Đang tải... (xem toàn văn)
Bài viết có nội dung nhằm đánh giá tác dụng phụ của 2 nhóm thuốc kháng giáp trong giai đoạn điều trị tấn công, tính tỷ lệ từng nhóm tác dụng phụ của từng nhóm thuốc. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 Nghiên cứu Y học ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC KHÁNG GIÁP TRONG ĐIỀU TRỊ CƯỜNG GIÁP GIAI ĐOẠN TẤN CƠNG Trần Thị Kim Chi*, Nguyễn Thị Thu Thảo*, Trần Đỗ Lan Phương*, Trương Thị Nga*, Nguyễn Hữu Ngun* TĨM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá tác dụng phụ của 2 nhóm thuốc kháng giáp trong giai đoạn điều trị tấn cơng. Tính tỉ lệ từng nhóm tác dụng phụ của từng nhóm thuốc. Phương pháp và đối tượng nghiên cứu: thiết kế nghiên cứu là mơ tả, cắt ngang. Bệnh nhân cường giáp bắt đầu hoặc đang điều trị trong giai đoạn tấn cơng. Kết quả: Tác dụng phụ do thuốc kháng giáp trong giai đoạn điều trị tấn cơng là 19%. Tỉ lệ tác dụng phụ xảy ra ở 2 nhóm thuốc khơng khác nhau: nhóm PTU là 19,67%, nhóm Thyrozol là 18,7%. Dị ứng là tác dụng phụ hay gặp nhất là 11%, tăng men gan 5%, tăng bilirubin 5%, giảm bạch cầu hạt 2%, các tác dụng phụ khác 2%. Kết luận: Đa số các trường hợp bị tác dụng phụ nhẹ, tự ổn. Một số trường hợp cần phải chuyển sang nhóm thuốc thứ 2 hoặc sang phương pháp điều trị khác. Chọn lựa thuốc khởi đầu nên dựa và khuyến cáo của FDA và kinh nghiệm của bác sĩ trong từng trường hợp cụ thể. Từ khóa: cường giáp, tác dụng phụ. ABSTRACT EVULATE THE SIDE EFFECTS OF ANTITHYROID DRUGS IN THE ATTACK STAGE OF MANAGEMENT HYPERTHYROIDISM Tran Thi Kim Chi, Nguyen Thi Thu Thao, Tran Do Lan Phuong, Truong Thi Nga, Nguyen Huu Nguyen * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ No 6 ‐ 2013: 81 ‐ 87 Objectives: To study the prevalence of side effects of Methimazone and Propylthiouracil in the attack stage of treatment hyperthyroidism. Methods and subjects: Cross‐sectional study. Hyperthyroidism patients began treatment with high dose antithyroid drugs. Results: The Study shows results: 19% of patients had the side effects. There was no difference between two drugs with 19.67% of patients receiving PTU compared to 18.7% of patient receiving MMI. Skin reaction: 11%, increase in amimotransferase levels: 5%, hyperbilirubinemia: 5%, granulocytopenia: 2%, rare side effects: 2%. Conclusion: Most cases were minor, self‐stable. Some patients might be switched to the other drug or the another therapy. The choice between two drugs has been based on FDA recommendation and clinical experience of physicians. Key words: hyperthyroidsim, side effect. ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng cường giáp là tình trạng hoạt động quá mức của tuyến giáp làm tăng sản xuất hormon giáp nhiều hơn bình thường, gây ra những tổn hại về mơ và chuyển hóa. Cường giáp chiếm tỉ lệ 2% nữ và 0,2% nam(1) Các phương pháp điều trị Nội khoa: thuốc kháng giáp tổng hợp * Khoa Nội Tiết Thận – Bệnh viện Nhân Dân Gia Đinh Tác giả liên lạc: Ths.BS Trần Thị Kim Chi ĐT: 0989.989.210 Email: drtranthikimchi@gmail.com Hội Nghị Khoa Học Cơng Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013 81 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 Nghiên cứu Y học Ngoại khoa: cắt bán phần tuyến giáp. Iod đồng vị phóng xạ. Chọn lựa phương pháp điều trị ban đầu: có sự khác nhau giữa các nước trên thế giới. Đối với bệnh Basedow, các nước Châu Âu, Nhật Bản và một số nước châu Á có khuynh hướng chọn lựa nội khoa. Trong khi ở Mỹ, khuynh hướng lại thích dùng Iod đồng vị phóng xạ hơn. Thuốc kháng giáp Có 2 nhóm (1) Thiouracil: hay dùng nhất là Propylthiouracil (PTU), ra đời 1947. (2) Nhóm Imidazole: hay dùng nhất là Methimazol (MMI), ra đời 1950. Chọn lựa thuốc đầu tay trong điều trị chủ yếu tùy thuộc kinh nghiệm chủ quan của bác sĩ lâm sàng. MMI thường được cho rằng dễ sử dụng hơn PTU vì số lần dùng ít hơn, tác dụng mạnh hơn, ít tác dụng phụ hơn, giá thành rẻ hơn Tuy nhiên, với một số trường hợp, PTU cũng được ưa chuộng vì có thể dùng khá an tồn cho cả đối tượng phụ nữ có thai (nhất là trong tam cá nguyệt I), cho con bú, trong các trường hợp cường giáp nặng‐bão giáp. Cảnh báo của FDA 2009. Nguy cơ tổn thương gan cấp nặng có thể đưa đến tử vong ở cả người lớn và trẻ em khi sử dụng PTU cao hơn MMI. Khuyến cao đưa ra 34 BN tổn thương gan nặng liên quan đến PTU gồm 23 người lớn (13 BN tử vong, 5 Bn ghép gan), 11 trẻ em (2 Bn tử vong, 7 BN ghép gan). Trong khi với MMI chỉ có 5 BN tổn thương gan (2 BN tử vong). Liều gây suy gan của PTU khoảng 300 mg. Khuyến cáo. Không chọn PTU đầu tiên cho trẻ em và người trẻ. Khuyến cáo PTU nên là chọn lựa thứ 2 sau MMI, chỉ nên sử dụng PTU khi BN dị ứng MMI hoặc có thai trong 3 tháng đầu thai kì. Ưu tiên PTU trong các trường hợp cường giáp nặng đe dọa tử vong (vì PTU có thêm tác dụng ức chế sự chuyển đổi T4 thành T3 ở ngoại vi). 82 Tháng 4/2010, FDA yêu cầu nhà sản xuất đặt thêm khung cảnh báo trên thông tin kèm theo thuốc PTU về “tổn thương gan nghiêm trọng, suy gan cấp, tử vong xảy ra ở cả người lớn và trẻ em. Chúng tôi thực hiện đề tài này với mong muốn có cái nhìn tổng qt về tác dụng phụ của thuốc kháng giáp (cả 2 nhóm) trong điều trị tại Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định sau khi có cảnh báo của FDA. Tình hình nghiên cứu trong và ngồi nước Các nghiên cứu trên thế giới ghi nhận các tác dụng phụ nhẹ như: dị ứng thuốc, đau khớp, rối loạn tiêu hóa xảy ra với tỉ lệ cao nhất khoảng 5%. Các tác dụng nặng như giảm BC hạt, tổn thương gan thay đổi trong khoảng 2 viên/ngày). Hội Nghị Khoa Học Cơng Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 Nghiên cứu Y học Tác dụng phụ nếu xảy ra ở nhóm thuốc này thì thường cũng xảy ra với nhóm kia. Tuy nhiên với nhóm MMI, tác dụng phụ thường tùy thuộc liều. Với p: 15%; sai số chấp nhận là: 5%; độ tin cậy 95%, chọn d= 5%. Tác dụng phụ nhẹ: tiếp tục thuốc, điều trị triệu chứng. Như vậy cỡ mẫu của nghiên cứu chúng tôi là 196 bệnh nhân Tác dụng phụ nặng: ngưng thuốc và theo dõi sát, dùng lugol tạm thời sau đó sẽ chuyển sang chọn lựa điều trị khác là phẫu thuật hoặc dùng iod đồng vị phóng xạ. Thu thập số liệu Dùng một mẫu bệnh án thống nhất để hỏi bệnh, khám, ghi nhận và theo dõi định kì mỗi 2‐ 4 tuần tùy tình trạng từng bệnh nhân. Giảm BC hạt (nặng hơn: tuyệt lạp BC) đe dọa tính mạng bn vì nguy cơ nhiễm trùng cao; cần dùng kháng sinh và thuốc kích thích BC rất đắt tiền. ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa nội tiết và ngoại trú tại phòng khám nội tiết BV Nhân Dân Gia Định trong thời gian nghiên cứu (từ tháng 11/2011 đến tháng 6/2012). Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: mô tả, cắt ngang. Tiêu chuẩn chọn bệnh Tất cả các bệnh nhân mới được chẩn đốn cường giáp và bắt đầu điều trị tấn cơng hoặc Bn đang được điều trị trong giai đoạn tấn cơng mà khởi đầu và trong q trình điều trị có đầy đủ xét nghiệm đáp ứng u cầu. “Giai đoạn tấn công” được quy định trong nghiên cứu là đang hoặc bắt đầu dùng thuốc với liều như sau PTU > 100 mg/ngày (>2 viên, 1 viên 50 mg) Hoặc MMI (Thyrozol) > 10 mg/ngày (> 2 viên, 1 viên 5 mg). Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân không được làm các xét nghiệm theo dõi (cơng thức máu, men gan, bilirubin) trong q trình tấn cơng. Bệnh nhân bỏ trị trước khi giai đoạn tấn công kết thúc. Cỡ mẫu Cỡ mẫu ước lượng theo cơng thức n = [Z2 1‐α/2 x p(1‐p)] / d2 . Chẩn đốn cường giáp Lâm sàng: hội chứng cường giáp Xét nghiệm FT3 và hoặc FT4 tăng, TSH giảm Siêu âm tuyến giáp Các Xn khác: TRab, anti‐TPO Theo dõi tác dụng phụ. Lâm sàng: phản ứng dị ứng, đau‐viêm khớp, rối loạn tiêu hóa, bất thường khứu giác‐vị giác, sốt‐đau họng, vàng da… Cận lâm sàng: Theo dõi chức năng tuyến giáp FT3, FT4, TSH, bệnh nhân được giảm liều dần và dùng liều duy trì khi FT3 và FT4 bình thường Theo dõi tác dụng phụ: cơng thức máu, men gan, bilirubin trước điều trị và định kì trong q trình theo dõi. Tăng men gan: trên 1,1 lần giới hạn trên BT (>45 UI/L). Tăng bilirubin cao trên mức bình thường Giảm BC hạt: BC hạt 0,005). 84 Tác dụng phụ Tăng bilirubin Đau khớp Dị ứng+ Giảm bạch cầu Dị ứng+ Tăng men gan Dị ứng + Đau khớp Tăng men gan+ Tăng bilirubin Dị ứng+ Tăng men gan+ tăng bilirubin Dị ứng+ tăng men gan+ loét miệng Giảm bạch cầu+ tăng men gan+ tăng bilirubin 18 Biểu hiện dị ứng: đa phần Bn ngứa, một số ít bị phát ban. Đa số BN chấp nhận được tình trạng này và thun giảm hoặc hết theo thời gian điều trị. Một vài Bn khi giảm liều, dị ứng cũng giảm hẳn. Một số BN đổi sang nhóm thuốc khác do ý kiến của BN hoặc quyết định chủ quan của BS điều trị. Có 1 BN dùng PTU bị dị ứng nặng và kèm giảm BC hạt phải nhập viện chuyển sang Hội Nghị Khoa Học Cơng Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 điều trị thyrozol liều thấp và lugol tạm thời, sau đó BN được làm Iod đồng vị phóng xạ. Bảng 8: Giảm bạch cầu hạt Thuốc PTU Thyrozol Giảm BC hạt Liều 6v 4-6 v Giữ nguyên điều trị Thay đổi điều trị Có 4 BN giảm sau điều trị (do thuốc), mức giảm cũng nhẹ (>1000). Khơng ca nào phải dùng thuốc kích thích tăng BC, gồm. Do PTU: 1 ca, ca này đồng thời cũng kèm tác dụng phụ khác (ngứa, phát ban nặng). Phải nhập viện và chuyển sang điều trị thyrozol liều thấp cùng lugol tạm thời và làm iod đồng vị phóng xạ lâu dài. Do thyrozol: 3 ca. có 1 ca sau giảm liều thì ổn, 1 ca chuyển sang PTU thành công, ca này đồng thời cũng bị tăng men gan và tăng bilirubin. 1 ca cũng giảm BC với PTU nên chuyển sang iod đồng vị phóng xạ. Bảng 9: Tăng men gan Tăng men Liều gan PTU 6v Thyrozol 4v Thuốc Giữ nguyên điều trị 1 Thay đổi điều trị Tăng men gan trước điều trị: 7 ca, có 1 ca VGSVB đang trị, 1 ca sán lá gan, các ca còn lại men gan về bình thường sau điều trị cường giáp. Mức độ tăng 2‐3 lần. Sau điều trị: Mức độ tăng 2‐8 lần. Nhóm PTU: các ca tăng men đều dùng liều 6v. Trong đó, 1 ca tiếp tục duy trì điều trị, 2 ca chuyển sang nhóm thyrozol. Nhóm Thyrozol: liều dùng 4v. 1 ca tiếp tục thyrozol. 6 ca còn lại chuyển sang nhóm PTU Bảng 10: Tăng Bilirubin. Số ca Tiếp tục điều trị Đổi thuốc Liều PTU Đổi sang thyrozol:1, xạ:1 6v Thyrozol 4v Tăng trước điều trị: 2 Bn , 1 Bn xơ gan tim, 1 Bn có tán huyết miễn dịch đi kèm. Tăng sau điều trị: 10 Bn. Nghiên cứu Y học Các tác dụng phụ hiếm gặp Có 3 Bn bị đau khớp, 1 Bn loét miệng. Phần lớn đều nằm chung trong bênh cảnh dị ứng và khơng làm thay đổi điều trị. BÀN LUẬN Đặc điểm dân số chung Phái: nam (16%) /nữ (84%) Điều này phù hợp với tất cả các nghiên cứu về cường giáp, là bệnh ưu thế ở nữ. Tuổi trung bình 41,22. Đây là lứa tuổi trung niên hay gặp của cường giáp, và cũng là tuổi thường gặp của các nhóm bệnh lý tự miễn (trong đó có Basedow) Basedow trong tất cả các nghiên cứu đều là nguyên nhân thường gặp nhất của “hội chứng cường giáp”, trong ngiên cứu chúng tơi, tỉ lệ này là 51%. Sau đó là bướu giáp nhân. Khi điều trị nội khoa, tỉ lệ tái phát cường giáp rất cao, có nghiên cứu đã ghi nhận tỉ lệ này lên đến 51 ‐ 68%(1). Trong nghiên cứu chúng tơi ghi nhận tỉ lệ Bn tái phát cũng khá cao (22%), có những trường hợp tái phát rất nhiều lần (10 Bn), sớm nhất có ca mới ngưng thuốc được 6 tháng, cũng có Bn tái phát sau > 10 năm ổn định bệnh Tác dụng phụ chung Theo một vài nghiên cứu ghi nhận, tác dụng phụ khơng liên quan đến phái tính, điều này phù hợp với nghiên cứu chúng tơi. Thuốc dùng Tác giả Ana B.Emiliano(5) tổng kết tình hình sử dụng thuốc kháng giáp tại Mỹ từ 1991 đến 2008. Methimazol được dùng tăng gấp 9 lần so với PTU chỉ tăng 19%. 1991‐1995 PTU được kê toa 2/3, từ 1996‐2008 PTU chỉ chiếm ¼. Trong nghiên cứu của chúng tơi, PTU được kê gần 1/3 do các BS cảnh giác hơn với khuyến cáo của FDA. Thực tế hiện nay, chúng tôi thường chọn Thyrozol là thuốc đầu tay, PTU thường chỉ khởi đầu cho các trường hợp có thai, bệnh cần chuẩn bị phẫu thuật khẩn‐bán khẩn, các cường hợp cường giáp nặng, đe dọa bão giáp. Hội Nghị Khoa Học Cơng Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013 85 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 Nghiên cứu Y học Trong nghiên cứu này, 11/11 trường hợp có thai đều được dùng PTU. 7/14 ca ung thư do BV Ung Bướu chuyển đến được dùng PTU. Đa số các trường hợp đều cần phẩn thuật sớm vì bệnh lý cơ bản. Nghiên cứu của Werner và cộng sự cho thấy khơng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nhóm thuốc dùng PTU hay MMI và tỉ lệ nhóm tác dụng phụ nhẹ (dị ứng, phát ban, đau khớp, rối loạn tiêu hóa) khoảng 1‐5%. Tác dụng phụ ở nhóm MMI liên quan đến liều dùng, trái lại, PTU không liên quan liều. Vì vậy, liều thấp MMI tác dụng phụ sẽ thấp hơn PTU ở bất kì liều nào. Giảm BC hạt tỉ lệ thấp 0,2‐0,5%, rất hiếm xảy ra với MMI liều 40 tuổi, 2 BN