Các Phác Đồ Điều Trị Helicobacter pylori Tiếp Cận Mới Trong Tiệt Trừ Helicobacter pylori , Điều Trị theo Trình Tự Điều trị Helicobacter pylori theo trình tự dựa trên ý tưởng đưa thêm nhiều kháng sinh vào phác đồ điều trị nhưng theo một trình tự thay vì kết hợp 4 thứ thuốc một lần. Điển hình là điều trị 5 ngày đầu tiên với một kết hợp nhẹ nhàng (ví dụ, pantoprazole, 40 mg, với amoxicillin, 1 g, ngày 2 lần) theo sau là 5 ngày với 2 kháng sinh khác cộng với một thuốc ức chế bơm proton (proton-pump inhibitor =PPI) (ví dụ, clarithromycin, 500 mg, và tinidazole, 500 mg, cộng với pantoprazole, 40 mg, ngày 2 lần) Trong một tiền cứu rộng, có kiểm soát năm 2007, Vaira và đồng sự (2) cho thấy tỉ lệ thành công là 90% cho phương thức điều trị "mới" này so với 80% cho phương thức "cũ." Jafri và đồng sự (3) thực hiện một phân tích tổng hợp (meta-analysis) các thử nghiệm lâm sàng về điều trị theo trình tự. Kết quả vẫn khẳng định cho hiệu quả của việc điều trị theo trình tự. Có nhiều lý do cho thấy tại sao chiến lược điều trị này lại có ý nghĩa. Trước hết, sau một thập kỷ điều trị dựa trên clarithromycin và việc tiếp tục điều trị đại trà bằng các macrolides tác dụng kéo dài, 10% đến 15% các chủng H. pylori đã đề kháng với clarithromycin (4). Do đó, tỉ lệ thất bại lên đến khoảng 20% cho điều trị bộ ba kết hợp (triple combination therapies) (PPI + amoxicillin + clarithromycin), đã từng rất hiệu quả 10 năm trước đây (5,6). Do sự tồn tại lâu dài của H. pylori ở những bệnh nhân có loét có thể tiếp tục gây ra những biến chứng, tỉ lệ thất bại 20% cũng có nghĩa là mọi người đều cần phải được theo dõi để tìm thấy bằng chứng đã tiệt trừ xong H. pylori. Kế đến, điều trị theo trình tự với nhiều kháng sinh không làm tăng tác dụng phụ nhưng vẫn diệt được gần hết các chủng H. pylori , chỉ còn sót lại những chủng đa kháng. Do đó, điều trị theo trình tự phối hợp việc điều trị ban đầu và điều trị nhắc lại trong một chuỗi trị liệu, với cùng chi phí và cùng tác dụng phụ như phác đồ điều trị chuẩn hiện đang được áp dụng. Thứ ba là, sự tuân thủ một phương thức trị liệu phức tạp sẽ tốt hơn khi được thực hiện lần đầu, khi bệnh nhân đang có động cơ tốt để điều trị . Thật đáng buồn cho thầy thuốc và bệnh nhân khi họ đã cùng nhau theo sát một phương thức điều trị nhưng rồi xét nghiệm thở urea (urea breath test) sau điều trị lại vẫn cứ dương tính. Những hiểu biết về điều trị theo trình tự dựa trên kinh nghiệm của gần 20 năm tiệt trừ H. pylori. Trong dạ dày, vi trùng H. pylori chiếm nhiều vi-môi trường (micro- environments) rất khác biệt. Sâu trong các tuyến ở hang vị, cách xa với acid trong lòng dạ dày, pH đo được khoảng 6 đến 8. Ở thân dạ dày, tuy vậy, các tuyến tiết acid gần đó giữ cho pH thấp hơn nhiều nên vi khuẩn phải dựa trên việc thuỷ giải urea (urea hydrolysis), tạo ra ammonia và duy trì một nội môi trường có pH khoảng 5.5 để có thể tồn tại. Do đó, trị liệu kháng sinh cần phải đối phó với một vi sinh vật tăng trưởng chậm (ít nhạy cảm với penicillin) cư trú ở cả môi trường pH thấp của bề mặt và pH trung tính sâu trong các tuyến. Ngoài ra, một số H. pylori còn có khả năng tồn tại ngay cả trong tế bào biểu mô. Một kháng sinh đơn thuần không thể nào xâm nhập vào tất cả các vị trí đó, và sự nhạy cảm in vitro chưa chắc đã mang đến hiệu quả thực tế trong điều trị. Giả định rằng mục tiêu điều trị hiện đại là tiệt trừ được ít nhất 80% các trường hợp nhiễm H. pylori trong lần đầu tiên. Lần đột phá đầu dùng phác đồ điều trị bộ ba gồm bismuth + tetracycline + metronidazole trong 14 ngày (7,8). Kết hợp thêm một ức chế thụ thể H2 hoặc một ức chế bơm proton (PPI) trong những năm gần đây đã tăng cường hiệu quả cho phác đồ điều trị này, hiện vẫn đang còn được sử dụng rộng rãi. Dược động học của các phối hợp nhiều thuốc phức tạp này chưa được hiểu tường tận, ngoại trừ bismuth và tetracycline có thể tạo gọng kìm (chelate) và tác dụng trực tiếp lên lớp niêm mạc hơn là sự phân tán của thuốc từ máu qua niêm mạc. Việc đáng chú ý là metronidazole trong phối hợp thuốc này vẫn thường vượt qua được sự đề kháng kháng sinh ở khoảng 30% chủng H. pylori được phân lập. Tỉ lệ tiệt khuẩn của phác đồ đầu tiên "bộ ba điều trị có bismuth " vẫn còn đạt khoảng 80%. Phác đồ điều trị này vẫn tiếp tục đem lại lợi ích cho những bịnh nhân dị ứng với penicillin. Sự đột phá kế tiếp là việc nhận ra rằng các chất ức chế bơm proton (PPI), đầu tiên là omeprazole, có khả năng tăng cường tác dụng của amoxicillin. Bằng cách làm cho pH của dạ dày trở thành trung tính, PPI tước đi yếu tố bảo vệ H. pylori , giúp cho amoxicillin phát huy tác dụng diệt khuẩn. Tỉ lệ tiệt khuẩn của phối hợp 2 thuốc (như PPI và amoxicillin) đạt từ 50% đến 80% tuỳ theo tình trạng ức chế acid dạ dày. Bài học với PPI trong vai trò này là "nhiều hơn sẽ tốt hơn." Bằng cách thêm vào clarithromycin, một macrolide bền với acid, có thời gian bán huỷ dài và có một tỉ lệ diệt khuẩn cố hữu là 40% khi dùng đơn độc, tỉ lệ tiệt khuẩn đạt 80% đến 90% trong thời gian từ 7 đến 14 ngày (9). Tuy nhiên, thành công này đạt được trong bối cảnh tỉ lệ kháng clarithromycin trước kia còn thấp, chỉ từ 3% đến 6%. Hiện nay, tỉ lệ H. pylori kháng clarithromycin ở các nước phương Tây tăng từ 10% đến 15%, do đó thất bại trong tiệt khuẩn tăng cao là điều hiển nhiên. Trong điều trị theo trình tự, 5 ngày đầu tiên với amoxicillin và PPI sẽ giảm 8 đến 10-log H. pylori , có khi đạt được tiệt trùng ở ít nhất 50% bịnh nhân. Đến lúc này, phần 2 của phác đồ điều trị (clarithromycin và tinidazole) sẽ tác dụng để tiêu diệt những quần thể vi sinh vật nhỏ còn sót lại. Nhược điểm của clarithromycin là khi có đột biến ngẫu nhiên ở gen 23S ribosome của H. pylori sẽ ngăn cản sự gắn kết của kháng sinh khiến nó không còn hiệu quả. Với sự giảm thiểu của quần thể H. pylori trước khi tiếp xúc với clarithromycin, các đột biến này, về mặt thống kê, là ít khả năng xảy ra. Tương tự, nitroimidazoles mất hiệu quả khi có đột biến ngẫu nhiên bất hoạt gen rdxA khiến kháng sinh không còn được chuyển hoá thành dạng có độc tính cho vi khuẩn (6). Một lần nữa, lượng vi khuẩn thấp đạt được sau 5 ngày đầu tiên với amoxicillin và PPI sẽ giảm thiểu xác xuất đột biến. Bằng cách kết hợp 2 tác nhân khác nhau (clarithromycin và tinidazole), có thể đạt được tỉ lệ tiệt khuẩn cao. Sau cùng là thời gian điều trị. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá thời gian điều trị tính từ 3 ngày trở lên. Nói ngắn gọn, 3 ngày là quá ít để diệt H. pylori, 5 ngày là tối thiểu, 7 ngày là khó diệt, 10 ngày là tối ưu cho việc tuân thủ và tiệt trừ vi khuẩn. Thời gian điều trị tiệt trừ không bao giờ nên vượt quá 14 ngày. Do đó, việc điều trị theo trình tự 5 ngày + 5 ngày có vẻ là chọn lựa khôn ngoan nhất, dựa theo nhiều dữ liệu lâm sàng tốt. Nếu quên uống một hoặc 2 liều vào ngày thứ 5 hoặc 6, có thể sẽ không đạt mục tiêu tiệt khuẩn, do đó, nên uống bù vào những ngày tiếp theo (kết hợp 4 thứ thuốc). Làm sao để áp dụng phác đồ điều trị theo trình tự này khi tất cả các thuốc đều ở dưới dạng hoá dược (generic)? Do điều trị theo trình tự thật hữu ích về mặt chi phí-hiệu quả, các bác sĩ và dược sĩ nên tính toán thế nào để cung cấp thuốc dưới dạng từng gói đặc biệt để tăng cường sự tuân thủ điều trị. Điều trị theo trình tự lúc đầu có thể khiến thầy thuốc tốn thêm một ít thời gian, nhưng điều này rất thiết thực vì bịnh nhân sẽ đỡ phải đến vào những lần thứ 2, thứ 3 sau đó để được tiếp tục điều trị tiệt khuẩn. Các Phác Đồ Điều Trị Helicobacter pylori I- Điều Trị Bước Đầu: Nhiều phác đồ điều trị Helicobacter pylori đã được đánh giá trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Tuy đã có rất nhiều nghiên cứu nhưng vẫn chưa thể xác định được phác đồ điều trị tối ưu. Phác đồ điều trị được chọn phải hiệu quả, nhưng cũng cần phải tính đến các yếu tố chi phí, tác dụng phụ, và tiện lợi trong sử dụng. Đã xác định được một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị được tóm tắt ở phần sau [6]. II- Điều Trị Bộ 3 (Triple therapy) - Phác đồ tiệt trừ H. pylori thường được khuyên dùng nhất cho điều trị đầu tay là điều trị bộ 3 gồm một thuốc ức chế bơm proton (vd lansoprazole 30 mg ngày 2 lần, omeprazole 20 mg ngày 2 lần, pantoprazole 40 mg ngày 2 lần, rabeprazole 20 mg ngày 2 lần, hoặc esomeprazole 40 mg ngày 1 lần), amoxicillin (1 g ngày 2 lần), và clarithromycin (500 mg ngày 2 lần) trong 7 đến 14 ngày. - Dùng thuốc trong thời gian lâu hơn (14 so với 7 ngày) có thể hiệu quả hơn trong tiệt trừ vi khuẩn, nhưng điều này vẫn còn nhiều tranh luận [7-9]. - Một phân tích gộp cho thấy kéo dài điều trị bộ 3 có thuốc ức chế bơm proton PPI, từ 7 lên đến 14 ngày chỉ tăng thêm 5 % tỉ lệ tiệt trừ vi khuẩn [9]. - Đa số nghiên cứu dựa trên phác đồ điều trị bộ 3 có chứa amoxicillin. - Đa số tác giả đề nghị điều trị từ 10 ngày đến 2 tuần. Kết hợp lansoprazole, amoxicillin, và clarithromycin, Prevpac (TAP Pharmaceuticals Inc). - Có thể dùng metronidazole (500 mg ngày 2 lần) thay thế cho amoxicillin, nhưng chỉ trong những trường hợp bệnh nhân dị ứng với penicillin do metronidazole rất hay bị đề kháng và có thể làm giảm bớt hiệu quả điều trị. III- Điều Trị Theo Trình Tự (Sequential therapy) - Điều trị bộ 3 theo trình tự dùng 3 kháng sinh có thể cải thiện tỉ lệ tiệt trừ vi khuẩn, đặc biệt đối với những dòng vi khuẩn kháng clarithromycin. - Một thử nghiệm bao gồm 300 bệnh nhân bị chứng khó tiêu hoặc loét tiêu hoá có H. pylori dương tính và được cho dùng ngẫu nhiên 10-ngày phác đồ điều trị trình tự (40 mg pantoprazole, 1 g amoxicillin, và placebo, mỗi thứ uống ngày 2 lần trong 5 ngày đầu, tiếp theo là 40 mg pantoprazole, 500 mg clarithromycin, và 500 mg tinidazole, mỗi thứ uống ngày 2 lần trong 5 ngày còn lại) Hoặc 10 ngày điều trị tiêu chuẩn (40 mg pantoprazole, 500 mg clarithromycin, và 1 g amoxicillin, mỗi thứ uống ngày 2 lần) [10]. - Cả hai phác đồ đều được dung nạp tốt nhưng tỉ lệ tiệt trừ ở nhóm điều trị theo trình tự cao hơn đáng kể so với nhóm điều trị tiêu chuẩn (89 so với 77%). - Các khác biệt này lại càng rõ nét khi gặp phải những chủng H. pylori kháng clarithromycin (89 so với 29%). - 2 phân tích gộp (pooled analyses) đã xác định hiệu quả của điều trị theo trình tự (sequential therapy), đặc biệt ở những bệnh nhân nhiễm vi khuẩn kháng macrolide [11,12]. - Vai trò của điều trị theo trình tự vẫn đang được tranh luận [13,14]. - Khi kết quả các nghiên cứu mới được công bố, vai trò của điều trị theo trình tự trong trị liệu đầu tay nhiễm H pylori sẽ được xác định rõ ràng hơn. IV- Điều Trị Bộ 4 - Kết hợp một thuốc ức chế bơm proton (PPI) với bismuth (525 mg ngày 4 lần) và 2 kháng sinh (ví dụ metronidazole 500 mg ngày 4 lần và tetracycline 500 mg ngày 4 lần) trong 2 tuần. Viên phối hợp chứa bismuth subcitrate 140 mg, metronidazole 125 mg, và tetracycline 125 mg (Pylera- Axcan ScandiPharma) đã được FDA phê chuẩn. - Trong số 137 bệnh nhân điều trị bằng phối hợp 3 thuốc kể trên ngày 4 lần cùng omeprazole 20 mg ngày 2 lần trong 10 ngày, H. pylori được tiệt trừ với tỉ lệ 88% so với 83% của 137 bệnh nhân dùng 10 ngày omeprazole 20 mg, amoxicillin 1 gm, và clarithromycin 500 mg (OAC) ngày 2 lần (không có khác biệt đáng kể) [15]. - Một tuần điều trị với phác đồ có bismuth có thể đủ nếu được phối hợp với một PPI [16]. V- Điều Trị 2 Thuốc - Phác đồ dùng 2 thứ thuốc, 1 PPI cộng với 1 kháng sinh (amoxicillin hoặc clarithromycin) thường được nhắc đến trong y văn. - Chúng không được khuyến cáo trong điều trị đầu tay do tỉ lệ tiệt trừ thấp đáng kể so với các phác đồ chuẩn [18-20]. - Tuy vậy, phác đồ điều trị 2 tuần với 1 PPI và clarithromycin hoặc amoxicillin (omeprazole 40 mg mỗi ngày và clarithromycin 500 mg ngày 3 lần hoặc lansoprazole 30 mg ngày 3 lần và amoxicillin 1 gm ngày 3 lần) đã được FDA phê chẩn ở Mỹ. - Phác đồ lansoprazole+amoxicillin có thể được dùng để điều trị thay thế trong những trường hợp bệnh nhân không dung nạp được metronidazole hoặc clarithromycin. - Hiệu quả của phác đồ bộ đôi PPI+amoxicillin có vẻ được tăng cường hơn khi tăng liều PPI sử dụng [21]. . đó để được tiếp tục điều trị tiệt khuẩn. Các Phác Đồ Điều Trị Helicobacter pylori I- Điều Trị Bước Đầu: Nhiều phác đồ điều trị Helicobacter pylori đã được đánh giá trong các thử nghiệm ngẫu. Các Phác Đồ Điều Trị Helicobacter pylori Tiếp Cận Mới Trong Tiệt Trừ Helicobacter pylori , Điều Trị theo Trình Tự Điều trị Helicobacter pylori theo trình tự dựa. đến hiệu quả điều trị được tóm tắt ở phần sau [6]. II- Điều Trị Bộ 3 (Triple therapy) - Phác đồ tiệt trừ H. pylori thường được khuyên dùng nhất cho điều trị đầu tay là điều trị bộ 3 gồm một