (trong năm) Nhóm bạch cầu cấp dòng lymphơ: 53 bệnh nhân Đặc điểm dịch tễ lâm sàng: (1) Tuổi trung bình: ± tuổi, (2) phân bố tuổi:1-5 tuổi (56,6%); 5-10 tuổi (20,8%) 10-15 tuổi (22,6%), (3) Tỉ lệ Nam/ Nữ: 1,11/ 1, (4) Sốt nhiễm khuẩn (77,1%), (5) Gan to (66,8%), (6) Lách to (64,3%) xâm lấn thần kinh TW (2,9%) Đặc điểm sinh học Huyết đồ: Hb (g/dl): 8,7 ± 1,9; Bạch cầu (x 106/L): 37,1 ± 14,2 Tiểu cầu (x 109/L): 42,5 ± 101 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 15,5 Các kết phù hợp với báo cáo tác giả C.H.Pui, nhiên, tỉ lệ trẻ có số lượng BC lúc nhập viện > 50 x 109/mm3 cao hơn, bệnh nhi nhập viện trễ Phân loại FAB: L1: (17%), L2: (83%) Dấu ấn miễn dịch tế bào:ALL – B:48 (90,6%), ALL – T:5 (9,4%) Tỉ lệ BN có dấu ấn miễn dịch dòng B chiếm đa số, điều phù hợp với báo cáo tác giả nước(4,5,2,3) Đột biến nhiễm sắc thể tiên lượng Tỷ lệ tái phát sau lui bệnh hoàn toàn Tái phát (%) Khơng tái phát (%) Nhóm A (0.0%) (11,8%) Nhóm B1 (0.0%) 22 (43,1%) Nhóm B2 (5,9%) 15 (29,4 %) Nhóm T ( 3,9%) (5,9 %) Dòng Lympho T ( 3,9%) (5,9%) Dòng Lympho B ( 5,9%) 45 (84,3%) Nhóm B Đột biến tốt Đột biến không tốt 17 (33,3%) ( 9,8%) 29 (59,6%) P 0.027 0,069 0,015 Có khác biệt rõ phân nhóm nguy đột biến nhiễm sắc thể ALL Nhóm tiên lượng tốt: 32,1% phân tích tỉ lệ tái phát sau lui bệnh Nhóm tiên lượng khơng tốt: 67,9% hồn toàn Tỉ lệ đột biến NST nghiên cứu tương đồng với báo cáo tác giả C.H.Pui(7) Thời gian sống sau lui bệnh (sau năm) Đáp ứng với điều trị ALL (60%) với Log Rank= 1,67 (p=1,967) Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị công: - Thời gian sống không bệnh (DFS) theo phân nhóm DAMD: B-ALL (89,6%) T- Thời gian sống khơng bệnh (DFS) theo đột Lui bệnh hồn tồn (CR): 51/53 ca (96,2%) biến NST: Đột biến tốt (100%), đột biến không Không lui bệnh (NR): 2/53 ca (3,8%) tốt (82,5%) với Log Rank = 3,89 (p=0,042) Tỷ lệ đáp ứng theo DAMD va NST - Thời gian sống toàn thể (OS) theo phân Lui bệnh hồn tồn Khơng lui bệnh Lympho B 46 Lympho T Tốt 17 Phân loại DAMD Đột biến NST P nhóm DAMD: B-ALL (93,7%) T-ALL (80%) 0,819 - Thời gian sống tồn thể (OS) theo đột biến 0,457 Khơng tốt 34 So sánh kết hóa trị liệu sau cơng với NC khác Nhóm Nghiên cứu Kết hóa trị sau cơng LBHT (%) Tử vong (%) với Log Rank = 0,34 (p=0,56) p KLB (%) NST: Đột biến tốt (100%), đột biến không tốt (92,5%) với Log Rank = 0,34 (p=0,58) Yếu tố di truyền phân tử có ý nghĩa rõ rệt thời gian sống khống bệnh sau đạt lui bệnh hoàn toàn AIEOP – 91 (n = 1194) 96.5 1.4 2.1 Nhóm bạch cầu cấp dòng tủy: 52 bệnh nhân EORTC - CLG – 58881 (n = 2065) 97,8 0,9 1,3 Đặc điểm dịch tễ lâm sàng NOPHO ALL 92 (n = 1143) 98,4 _ _ SJCRH 13B (n = 247) 98.0 1,2 0,8 UKALL XI (n = 2090) 99,3 0,3 0,4 FRALLE-2000 (n = 53) 96,2 2,8 2,8 >0.05 Kết chúng tơi khơng có khác biệt với nhóm nghiên cứu khác (5,12) ngồi nước(13,18,9) (p>0,05) 102 (1) Tuổi trung bình: 40 ± 13 tuổi, (2) phân bố tuổi: 15-30 tuổi (25%); 30-45 tuổi (42,3%); 45-60 tuổi (26,9%); > 60 tuổi(5,8%), (3) Tỉ lệ Nam/Nữ: 1,2/ 1, (4) Sốt nhiễm khuẩn (63,4%), (5) Thiếu máu (86,5%), Gan lách to (34,6%), (6) Xuất huyết da- niêm mạc (55,7%) Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Đặc điểm sinh học - Huyết đồ: Hb (g/dl): 9,2 ± 2,9; Bạch cầu Nghiên cứu Y học Kết sau điều trị công (theo đột biến NST) (x 106/L): 41,5 ± 10,2 Tiểu cầu (x 109/L): 34,5 ± 11,2 - Phân loại FAB: AML1 (11,5%), AML2 (59,6%), AML3 (9,6%), AML4 (7,7%), AML5 (7,7%) AML6 (3,8%) P năm thêm nhiều NC đa trung tâm nước để kết luận rõ ràng xác - Đối với đề tài, cần mở rộng đầu tư thêm kỹ thuật để đánh giá xác đột biến NST Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 - Cần đầu tư xây dựng phát triển phòng xét nghiệm sinh học phân tử hoàn chỉnh, đạt tiêu chuẩn quốc tế với đội ngũ chuyên viên có kiến thức, tay nghề cao Từ sở đó, có hội để tham gia nghiên cứu theo kịp với tiến giới nhóm bệnh lý máu ác tính 10 11 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO Abdel-Wahab O, Mullally A, Hedvat C, et al (2009), Genetic characterization of TET1, TET2, and TET3 alterations in myeloid malignancies, Blood, 114:144–147 Angstreich GR., Smith BD., Jone RJ (2004), Treatment options for chronic myeloid leukemia: imatinib versus interferon versus allogeneic transplant, Current opinion in oncology, 16 (2): 95 -99 Aziz Z., Iqbal J., Akram M., et al (2007), Treatment of chronic myeloid leukemia in the imatinib era Perspective from a developing country, Cancer, 109: 1138 -1145 Bạch Quốc Khánh, Trần Thị Minh Hương (2004), Đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh leukimia cấp dòng lympho gặp viện Huyết học Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai Y học Thực hành, tập 497: 81-84 Bùi Ngọc Lan, Nguyễn Công Khanh (2006), Kết bước đầu điều trị bệnh leucemie cấp dòng lympho nhóm nguy khơng cao Bệnh Viện Nhi Trung Ương, Y học thực hành, tập 545: 214-216 Cario G, Izraeli S, Teichert A, et al (2007), High interleukin-15 expression characterizes childhood acute lymphoblastic leukemia with involvement of the CNS, J Clin Oncol, 25:4813– 4820 Cario G, Stanulla M, Fine BM, et al (2005), Distinct gene expression profiles determine molecular treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia, Blood,105:821–826 Chiaretti S, Li X, Gentleman R, et al (2004), Gene expression profile of adult T-cell acute lymphocytic leukemia identifies distinct subsets of patients with different response to therapy and survival, Blood, 103:2771–2778 FRALLE (2000), Protocole de traitment des leuceùmies aigues lymphoblastique de l’enfant, Jeune Heamatologue Deùbrouillard, 9th Edition, pp 29-122 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 13 14 15 16 17 18 19 20 Nghiên cứu Y học Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al (2009), Refinement of cytogenetic classification in AML: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities amongst 5635 younger adults treated in the UK MRC trials (abstract), Haematologica/Haematology J, 94:217 Huỳnh Văn Mẫn (2002), Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy giai đoạn công với phác đồ 7-3-5 (ADE: Aracytine, Daunorubicin, Etoposide), Y Học TP.Hồ Chí Minh, Tập 7, Phụ số 1, 2003 Lâm Thị Mỹ, Trần Thái Bình (2004), Đặc điểm bạch cầu cấp trẻ em khu vực phía Nam năm 1998-2003, Y học Việt Nam, tập 298: 6-11 Moorman AV, Harrison CJ, Buck GA, et al (2007), Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial, Blood,109:3189–3197 Nguyễn Anh Trí, Đỗ Trung Phấn cs (2006), Ứng dụng phương pháp miễn dịch chẩn đoán, phân loại số thể bệnh Lơ-xê-mi cấp, Y học thực hành, tập 545: 99-101 Nguyễn Công Khanh, Dương Bá Trực cs (2006), Nghiên cứu phân loại bệnh Lơ-xê-mi cấp trẻ em Bệnh viện nhi trung ương, Y học Thực hành; tập 545: 118-122 Nguyễn Hà Thanh (1999), Tìm hiểu triệu chứng lúc vào viện lần đầu đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh nhân Lơxêmi kinh dòng hạt, Tạp chí y học thực hành, tập 7, Bộ y tế xuất bản, tr – 12 Nguyễn Hà Thanh, Nguyễn Anh Trí, Bạch Quốc Khánh, Trần Thị Minh Hương, Võ Thị Thanh Bình, Mai Lan (2008), Điều trị Lơxêmi kinh dòng bạch cầu hạt có số lượng bạch cầu cao Hyrea phối hợp với Cytarabin, Tạp chí Y học Việt nam, tập 344: 423 429 Sokal JE., Baccarani M., Russo D and Tura S (1988), Staging and Prognostic inCML, Seminars in hematology, 25 (1): 49 – 61 Trần Văn Bé (2000), Mười năm hoạt động, điều trị bệnh máu năm 1990-2000, Y học Việt Nam, tập 248-249: 1-19 Trần văn Bé cs (2002), Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho, Cẩm nang điều trị bệnh lý máu, Nhà xuất Y học, tr 5-56 105 ... tỉ lệ đột biến bất thường nhiễm sắc thể mà chưa có xác định mối tương quan tính đa hình/ đột biến gen với tiên lượng hiệu điều trị bệnh bạch cầu ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên... lui bệnh Nhóm tiên lượng khơng tốt: 67,9% hồn tồn Tỉ lệ đột biến NST nghiên cứu tương đồng với báo cáo tác giả C.H.Pui(7) Thời gian sống sau lui bệnh (sau năm) Đáp ứng với điều trị ALL (60%) với. .. NGHỊ - Khảo sát đột biến NST bệnh lý máu ác tính cần thiết quan trọng, giúp cho việc chẩn đốn xác, dự báo tiên lượng, phân nhóm nguy lưa chọn phác đồ điều trị phù cho nhóm bệnh, điều quan 104 trọng