Phát triển các phác đồ điều trị helicobacter pylori

So với phác đồ bộ ba cổ điển, các khuyến cáo điều trị hiện nay đã thay đổi rất nhiều do tình hình kháng kháng sinh có xu hướng gia tăng. trên thực tế, sự gia tăng thất bại điều trị trong diệt trừ helicobacter pylori, do kháng clarithromycin, thúc đẩy phát triển các phác đồ kháng sinh mới áp dụng trong thực hành lâm sàng. các phác đồ điều trị mới lần luợt đuợc giới thiệu để thay thế cho phác đồ bộ ba cổ điển, trong đó phác đồ bộ bốn dựa trên bismuth là phác đồ được giới thiệu gần đây nhất.

nghiên cứu phát triển Phát triển phác đồ điều trị Helicobacter pylori So với phác đồ ba cổ điển, khuyến cáo điều trị thay đổi nhiều tình hình kháng kháng sinh có xu hướng gia tăng Trên thực tế, gia tăng thất bại điều trị diệt trừ Helicobacter pylori, kháng clarithromycin, thúc đẩy phát triển phác đồ kháng sinh áp dụng thực hành lâm sàng Các phác đồ điều trị lần luợt đuợc giới thiệu để thay cho phác đồ ba cổ điển, phác đồ bốn dựa bismuth phác đồ giới thiệu gần Người dịch: Nguyễn Thị Thu Thủy, Lê Bá Hải Trường Đại học dược Hà Nội 22 số 79 - tháng 6/2017 nghiên cứu phát triển V i khuẩn Helicobacter pylori (H pylori) tồn dai dẳng thể, không điều trị diệt trừ hiệu Do khả sinh trưởng, nhân lên môi trường acid đặc tính nhạy cảm dao động với loại kháng sinh, phác đồ điều trị diệt trừ H pylori thường kết hợp thuốc ức chế bơm proton hai kháng sinh Thuốc ức chế bơm proton (PPI) trung hòa pH dày, làm thuốc kháng sinh khơng bị phá hủy có tác dụng giảm đau xuất để diệt trừ H pylori phối hợp PPI, clarithromycin amoxicilin (bảng 2) Bổ sung PPI vào phác đồ kháng sinh giúp tăng tỷ lệ diệt trừ, giảm nguy đề kháng kháng sinh nguyên phát thứ phát Với trẻ em, nguyên tắc phối hợp giữ nguyên, thay đổi liều điều trị Trong trường hợp có chống định, phác đồ thuốc thay đổi cho phù hợp (bảng 3) Các loại thuốc sử dụng Thuốc ức chế bơm proton (PPI) P PI ức chế tiết acid hydrochloric tế bào thành dày, cách ức chế enzym H+/K+/ATPase enzym chịu trách nhiệm cho trình tiết ion H+ Thuốc nên sử dụng liều hàng ngày vào thời điểm trước bữa ăn sáng để đạt hiệu tối ưu Sinh khả dụng PPI tăng nhanh trình điều trị, cho phép kiểm sốt nhanh chóng hiệu tiết acid dịch vị Danh sách thuốc PPI sử dụng điều trị chế độ liều tương ứng sử dụng điều trị diệt trừ H pylori trình bày bảng Kháng sinh - Amoxicilin kháng sinh họ beta-lactam sử dụng điều trị nhiễm H pylori Amoxicilin kháng sinh diệt khuẩn, ức chế bước cuối trình tổng hợp peptidoglycan cấu trúc tương tự với dipeptid D-alanyl-D-alanin Các protein PBP (protein gắn penicilin), nằm mặt ngồi màng sinh chất, đích tác dụng kháng sinh Để tiếp cận đích tác dụng, amoxicilin phải vượt qua lớp vách tế bào vi khuẩn - Clarithromycin, kháng sinh kìm khuẩn nhóm macrolid Đích tác dụng macrolid vị trí peptidyl-transferase vùng V tiểu phân ribosom rARN 23 S Bằng cách ức chế enzym làm dừng tổng hợp kéo dài chuỗi peptid, dẫn đến rối loạn tổng hợp protein vi khuẩn PPI trì sau kết thúc liệu trình điều trị phác đồ ba Độ dài liệu trình điều trị trì ức chế tiết acid thay đổi theo định cụ thể: - Loét tá tràng không biến chứng: Điều trị trì PPI khơng cần thiết sau kết thúc liệu trình điều trị diệt khuẩn - Loét tá tràng có biến chứng loét dày có khơng có biến chứng: PPI nên trì tiếp từ đến tuần sau điều trị diệt trừ H pylori, tùy theo triệu chứng lâm sàng bệnh nhân (đau, chảy máu) hay kích thước ổ loét hình ảnh nội soi - Loét dày - tá tràng có biến chứng xuất huyết tiêu hóa: Liệu pháp điều trị diệt trừ H pylori nên bắt đầu bệnh nhân ăn trở lại PPI nên trì, phác đồ diệt trừ H pylori chưa sử dụng, để ngăn ngừa loét tái phát (hình 1) - Metronidazol kháng sinh nhóm 5-nitro imidazol Kháng sinh khử hóa thành gốc nitro-anion dạng có hoạt tính enzym adenine nicotinamid dinucleotid phosphat (NADPH) nitroreductase bên tế bào vi khuẩn Các gốc làm biến đổi ADN gây chết tế bào vi khuẩn theo chế đột biến apoptosis Phác đồ ba Phác đồ xây dựng lần năm 1993 Sau hội nghị đồng thuận năm 1999, phác đồ ba thức đề số 79 - tháng 6/2017 23 nghiên cứu phát triển Điều trị sau thất bại với phác đồ diệt khuẩn Vấn đề tồn Phác đồ điều trị bậc gặp thất bại khoảng 30% bệnh nhân Ở phác đồ bậc 2, không nên sử dụng clarithromycin cho bệnh nhân điều trị phác đồ đầu tay mức độ kháng kháng sinh lên tới 70-80% có thất bại với phác đồ đầu tay Điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp theo kết kháng sinh đồ có sau lần nội soi cần thiết Trong 10 năm trở lại đây, hiệu điều trị phác đồ ba giảm đáng kể Tình trạng đề kháng clarithromycin nguyên phát trước điều trị nguyên nhân tượng Ở Pháp, tỷ lệ H pylori diệt trừ phác đồ thấp 70%, tỷ lệ đạt cao (trên 90%) thời điểm năm 2000 Khi khơng có định nội soi thực phương pháp nuôi cấy vi khuẩn, liệu pháp điều trị ba thuốc điều chỉnh bảng Do đó, khuyến cáo điều trị đồng thuận đưa kết luận sau: “Phác đồ chứa clarithromycin khơng xem lựa chọn theo kinh nghiệm đầu tay Pháp” Gia tăng phát triển đề kháng kháng sinh H pylori Đề kháng kháng sinh yếu tố định thất bại phác đồ điều trị diệt trừ H pylori Vi khuẩn phát triển khả kháng thuốc với tất loại kháng sinh sử dụng để diệt trừ Trong 10 năm trở lại đây, tỷ lệ kháng clarithromycin, metronidazol levofloxacin không ngừng gia tăng Điều trị sau hai lần thất bại Kháng clarithromycin Sau hai đợt điều trị liên tiếp, khoảng 9%-10% bệnh nhân không tiệt trừ vi khuẩn Các xét nghiệm đánh giá độ nhạy cảm vi khuẩn cần thiết tình trạng kháng quinolon gia tăng nhanh chóng, trước lựa chọn phác đồ điều trị bậc ba Sinh thiết dày, hang vị tiến hành nuôi cấy phương pháp định Tỷ lệ kháng clarithromycin tăng từ 15% lên 20% Hiện nay, tình trạng kháng thuốc phổ biến yếu tố quan trọng gây thất bại điều trị diệt trừ H pylori Tỷ lệ kháng thuốc tăng cao đòi hỏi cần đánh giá tồn diện trước kê đơn kháng sinh Chế độ liều thời gian điều trị không ảnh hưởng tới đề kháng clarithromycin Trong hầu hết trường hợp, H pylori kháng clarithromycin metronidazol Hai thuốc dự kiến thay phác đồ điều trị levofloxacin rifabutin Levofloxacin quinolon hiệu kiểm chứng với định (bảng 5) Cơ chế kháng macrolid biết đến với xuất số đột biến điểm tiểu phân rARN 23 S, làm cho macrolid khơng thể gắn vào đích tác dụng ribosom giúp vi khuẩn có khả kháng chéo với kháng sinh khác nhóm marcrolid Kháng sinh đồ xét nghiệm gen vi khuẩn phân lập từ mẫu bệnh phẩm cung cấp chứng chứng minh luận điểm Gần đây, xét nghiệm PCR tiến hành sinh thiết dày giúp rút ngắn thời gian chẩn đoán nhiễm trùng đánh giá khả đề kháng macrolid 2-3 Kháng metronidazol - Rifabutin nên coi phương án cuối Trên thực tế, thuốc dự trữ chủ yếu sử dụng để điều trị lao, cần tránh việc lạm dụng làm gia tăng nguy kháng kháng sinh Phác đồ sử dụng rifabutin mô tả chi tiết bảng - Levofloxacin có hiệu tiệt trừ vi khuẩn cao đáng kể so với rifabutin (85% so với 45%) 24 số 79 - tháng 6/2017 Tỷ lệ kháng metronidazol ước tính từ 40% đến 60% Tình trạng kháng dẫn chất imidazol (metronidazol, tinidazol) ảnh hưởng đến hiệu điều trị khắc phục sử dụng liều cao So với clarithromycin, đề kháng imidazol có tác dụng lâm sàng Kháng với nitro-imidazol liên quan đến nhiều đột biến gen rdxA mã hóa cho NADPHnitroreductase, enzym cần thiết cho hoạt hóa kháng sinh bào tương vi khuẩn Những đột biến ngăn chặn khử nhóm nitro metronidazol nitroreductase Đột biến khác gen khác (frxA fdxB) có liên quan tương tự Hội nghị đồng thuận Maastricht III (2007) khuyến nghị không cần phải tiến hành đánh giá thường quy tính kháng thuốc nhóm kháng sinh nghiên cứu phát triển Kháng levofloxacin định kết nhanh phương pháp kháng sinh đồ Tỷ lệ kháng nguyên phát với quinolon không ngừng gia tăng Pháp Tỷ lệ ghi nhận mức 10% vào năm 2004 ước tính tăng lên khoảng 21% năm 2010 Vì levofloxacin khơng khuyến cáo lựa chọn đầu tay Pháp, khả tiệt trừ vi khuẩn cao (90% năm 2004) chủng vi khuẩn có xu hướng ngày gia tăng tính kháng thuốc Tăng liều thời gian điều trị khơng ảnh hưởng đến tính kháng thuốc vi khuẩn với levofloxacin Các đột biến vùng có tên “vùng xác định kháng quinolon” gen gyrA H pylori, phát thông qua xét nghiệm sinh học phân tử, coi nguyên nhân gây nên tình trạng kháng thuốc Đột biến đơn gây mức độ kháng thuốc cao Tuy nhiên, có chủng vi khuẩn kháng levofloxacin mà khơng có đột biến Là kháng sinh dự trữ sử dụng thay trường hợp thất bại với phác đồ kháng sinh trước đó, levofloxacin khuyến cáo sử dụng sau có kết kháng sinh đồ Khoanh giấy kháng sinh đồ chuẩn E-Test phương pháp đơn giản phù hợp phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng, áp dụng thực hành Các phương pháp chuẩn hóa thẩm định “Nhóm chuyên gia Phỏp v Helicobacter (Groupe dộtudes franỗais des HelicobacterGEFH) xỏc định độ nhạy cảm với clarithromycin (“đĩa erythromycin” hay E-Test cho clarithromycin) Xác định độ nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh - Kháng sinh đồ, thực sau ni cấy, nhằm xác định tính nhạy cảm với macrolid (khoanh giấy tẩm erythromycin) với fluoroquinolon (khoanh giấy tẩm ciprofloxacin) Các khoanh giấy tẩm kháng sinh đặt bề mặt thạch chứa vi khuẩn phân lập từ mẫu bệnh phẩm Nồng độ kháng sinh môi trường thạch vùng giấy tẩm xa khoanh giấy tẩm kháng sinh nhỏ ngược lại H pylori mọc chậm thạch gây nhiều khó khăn cho phương pháp kháng sinh đồ, đặc biệt vi khuẩn nhanh chóng chuyển dạng nghỉ (coccoid) nuôi cấy Nhiều trường hợp cần cấy chuyển nhiều lần để thu số lượng vi khuẩn đủ lớn, mọc được, dẫn đến kéo dài thời gian trả lời kết kháng sinh đồ Trên thực tế, cần trung bình mười hai ngày sau nội soi để có kết kháng sinh đồ (hình 2) - HelicoDR kỹ thuật PCR phát vi khuẩn nhân lên dải băng, thông qua tách ADN vi khuẩn mẫu sinh thiết lấy từ nội soi; cho phép phát H pylori xác định đột biến gây kháng clarithromycin hay đột biến gây kháng levofloxacin Dựa vào kết xét nghiệm này, kê đơn phác đồ hiệu chỉnh phù hợp với độ nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh PCR cho phép cung cấp kết vòng 24 cách tìm kiếm trực tiếp mẫu sinh thiết đột biến liên quan đến tính kháng thuốc - Hiệu điều trị diệt trừ H pylori phụ thuộc vào tình hình kháng kháng sinh địa phương Tại Pháp, tỷ lệ thành công liệu pháp điều trị ba thuốc dựa clarithromycin giảm xuống mức 70%; tỷ lệ kháng nguyên phát H pylori với kháng sinh vượt mức 20% Thực trạng cho thấy phác đồ điều trị ba thuốc cổ điển có nguy thất bại điều trị cao, cần bước loại bỏ - Cải tiến, đưa liệu pháp điều trị thay cho phác đồ ba cần thiết Các phác đồ điều trị điều chỉnh phù hợp với tình trạng đề kháng nguyên phát cao với clarithromycin đảm bảo hiệu diệt trừ vi khuẩn tỷ lệ >80% Lựa chọn phác đồ điều trị ban đầu tùy theo bệnh nhân đóng vai trò đặc biệt quan trọng với xu hướng chính: điều trị phác đồ có chứa bismuth Phác đồ điều trị Từ năm 2000, khái niệm điều trị (sequential therapy) dựa phác đồ có đời Ở người lớn - Lựa chọn áp dụng để đối phó với tình trạng kháng thuốc hướng tiếp cận điều trị (bảng 7), dùng cho bệnh nhân vòng mười ngày Sau giai đoạn liên tiếp điều trị năm ngày, nên điều trị trì thuốc PPI đơn độc từ bốn đến tám tuần, tùy theo định Liệu trình điều trị có hiệu phối hợp sử dụng đồng thời thuốc Tuy nhiên chế độ điều trị không sử dụng bệnh nhân dị ứng với penicilin Hình 2: Ví dụ kháng sinh đồ - E-Test phương pháp tin cậy cho phép xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) kháng sinh với vi khuẩn cách sử dụng dải tẩm kháng sinh có thay đổi nồng dộ theo cấp số nhân liên tục Thang đọc kết in dải băng cho phép xác Liệu trình điều trị cho thấy hiệu điều trị cao phác đồ điều trị thuốc chủng vi khuẩn kháng clarithromycin Thật vậy, sử dụng phác đồ ba kháng sinh làm giảm đáng kể ảnh hưởng đề kháng clarithromycin Phác đồ thay hiệu quả, trường hợp kháng clarithromycin và/ metronidazol khơng có kết kháng sinh đồ, với tỷ lệ tiệt trừ vi khuẩn cao 80% số 79 - tháng 6/2017 25 nghiên cứu phát triển - Trong trường hợp phác đồ tiệt trừ vi khuẩn thất bại, nên làm xét nghiệm đánh giá độ nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh trước lựa chọn phác đồ bậc Nếu khơng phân lập vi khuẩn khơng sử dụng lại kháng sinh dùng phác đồ trước đó, đặc biệt clarithromycin - Trong trường hợp phác đồ điều trị bậc thất bại, gặp so với phác đồ điều trị ba cổ điển, cần thiết nội soi kết hợp với sinh thiết để phân lập vi khuẩn làm kháng sinh đồ Tính nhạy cảm H pylori với kháng sinh nên xác định dựa kết nuôi cấy Chiến lược điều trị diệt H pylori khuyến cáo với phác đồ điều trị phác đồ có chứa bismuth mơ tả chi tiết hình Kiểm sốt tiệt trừ vi khuẩn Do không chắn hiệu điều trị kinh nghệm tiệt trừ H pylori, nên cần kiểm tra lại hiệu diệt trừ vi khuẩn với định để tránh nguy thất bại điều trị chủ yếu kháng kháng sinh không tuân thủ điều trị Việc xác định lại hiệu điều trị tiệt trừ vi khuẩn cho phép hạn chế nguy xuất biến chứng loét tái phát hậu tiềm tàng khác nhiễm trùng H pylori dai dẳng, việc sử dụng phác đồ điều trị thay cách không cần thiết cho bệnh nhân có triệu chứng dai dẳng (sau sử dụng phác đồ tiệt trừ vi khuẩn) Test thở sử dụng urê đánh dấu (chứa carbon phóng xạ), Heli-Kit, test phù hợp cho việc đánh giá hiệu điều trị tiệt trừ H pylori Test thở nên tiến hành sớm tháng sau kết thúc điều trị kháng sinh mười bốn ngày sau ngừng điều trị PPI Test Heli-Kit có độ nhạy đặc hiệu cao định thực sau dùng kháng sinh hay PPI khoảng thời gian phù hợp Nếu nội soi định tùy theo bệnh cảnh lâm sàng, việc tìm kiếm vi khuẩn phải thực dựa kết giải phẫu mô bệnh học kèm theo nuôi cấy vi khuẩn xét nghiệm PCR từ mẫu sinh thiết lấy trình nội soi Ngược lại, cần tránh xét nghiệm huyết học phương pháp cho kết âm tính sau bệnh nhân điều trị phác đồ tiệt trừ H pylori Phương pháp tìm kiếm kháng nguyên phân lựa chọn thay phù hợp trẻ em, Test Helicobacter Infai 45 mg định cho trẻ từ 3-11 tuổi Trẻ em Xác định để điều trị tốt Ở trẻ em, điều trị nhiễm H pylori thực tương tự người lớn, trừ việc không sử dụng phác đồ có chứa bismuth Liệu trình điều trị (bảng 8) nên coi lựa chọn đầu tay (buổi sáng buổi tối) Những năm gần có nhiều thay đổi, cải tiến điều trị nhiễm H pylori Ở quốc gia có tỷ lệ kháng clarithromycin cao Pháp, liệu pháp điều trị thuốc có chứa bismuth dần thay cho phác đồ điều trị phác đồ điều trị ba thuốc cổ điển với vị trí phác đồ lựa chọn đầu tay Trong trường hợp dị ứng với penicilin, phác đồ kết hợp PPI, clarithromycin metronidazol cân nhắc sử dụng Nếu kết điều trị tiệt trừ vi khuẩn thất bại, gần khơng lựa chọn điều trị phù hợp khuyến cáo Lúc này, đợt nội soi cần phải thực để tiến hành xét nghiệm PCR để xác định đột biến kháng clarithromycin levofloxacin, dựa nuôi cấy vi khuẩn làm kháng sinh đồ Nguồn: Actualités pharmaceutiques, số 536, tháng 5/2014 26 số 79 - tháng 6/2017 Do tình trạng đề kháng kháng sinh có xu hướng gia tăng, chiến lược điều trị cải tiến thay đổi quản lý bệnh lý loét, biến chứng bệnh lý ác tính, dự phòng ung thư dày Vai trò điều trị tiệt trừ vi khuẩn cách thường quy khẳng định tương lai Tuy vậy, tỷ lệ nhiễm H pylori lớn cộng đồng, mức độ dung nạp chi phí phác đồ điều trị câu hỏi lớn cần giải với tiếp cận này. ... Lựa chọn phác đồ điều trị ban đầu tùy theo bệnh nhân đóng vai trò đặc biệt quan trọng với xu hướng chính: điều trị phác đồ có chứa bismuth Phác đồ điều trị Từ năm 2000, khái niệm điều trị (sequential... cứu phát triển Điều trị sau thất bại với phác đồ diệt khuẩn Vấn đề tồn Phác đồ điều trị bậc gặp thất bại khoảng 30% bệnh nhân Ở phác đồ bậc 2, không nên sử dụng clarithromycin cho bệnh nhân điều. .. thay đổi, cải tiến điều trị nhiễm H pylori Ở quốc gia có tỷ lệ kháng clarithromycin cao Pháp, liệu pháp điều trị thuốc có chứa bismuth dần thay cho phác đồ điều trị phác đồ điều trị ba thuốc cổ