Nội dung của bài viết trình bày về tác dụng chống động kinh của Sodium valproate, đánh giá khả năng dung nạp và cải thiện lâm sàng của đơn trị liệu sodium valproate, liều điều trị trung bình, các yếu tố ảnh hưởng đến việc đáp ứng thuốc và tác dụng phụ của thuốc. Kết quả cho thấy valproate kiểm soát tốt cơn động kinh toàn thể vô căn ở trẻ nhỏ với tỷ lệ hết cơn cao, liều điều trị ở mức 10‐20mg/kg cân nặng.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học HIỆU QUẢ CỦA VALPROATE SODIUM TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH TỒN THỂ VƠ CĂN Ở TRẺ EM Lê Văn Tuấn*, Phạm Quỳnh Nga** TĨM TẮT Mở đầu: Sodium valproate lần đầu được mơ tả về tác dụng chống động kinh tại Pháp (1963), ở trong các tài liệu Châu Âu và sau đó được sử dụng rộng rãi nhất trong các thuốc chống động kinh. Hiện tại sodium valproate được sử dụng trong điều trị chống động kinh ở trẻ em với nhiều loạị cơn khác nhau, đặc biệt là trong nhóm trẻ động kinh tồn thể vơ căn. Mục tiêu nghiên cứu: đánh giá khả năng dung nạp và cải thiện lâm sàng của đơn trị liệu sodium valproate, liều điều trị trung bình, các yếu tố ảnh hưởng đến việc đáp ứng thuốc và tác dụng phụ của thuốc. Phương pháp nghiên cứu: Cắt ngang mơ tả trên 72 bệnh nhân động kinh tồn thể vơ căn dùng đơn trị liệu valproate. Các biến số thu thập được xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS 16.0. Kết quả: Tổng số 72 bệnh nhân, tuổi trung bình 5 tuổi 4 tháng; 59,7% bệnh nhân hết cơn hồn tồn. Đáp ứng tốt nhất với thuốc điều trị là nhóm bệnh nhân có cơn co cứng‐co giật.Nhóm bệnh nhân có cơn vắng ý thức, bệnh nhân có cơn co cứng, hay cơn giật cơ đáp ứng kém hơn. Liều điều trị ở mức trung bình. Các tác dụng phụ thường nhẹ hay thống qua, thường gặp chủ yếu là tăng cân. Kết luận: valproate kiểm sốt tốt cơn động kinh tồn thể vơ căn ở trẻ nhỏ với tỷ lệ hết cơn cao, liều điều trị ở mức 10‐20mg/kg cân nặng. Tác dụng phụ đa phần nhẹ và khơng ảnh hưởng đến việc ngưng thuốc điều trị. Từ khóa: thuốc chống động kinh, động kinh trẻ em, chữa trị động kinh. ABSTRACT THE EFFICACY OF SODIUM VALPROATE IN TREATMENT OF IDIOPATHIC GENERALIZED EPILEPSIES IN CHILDREN Le Van Tuan, Pham Quynh Nga * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 511 ‐ 515 Background: Sodium valproate was first described with antiepileptic effect in France (1963), in Europe and then is used as an anti‐epileptic drugs the most widely now. Currently sodium valproate is used in the treatment of epilepsy in children with many different types of seizures, especially in the group of children with idiopathic generalized epilepsies. Objective: The aim of this study was to evaluate tolerability and clinical improvement of sodium valproate monotherapy, factors affecting drug response and side effects of medications Methods:, descriptive cross‐sectional study was performed in 72 patients suffering from IGE on sodium valproate monotherapy. Statistical analysis is done with the software SPSS 16.0 for window. Result: The total number of 72 patients, median age 5 years 4 months, 59.7% of children became seizure‐free on valproate monotherapy. Respond well to treatment as patients with generalized tonic‐clonic seizures, Group of patients with absence, tonic or myoclonic seizures response worse. The response doses are in the average. Common side effects are mild weight gain, other side effects are generally mild and transient. Conclusion: children with diagnosed IGE response well to sodium valproate. The average dose of the responders was 10‐20 mg/kg. Side effects were mostly mild and do not affect the treatment discontinuations. Keywords: antiepileptic drugs, child neurology, epilepsy, treatment, neuropharmacology. * Bộ môn Thần Kinh, ĐH Y Dược TP.HCM Tác giả liên lạc: BS Phạm Quỳnh Nga ĐT: 0909333538 Email: pnbinh@gmail.com Thần Kinh 511 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 ĐẶT VẤN ĐỀ Động kinh tồn thể vô căn chiếm khoảng 20% trẻ em được điều trị bệnh động kinh(5) Hầu hết các hội chứng động kinh tồn thể vơ căn khởi đầu ở trẻ em hoặc thiếu niên nhưng khơng như nhiều thơng tin về các đáp ứng điều trị ở trẻ em mới được chẩn đốn. Trong các thuốc động kinh cổ điển thì sodium valproate có thể điều trị được tất cả các thể lâm sàng của cơn động kinh tồn thể(6). Năm1963, đặc tính chống động kinh của valproate được khám phá bởi Meunier. Năm 1964 đầu tiên cơng bố sodium valproate là thuốc chống động kinh. Năm 1978 FDA chuẩn thuận cho chỉ định điều trị động kinh cơn vắng ý thức, sau đó là điều trị động kinh cục bộ. Theo Guerri(2) nhận định: với phổ tác dụng rộng đối với các loại cơn động kinh và hội chứng động kinh, valproate là thuốc lựa chọn đầu tiên cho trè em được chẩn đoán động kinh lần đầu tiên (cục bộ và tồn thể), tồn thể ngun phát vơ căn, động kinh giật cơ và động kinh với nhiều loại cơn khác nhau, động kinh với kích thích ánh sáng. Nghiên cứu về tác dụng của valproate được thức hiện ở nhiều nơi trên thế giới, trong các nghiên cứu so sánh với các nhóm thuốc chống động kinh khác hay nghiên cứu mở trong đó valproate được chỉ định điều trị đầu tiên cho nhóm trẻ mới được chẩn đốn động kinh tồn thể vơ căn, nhưng chưa được thực hiện tại Việt Nam. Xuất phát từ vấn đề trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên nhóm trẻ động kinh vơ căn tại bệnh viện Nhi Đồng Hai với những mục tiêu cụ thể sau: Khả năng dung nạp và cải thiện lâm sàng của đơn trị liệu sodium valproate, tiều điều trị trung bình và các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng cơn, tác dụng phụ của thuốc, đánh giá giữa tác dụng phụ với ích lợi việc kiểm sốt cơn. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chọn mẫu là bệnh nhân được chẩn đốn động kinh tồn thể vơ căn tuổi từ 12 tháng đến 15 tuổi tại phòng khám bệnh viện Nhi Đồng hai được chỉ định điều trị sodium valproate từ 6 512 tháng trở lên. Thơng tin từ lịch sử và xét nghiệm chẩn đốn đã được sử dụng để phân loại động kinh của mỗi đứa trẻ Các biến số gồm các đặc điểm lâm sàng, loại cơn động kinh, hình ảnh học, điện não đồ, thời gian điều trị, khả năng đáp ứng cơn, tác dụng phụ của thuốc. Việc đánh giá mức độ đáp ứng thuốc được thực hiện bằng cách phỏng vấn thân nhân, thu nhận các dữ liệu cận lâm sàng mới như EEG, xét nghiệm chức năng gan thận về tác dụng phụ của thuốc. Các dữ liệu thu thập được ghi trong bệnh án nghiên cứu, sau đó nhập liệu vào phần nhập dữ liệu của phần mềm thống kê SPSS 16.0 để khảo sát về sự liên quan của các biến số với khả năng đáp ứng thuốc. Trong phân tích đơn biến, các biến số định tính được phân tích bằng phép kiểm chi bình phương, các biến số định lượng phân tích bằng phép kiểm t mẫu độc lập nếu có phân bố chuẩn, bằng phép kiểm Anova trong phân tích đa biến. Từ đó rút ra nhận định về khả năng đáp ứng cơn với từng nhóm trẻ theo phân loại cơn động kinh tồn thể vơ căn, liều thuốc trung bình được sử dụng, mối liên hệ giữa các yếu tố lên sự đáp ứng cơ, tác dụng phụ của thuốc. KẾT QUẢ Đặc điểm mẫu nghiên cứu Tỷ lệ trẻ nam nhiều hơn trẻ nữ (59,7%, và 40,3%), trẻ ở nhóm từ hai đến năm tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất trong nhóm (55,6%), tuổi trung bình là 5 năm 4 tháng.Trẻ được phân loại theo cơn động kinh trong đó cơn co cứng‐co giật chiếm tỷ lệ cao nhất (61,1%), cơn vắng ý thức(16,7%), cơn giật cơ (11,1%), cơn co cứng là 7 (9,7%), cơn mất trương lực (1,4%), khơng ghi nhận được cơn co giật. 20,6% trẻ có tiền căn sốt co giật, chiếm tỷ lệ khá cao trong nhóm. Đặc điểm điện não đồ ghi nhận 75% có sóng động kinh điển hình tồn thể, 21,4% có sóng bất thường nhưng khơng điển hình, 3,6% có điện não đồ bình thường. Hình ảnh học được thực hiện trên 33,3% bệnh nhân và không ghi nhận bất thường. 9,7% bệnh nhân phát triển tâm thần vận động chậm hơn so với lứa tuổi, nhóm trẻ phát triển bình thường là 90,3%. Chun Đề Nội Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Đáp ứng với điều trị sodium valproate Số trẻ có thời gian điều trị kéo dài trên 2 năm chiếm tỷ lệ cao nhất trong nhóm nghiên cứu chiếm 51,1%. Thời gian điều trị trung bình của nhóm nghiên cứu là 20 tháng. Tn thủ điều trị chiếm 68/72 trẻ. Đáp ứng điều trị hết cơn 100% sau 6 tháng là 46%, sau 1 năm là 52% và sau 2 năm là 71 %. Đáp ứng chung hết cơn 100% tồn nhóm nghiên cứu là 59,7%. Đáp ứng tốt với thuốc điều trị là nhóm bệnh nhân có cơn co cứng‐co giật. Nhóm bệnh nhân có cơn vắng ý thức cũng đáp ứng khá tốt với sodium valproate, tuy nhiên với bệnh nhân có cơn co cứng, hay cơn giật cơ đáp ứng khá với thuốc điều trị, ghi nhận 1 bệnh nhân giật cơ đáp ứng kém với thuốc điều trị dù đã được dùng ở liều điều trị trung bình. Nghiên cứu Y học Liều điều trị và các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng cơn Liều điều trị trung bình ở nhóm nghiên cứu là 14,2mg/kg/liều 2 lần một ngày, nhóm động kinh giật cơ có liều điều trị trung bình cao hơn các nhóm khác 18,9 ± 6,7 mg/kg/liều 2 lần một ngày. Ở nhóm bệnh nhân hết cơn 100%, liều điều trị trung bình là 11,01 ± 4,4 mg/kg/liều 2 lần một ngày, thấp hơn so với nhóm đáp ứng hết cơn 50% và 30%, có thể nói Valproate sử dụng ở mức liều điều trị trung bình theo khuyến cáo từ 10‐20mg/kg/liều 2 lần một ngày cho kết quả đáp ứng thuốc tốt. Sự khác nhau ở khả năng đáp ứng cơn phụ thuộc vào loại cơn động kinh ở trẻ, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân giật cơ, co cứng, mất trương lực với lâm sàng đa dạng, chẩn đốn khá phức tạp, khả năng đáp ứng kém hơn các nhóm khác. Các yếu tố gồm tuổi, giới, tiền căn sốt co giật, đặc điểm phát triển tâm thần vận động không ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng thuốc trên bệnh nhân. Tác dụng phụ của thuốc Tác dụng phụ nhận thấy trên 14 bệnh nhân, với chủ yếu là nhẹ hoặc thống qua, trong đó chủ yếu là tăng cân trên 10 trẻ, tuy nhiên các tác dụng phụ này không làm cho bệnh nhân phải giảm liều hay ngưng điều trị. Khơng thấy có mối liên hệ giữa liều trung bình và tác dụng phụ ở bệnh nhân. Đáp ứng với điều trị sodium valproate BÀN LUẬN Thần Kinh Các nghiên cứu trên thế giới về tác dụng của sodium valproate thường được thực hiện ở đa trung tâm, trong đó thường so sánh tác dụng điều trị của sodium với các loại thuốc chống động kinh khác như nghiên cứu của SANAD(8) đánh giá hiệu quả của Sodium Valproate, Lamotrigine, hoặc Topiramate đối với động kinh tồn thể và khơng xếp loại năm 2007 tại Anh, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đối chứng, không mù đôi trên 716 bệnh nhân, trong đó valproate được sử dụng trên 238 bệnh nhân, tác giả nhận định: tỷ lệ khơng lên cơn sau 1 năm đối với valproate cao hơn 80%. Sodium 513 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 valproate vẫn là sự lựa chọn tốt hơn Lamotrigine. Topiramate có hiệu quả ở giữa Valpraote và Lamotrigine. Nghiên cứu so sánh tác dụng của Sodium valproate và Carbamazepine trên 260 trẻ em với động kinh tồn thể ngun phát hoặc động kinh cục bộ (có hoặc khơng tồn thể hóa thứ phát) của Verity CM(13) et al tại 63 phòng khám tại Anh và Ailen. Kết quả phân tích cho thấy có ít sự khác biệt của hai loại thuốc đối với tác dụng kiểm soát cơn động kinh cục bộ hay toàn thể, cả hai loại đều cho thấy khoảng 75% bệnh nhân khơng có cơn động kinh trong vòng 12 tháng khoảng 45‐55% khơng có cơn trong vòng hai năm. Một số nghiên cức mở cũng được thực hiện như nghiên cứu của Holland K.D(4) và cộng sự trên 84 bệnh nhân nhi tuổi từ 2‐18 mới được chẩn đốn động kinh tồn thể vơ căn được sử dụng sodium valproate là đơn trị liệu đầu tiên năm 2010 57 % trẻ khơng có cơn động kinh sau khi dùng thuốc được 12 tháng. Kết quả đáp ứng thuốc tồn mẫu của chúng tơi là 59.7% cũng phù hợp với kết quả thu được từ các nghiên cứu khác. Trong nhóm trẻ nghiên cứu, nhóm trẻ có cơn động kinh co cứng‐co giật tồn thể đáp ứng tốt nhất với điều trị. Theo nghiên cứu của Nicolson sử dụng valproate trên trẻ động kinh vơ căn, tác giả ghi nhận bệnh nhân có cơn co cứng‐cogiật có kết quả đáp ứng điều trị tốt nhất. Nhóm trẻ động kinh vắng ý thức trong nghiên cứu của chúng tôi cũng đáp ứng 50% hết cơn hoàn toàn với sodium valproate. Trong một nghiên cứu Ollivier ML(12), ơng nhận thấy nhóm trẻ ó cơn vắng ý thức không đáp ứng tốt thường kèm theo cơn tồn thể co cứng‐co giật, có hơn 10 cơn/ngày, có tuổi mắc bệnh nhỏ. Nhóm trẻ có cơn giật cơ, cơn co cứng, cơn mất trương lực với lâm sàng đa dạng và phức tạp đáp ứng với thuốc khác nhau. Theo nghiên cứu của Hirano Y(3), về các yếu tố lâm sàng liên quan đến kháng trị ở động kinh giật cơ thiếu niên. Theo ơng, mặc dù động kinh giật cơ thiếu niên có thể dễ dàng kiểm sốt bằng các thuốc chống động kinh thích hợp, nhưng những nghiên cứu gần đây cho thấy 15 đến 20% bệnh nhân động kinh giật cơ thiếu 514 niên kháng trị với điều trị mặc dù được chẩn đốn chính xác và lựa chọn thuốc thích hợp. Theo nghiên cứu của Fernando‐Dongas(1), về động kinh giật cơ kháng trị với valproate, nhóm bệnh nhân khơng đáp ứng với đơn trị liệu valproate có tần số bất đối xứng trên điện não đồ nhiều hơn so với nhóm đáp ứng với điều trị, một giả thuyết bệnh nhân đơng kinh giật cơ khơng đáp ứng với valproate có liên quan đến ổ động kinh cục bộ. Nhận thấy nhóm trẻ đáp ứng hết cơn 100% có liều điều trị trung bình là 11,01 ± 4,42 mg//kg/liều, nằm trong khoảng khuyến cáo liều điều trị duy trì ở mức trung bình theo khuyến cáo tứ 10‐20mg/kg cân nặng/liều. Nhóm trẻ đáp ứng thuốc kém được sử dụng ở liều cao hơn nhưng không vượt quá 30mg/kg cân nặng. Theo nghiên cứu Lundberg(7) về liều valproate trên bệnh nhân nhi động kinh ơng nhận thấy nhóm trẻ vắng ý thức đáp ứng tốt với thuốc với liều 10‐20mg/kg cân nặng 2 lần ngày và bệnh nhân động kinh giật cơ cần liều cao hơn 15‐30mg/kg cân nặng 2 lần một ngày. Tuổi, giới, tiền căn sốt co giật, đặc điểm phát triển tâm thần khác khác nhau ở trẻ trong nhóm nghiên cứu khơng ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng. Kết quả này của chúng tơi cũng có những nét tương đồng với kết quả nghiên cứu của Nicolson(10), ông cho rằng các yếu tố như tuổi, giới, tiền căn sốt co giật của nhóm bệnh nhân động kinh tồn thể vơ căn khơng ảnh hưởng đến đáp ứng với thuốc chống động kinh mà yếu tố quyết định tác dụng của điều trị phụ thuộc chính vào loại đơn trị liệu nào được sử dụng Tác dụng phụ thường gặp có 10 trẻ tăng cân nhẹ so với cân nặng trước khi sử dụng. Khơng có trường hợp bệnh nhân phải đổi thuốc do không chấp nhận được tác dụng phụ. Theo nghiên cứu của Novak GP(11), về nguy cơ tăng cân trên trẻ điều trị động kinh, tác giả ghi nhận chỉ số cân nặng ban đầu ảnh hưởng lớn nhất đến mức độ tăng cân của trẻ khi được sử dụng valproate mà không phụ thuộc vào các yếu tố khác. Theo Mehrotra TN(9) sử dụng valproate với Chun Đề Nội Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 liều điều trị trung bình 19,6mg/kg cân nặng/2 lần ngày trong 90 bệnh nhân động kinh, ông chỉ nhận thấy tác dụng phụ rất nhẹ, khơng có bất thường về các chỉ số huyết học hay độc tính trên gan được ghi nhận. KẾT LUẬN Tóm lại valproate kiểm sốt tốt cơn động kinh tồn thể vơ căn ở trẻ nhỏ với tỷ lệ hết cơn cao, liều sử dụng điều trị nằm ở mức trung bình. Tuổi, giới, đặc điểm phát triển tâm thần vận động, tiền căn sốt co giật, liều điều trị trung bình khơng ảnh hưởng lên sự đáp ứng cơn. Valproate có tác dụng tốt nhất với nhóm trẻ động kinh tồn thể vơ căn với cơn co cứng‐co giật, nhóm trẻ động kinh giật cơ, co cứng đáp ứng kém hơn và đòi hỏi liều trung bình thường cao hơn. Tác dụng phụ đa phần nhẹ và thống qua, thường gặp chủ yếu là tăng cân nhẹ nhưng khơng ảnh hưởng đến giảm liều hay ngưng điều trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO Fernando‐Dongas MC, Radtke RA, VanLandingham KE, Husain AM (2000). ʺCharacteristics of valproic acid resistant juvenile myoclonic epilepsyʺ. Seizure, 9 (6), pp. 385‐8. Guerrini R (2006). ʺValproate as a mainstay of therapy for pediatric epilepsyʺ. Paediatr Drugs, 8 (2), pp. 113‐29 Hirano Y, Oguni H, Osawa M (2008). ʺClinical factors related to treatment resistance in juvenile myoclonic epilepsyʺ. Rinsho Shinkeigaku, 48 (10), pp. 727‐32. Holland KD Monahan S, Morita D, Vartzelis G, Glauser TA (2010), ʺValproate in children with newly diagnosed idiopathic Thần Kinh 10 11 12 13 Nghiên cứu Y học generalized epilepsyʺ. Acta Neurologica Scandinavica, 121 (3), pp. 149‐153 Jallon P., Patrick L. (2005), ʺEpidemiology of Idiopathic Generalized Epilepsiesʺ. Epilepsia, 46 (supplement s9), pp. 10‐14 Lê Quang Cường (2009). ʺPhân loại và các nguyên nhân gây động kinh ʺ, Điều trị động kinh. Nhà xuất bản Y học, TP Hồ Chí Minh, tr.5‐44 Lundberg B, Nergardh A, Boreus LO (1982). ʺPlasma concentrations of valproate during maintenance therapy in epileptic childrenʺ. J Neurol, 228 (2), pp. 133‐41. Marson AG, Al‐Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, et al (2007). ʺThe SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trialʺ. Lancet, 369 (9566), pp. 1016‐26. Mehrotra TN, Aneja GK, Arora V, Goel S, Singh VS (1990). ʺValproate sodium in epilepsy. A clinical trial including monitoring of drug levelsʺ. J Assoc Physicians India, 38 (4), pp. 277‐9. Nicolson A, Appleton RE, Chadwick DW, Smith DF (2004). ʺThe relationship between treatment with valproate, lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic generalised epilepsiesʺ. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 75 (1), pp. 75‐9. Novak GP, Maytal J, Alshansky A, Eviatar L, Sy‐Kho R, et al (1999). ʺRisk of excessive weight gain in epileptic children treated with valproateʺ. J Child Neurol, 14 (8), pp. 490‐5. Ollivier ML, Dubois MF, Krajinovic M, Cossette P, Carmant L (2009). ʺRisk factors for valproic acid resistance in childhood absence epilepsyʺ. Seizure, 18 (10), pp. 690‐4. Verity CM, Hosking G, Easter DJ (1995), ʺA multicentre comparative trial of sodium valproate and carbamazepine in paediatric epilepsy. The Paediatric EPITEG Collaborative Groupʺ. Dev Med Child Neurol, 37 (2), pp. 97‐108 Ngày nhận bài báo: 01/11/2013 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/11/2013 Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014 515 ... Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 ĐẶT VẤN ĐỀ Động kinh tồn thể vơ căn chiếm khoảng 20% trẻ em được điều trị bệnh động kinh( 5) Hầu hết các hội chứng động kinh toàn thể vơ căn khởi đầu ở trẻ em hoặc thiếu niên nhưng khơng ... khởi đầu ở trẻ em hoặc thiếu niên nhưng khơng như nhiều thơng tin về các đáp ứng điều trị ở trẻ em mới được chẩn đốn. Trong các thuốc động kinh cổ điển thì sodium valproate có thể điều trị được tất cả các thể lâm sàng của cơn động kinh ... được tất cả các thể lâm sàng của cơn động kinh tồn thể( 6). Năm1963, đặc tính chống động kinh của valproate được khám phá bởi Meunier. Năm 1964 đầu tiên công bố sodium valproate là thuốc chống động