Corticoid dạng hít (ICS) là điều trị nền tảng trong hen. Tuy nhiên, vẫn còn 10 – 15% bệnh nhân hen kiểm soát kém dù đã được điều trị tối ưu. Mối liên quan giữa đa hình rs37972 trên gen GLCCI1 và đáp ứng với corticoid hít ở bệnh nhân hen da trắng đã từng được báo cáo. Mục tiêu: Xác định mối liên quan giữa đa hình rs37972 trên gen GLCCI1 và đáp ứng với corticoid hít ở bệnh nhân hen Việt Nam.
NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐA HÌNH GEN GLCCI1 VÀ ĐÁP ỨNG VỚI CORTICOID HÍT Ở BỆNH NHÂN HEN VIỆT NAM Ngơ Nguyễn Hải Thanh* Trần Văn Ngọc** TĨM TẮT Mở đầu: Corticoid dạng hít (ICS) điều trị tảng hen Tuy nhiên, 10 – 15% bệnh nhân hen kiểm soát dù điều trị tối ưu Mối liên quan đa hình rs37972 gen GLCCI1 đáp ứng với corticoid hít bệnh nhân hen da trắng báo cáo Mục tiêu: Xác định mối liên quan đa hình rs37972 gen GLCCI1 đáp ứng với corticoid hít bệnh nhân hen Việt Nam Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang mô tả, đánh giá mức độ kiểm sốt triệu chứng hen kết chức hơ hấp 92 bệnh nhân hen từ 18 tuổi trở lên thời điểm: lúc bắt đầu điều trị ICS, sau điều trị tháng, tháng 12 tháng Xác định kiểu gen rs37972 phương pháp giải trình tự trực tiếp, DNA li trích từ máu tồn phần Kết quả: Tỉ lệ alen nguy (alen T) 48% Tỉ lệ kiểm soát triệu chứng hen sau 12 tháng điều trị ICS liên tục bệnh nhân mang kiểu gen CC cao kiểu gen TT, khác biệt rõ ràng nhóm bệnh nhân khơng có tiếp xúc nghề nghiệp liên quan hen (92,3% so với 41,7%, p=0,011) Tương tự, bệnh nhân mang kiểu gen CC có mức FEV1 cải thiện cao so với nhóm mang kiểu gen CT TT sau điều trị ICS tháng (118% so với 32%, p=0,05) tháng (69,5% so với 30,9%, p=0,006) Kết luận: Nghiên cứu gợi ý có mối liên quan đa hình rs37972 gen GLCCI1 đáp ứng với corticoid hít bệnh nhân hen Việt Nam Từ khóa: GLCCI1, đáp ứng với corticoid hít, hen ABSTRACT ASSOCIATION BETWEEN THE GLCCI1 VARIANT AND RESPONSE TO INHALED CORTICOSTEROIDS IN VIETNAMESE ASTHMATICS Background: Inhaled corticosteroids (ICS) is the mainstay of asthma treatment Unfortunately, about 10 – 15% of patients still have poor asthma control despite receiving optimal therapy A significant association between the GLCCI1 variant rs37972 and response to ICS in Caucasian asthmatics has been reported *ThS BS DĐ0986684230, haithanhmd1989@gmail.com **PGS.TS.BS BM Nội ĐHYDTPHCM, DĐ 0903742939, tranvanngocdhyd@yahoo.com THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 Objective: To determine whether variant rs37972 related to ICS efficacy in Vietnamese asthmatics Method: We enrolled 92 adult patients and assessed their asthma control as well as spirometry testing over the first 12 months starting ICS therapy at time points: at starting ICS treatment, after months, months and 12 months Genotyping for rs37972 was done with direct sequencing method using DNA extracted from whole blood samples Result: The frequency of the risk allele (“T” allele) was 48% The rate of asthma control in patients who had CC genotype was higher than TT genotyped patients after 12 months continuously treated with ICS This genotype-dependent difference was only evident among patients unexposed to occupational asthmagens (92.3% vs 41.7%, p=0.011) Similarly, the CC genotype had the improvement of FEV1 better than the CT and TT genotype after ICS therapy not only months (118% vs 32%, p=0.05) but also months (69.5% vs 30.9%, p=0.006) Conclusion: This primary study in the assessment of GLCCI1 variant suggested an association between SNP rs37972 and ICS response in Vietnamese asthmatics Keywords: GLCCI1, inhaled corticosteroid response, asthma ĐẶT VẤN ĐỀ: Hen bệnh lí hơ hấp thường gặp Corticoid dạng hít (ICS) thuốc điều trị tảng hen, hầu hết bệnh nhân cần liều thấp ICS để kiểm soát hen hiệu quả,8 nhiên, 10 – 20% bệnh nhân phải sử dụng liều cao chí 1% phải trì corticoid dạng uống kéo dài.15,17 Ngày nay, người ta tìm nhiều chế sinh học phân tử giải thích tượng giảm đáp ứng với ICS, số có liên quan đến giảm biểu gen điều hòa corticoid.7,10 Gen GLCCI1 (Glucocorticoidinduced transcript 1) biểu nhiều phổi tổ chức lympho,2 có vai trò việc điều hòa đáp ứng corticoid Một số nghiên cứu giới cho thấy có liên quan SNP rs37972 đáp ứng với ICS bệnh 43 CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH nhân hen SNP rs37972 liên quan đến mức độ kiểm soát triệu chứng, mức độ cải thiện trị số FEV1 sau sử dụng ICS ngắn hạn (2-6 tháng),2,6,14 q trình suy giảm chức hơ hấp năm.1 Mục tiêu nghiên cứu: Xác định đa hình rs37972 gen GLCCI1 Bước đầu phân tích mối liên hệ kiểu gen rs37972 với mức độ kiểm soát triệu chứng mức độ thay đổi FEV1 bệnh nhân hen có điều trị ICS PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang mô tả Nơi thực hiện: Phòng quản lí hen khoa nội hơ hấp bệnh viện Nhân Dân Gia Định Thời gian nghiên cứu: 01/7/2016 – 30/4/2017 Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân hen từ 18 tuổi trở lên Cỡ mẫu: Công thức N= Z21- α/2 p (1 - p)/d2 , chọn mẫu tối thiểu 92 bệnh nhân Z1- α/2 =1,96 (theo bảng), với α= 0,05 (độ tin cậy 95%) p = 0,4 (tỉ lệ alen T theo nghiên cứu Tantisira cộng sự2) d: Sai số cho phép p, lấy 0,1 (10%) Tiêu chuẩn nhận vào: Bệnh nhân ≥ 18 tuổi chẩn đoán hen theo GINA 2017.5 Có kết chức hô hấp: lúc bắt đầu điều trị ICS sau điều trị tháng tháng 12 tháng (kết chức hô hấp lúc bắt đầu điều trị ICS bắt buộc) Hút thuốc 10 gói.năm Tiêu chuẩn lọai trừ: Bệnh tim, phổi khác kèm theo: lao phổi tiền lao phổi, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), dãn phế quản, suy tim Phương pháp tiến hành: Đánh giá đáp ứng với ICS gồm mức độ kiểm soát hen %FEV1 cải thiện sau điều trị Mức độ kiểm soát triệu chứng hen chức hô hấp thu thập từ hồ sơ bệnh án thời 44 điểm: Lúc bắt đầu điều trị ICS, sau điều trị ICS tháng, tháng 12 tháng Đánh giá mức độ kiểm sốt triệu chứng hen theo GINA 2017 Trong chúng tơi chia bệnh nhân thành nhóm kiểm sốt chưa kiểm sốt (bao gồm nhóm bệnh nhân kiểm sốt phần khơng kiểm sốt theo GINA 2017) Đánh giá thay đổi FEV1: ∆FEV1 = [FEV1 sau 3-6-12 tháng – FEV1 trước điều trị ]/ FEV1 trước điều trị Phương pháp giải trình tự gen: Xét nghiệm giải trình tự gen GLCCI1 thực Trung tâm Y sinh học phân tử Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh Genomic DNA tách chiết kit Illustra blood genomicPrep Mini Spin Kit (GE Healthcare, Anh) giải trình tự trực tiếp phương pháp Sanger với BigDye® Terminator v3.1 Cycle Sequencing kit (Applied Biosystems, Mỹ) Cặp mồi sử dụng: Mồi xuôi GLCCI1-F: 5'CAGACCAATTTGACATTGTG-3' mồi ngược GLCCI1-R: 5'GAAGACTGGATCTCTTTTAG-3' Kết giải trình tự phân tích phần mềm CLC Main Workbench 5.5, so sánh với trình tự chuẩn gen GLCCI1 mang mã số NG_032073.1 GenBank để xác định biến đổi gen Phương pháp phân tích số liệu: Xử lí số liệu phần mềm thống kê SPSS 20 Đánh giá mối liên hệ SNP rs37972 mức độ kiểm soát triệu chứng: dùng kiểm định Fisher’s Exact So sánh mức độ cải thiện FEV1 nhóm gen: dùng kiểm định phi tham số Mann-Whitney Kruskal Willis Hiệu chỉnh nhiễu phân tích hiệp biến (covariate) KẾT QUẢ Bảng 1: Kết xác định kiểu gen rs37972 Kiểu gen Alen CC CT TT C T Tần số 20 55 17 - - % 21,7 59,8 18,5 52 48 THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH nhân hen SNP rs37972 liên quan đến mức độ kiểm soát triệu chứng, mức độ cải thiện trị số FEV1 sau sử dụng ICS ngắn hạn (2-6 tháng),2,6,14 q trình suy giảm chức hơ hấp năm.1 Mục tiêu nghiên cứu: Xác định đa hình rs37972 gen GLCCI1 Bước đầu phân tích mối liên hệ kiểu gen rs37972 với mức độ kiểm soát triệu chứng mức độ thay đổi FEV1 bệnh nhân hen có điều trị ICS PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang mô tả Nơi thực hiện: Phòng quản lí hen khoa nội hơ hấp bệnh viện Nhân Dân Gia Định Thời gian nghiên cứu: 01/7/2016 – 30/4/2017 Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân hen từ 18 tuổi trở lên Cỡ mẫu: Công thức N= Z21- α/2 p (1 - p)/d2 , chọn mẫu tối thiểu 92 bệnh nhân Z1- α/2 =1,96 (theo bảng), với α= 0,05 (độ tin cậy 95%) p = 0,4 (tỉ lệ alen T theo nghiên cứu Tantisira cộng sự2) d: Sai số cho phép p, lấy 0,1 (10%) Tiêu chuẩn nhận vào: Bệnh nhân ≥ 18 tuổi chẩn đoán hen theo GINA 2017.5 Có kết chức hơ hấp: lúc bắt đầu điều trị ICS sau điều trị tháng tháng 12 tháng (kết chức hô hấp lúc bắt đầu điều trị ICS bắt buộc) Hút thuốc 10 gói.năm Tiêu chuẩn lọai trừ: Bệnh tim, phổi khác kèm theo: lao phổi tiền lao phổi, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), dãn phế quản, suy tim Phương pháp tiến hành: Đánh giá đáp ứng với ICS gồm mức độ kiểm soát hen %FEV1 cải thiện sau điều trị Mức độ kiểm soát triệu chứng hen chức hô hấp thu thập từ hồ sơ bệnh án thời 44 điểm: Lúc bắt đầu điều trị ICS, sau điều trị ICS tháng, tháng 12 tháng Đánh giá mức độ kiểm soát triệu chứng hen theo GINA 2017 Trong chúng tơi chia bệnh nhân thành nhóm kiểm sốt chưa kiểm sốt (bao gồm nhóm bệnh nhân kiểm sốt phần khơng kiểm sốt theo GINA 2017) Đánh giá thay đổi FEV1: ∆FEV1 = [FEV1 sau 3-6-12 tháng – FEV1 trước điều trị ]/ FEV1 trước điều trị Phương pháp giải trình tự gen: Xét nghiệm giải trình tự gen GLCCI1 thực Trung tâm Y sinh học phân tử Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh Genomic DNA tách chiết kit Illustra blood genomicPrep Mini Spin Kit (GE Healthcare, Anh) giải trình tự trực tiếp phương pháp Sanger với BigDye® Terminator v3.1 Cycle Sequencing kit (Applied Biosystems, Mỹ) Cặp mồi sử dụng: Mồi xuôi GLCCI1-F: 5'CAGACCAATTTGACATTGTG-3' mồi ngược GLCCI1-R: 5'GAAGACTGGATCTCTTTTAG-3' Kết giải trình tự phân tích phần mềm CLC Main Workbench 5.5, so sánh với trình tự chuẩn gen GLCCI1 mang mã số NG_032073.1 GenBank để xác định biến đổi gen Phương pháp phân tích số liệu: Xử lí số liệu phần mềm thống kê SPSS 20 Đánh giá mối liên hệ SNP rs37972 mức độ kiểm soát triệu chứng: dùng kiểm định Fisher’s Exact So sánh mức độ cải thiện FEV1 nhóm gen: dùng kiểm định phi tham số Mann-Whitney Kruskal Willis Hiệu chỉnh nhiễu phân tích hiệp biến (covariate) KẾT QUẢ Bảng 1: Kết xác định kiểu gen rs37972 Kiểu gen Alen CC CT TT C T Tần số 20 55 17 - - % 21,7 59,8 18,5 52 48 THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH Bảng 4: Tương quan kiểu gen số đặc điểm mẫu nghiên cứu với mức độ cải thiện chức hô hấp Biểu đồ 1: Tỉ lệ kiểm soát triệu chứng theo kiểu gen Biểu đồ 2: Tỉ lệ kiểm soát triệu chứng theo kiểu gen nhóm bệnh nhân khơng tiếp xúc nghề nghiệp Biểu đồ 3: %FEV1 thay đổi sau điều trị ICS theo kiểu gen 46 THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 NGHIÊN CỨU Bảng 5: Tỉ lệ alen T bệnh nhân hen nghiên cứu Tỉ lệ alen T (%) N N H Thanh (n=92) Tantisira2 SOCS-SLIC (n=264) Adult Study (n=385) LOCCS (n=185) Chengping (n=30) [6] Al-Muhsen (n=255) [4] Revathy (n=78) [18] 48 40 38 38 32 30 48 Bảng 6: Tỉ lệ alen T người khỏe mạnh số quốc gia [18] Dân số Rập4 Ả Nhật Bản Trung Quốc Nigeria Tây Phi Ý Mexico Tỉ lệ alen T (%) 34 38,4 39 17,8 28,6 37,4 46 BÀN LUẬN: Đa hình rs37972 gen GLCCI1: Chúng tơi giải trình tự trực tiếp tồn 92 mẫu phương pháp tự động Sanger để xác định kiểu gen rs37972 Đa hình rs37972 gen GLCCI1 có kiểu gen CC, CT TT chiếm tỉ lệ 21,7%, 59,8% 18,5% Mẫu nghiên cứu tuân theo cân HardyWeinberg (p > 0,05) Tỉ lệ alen T nghiên cứu 48%, kết tương đồng với Revathy (Ấn Độ)18 cao Chengping (Trung Quốc),6 Al-Muhsen (Ả Rập),4 cao tỉ lệ nghiên cứu Tantisira2 (Bảng 5) Chúng tơi nhận thấy có khác biệt tần số alen T dân tộc khác Do đó, việc khảo sát tính đa hình rs37972 gen GLCCI1 Việt Nam cần thiết Như vậy, alen “nguy cơ” T diện với tỉ lệ đáng kể nhóm bệnh nhân hen Việt Nam Hiện tại, Việt Nam chưa có số liệu tần suất alen T người khỏe mạnh Tuy nhiên, so với báo cáo số quốc gia khu vực giới, tỉ lệ alen T bệnh nhân hen nghiên cứu cao người khỏe mạnh (Bảng 6) Đặc điểm ba nhóm bệnh nhân theo kiểu gen rs37972: (Bảng 2) THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 Tuổi trung bình nhóm mang kiểu gen TT (47 ± 11 tuổi) thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm CC (56 ± 12 tuổi) nhóm CT (55 ± 11 tuổi) (p=0,011) Khi phân tích tương quan, chúng tơi ghi nhận kiểu gen tuổi bệnh nhân có tương quan với (p=0,012), tương quan mức yếu (r = - 0,217) (Bảng 3) Điều gợi ý liên quan kiểu gen TT kiểu hình hen, bệnh nhân hen mang kiểu gen TT khởi phát bệnh sớm Ngoài ra, theo Chengping, đa hình rs37972 có liên quan đến nguy mắc hen, bệnh nhân mang kiểu gen CC CT có nguy bị hen thấp bệnh nhân mang kiểu gen TT (OR 0,57; CI 95%, 0,33-0,99).6 Tuy nhiên, theo nghiên cứu Al-Muhsen (2014), alen T lại yếu tố bảo vệ hen Những bệnh nhân mang kiểu gen CT TT lại có nguy bị hen thấp so với nhóm CC (OR 0,67; CI 95%, 0,48-0,94).4 Những kết không tương đồng cho thấy tính đa dạng gen người, đặc trưng riêng dân tộc hen liên quan đến nhiều gen Như vậy, việc khảo sát thêm mối quan hệ kiểu gen SNP rs37972 với nguy mắc hen dân tộc Việt Nam cần thiết Chức hơ hấp nhóm TT (63,65 ± 14%) với chức hơ hấp nhóm CC (63,95 ± 18%) thấp nhóm CT (68,17 ± 15%), nhiên, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p=0,495) Chúng ghi nhận kiểu gen rs37972 không liên quan với chức hô hấp bệnh nhân Kết tương tự với nghiên cứu Chengping, đa hình gen GLCCI1 khơng liên quan đến chức hô hấp bệnh nhân hen.6 Các bệnh kèm theo ảnh hưởng đến hiệu kiểm sốt hen, đó, tỉ lệ viêm mũi nhóm gen chênh lệch nhiều, tỉ lệ nhóm CT (56,4%) nhóm TT (52,9%) cao nhóm CC (30%) (p=0,075) Khi khảo sát tương quan, ghi nhận kiểu gen SNP rs37972 viêm mũi có tương quan với (p=0,044), nhiên mối tương quan mức yếu (r = 0,211) (Bảng 3) Như vậy, kiểu gen TT CT có nguy bị viêm mũi cao so với kiểu gen CC (OR 2,9, CI 95%, 1-8,4), điều yếu tố gây nhiễu góp phần dẫn đến việc kiểm soát triệu chứng hen nhóm CC 47 CHUN ĐỀ HƠ HẤP THỰC HÀNH Đối với bệnh nhân điều trị fluticasone, liều ICS nhóm gen tương đương mức cao (trên 500 mcg) Đối với bệnh nhân điều trị budesonide, liều ICS không khác biệt đáng kể nhóm, nhiên nhóm CT liều trung bình 515 mcg nhóm TT 542mcg có khuynh hướng cao nhóm CC 458 mcg (p=0,244) Kết tương đồng với nghiên cứu Vijverberg,3 bao gồm bệnh nhi từ nghiên cứu PACMAN,11 PAGES,20 BREATHE19 không ghi nhận khác biệt liều ICS kiểu gen Tuy nhiên, hen trẻ em đa phần sử dụng ICS liều thấp để kiểm sốt, có lẽ liều ICS nhóm gen nghiên cứu Vijverberg khơng khác biệt Do hạn chế cỡ mẫu thiết kế nghiên cứu cắt ngang mô tả, mối liên quan liều ICS kiểu gen rs37972 cần đánh giá thêm Hơn nữa, khảo sát liều ICS bệnh nhân dùng mà liều chưa phải liều tối ưu thực giúp kiểm sốt hen hồn toàn bệnh nhân Mối liên hệ kiểu gen rs37972 mức độ kiểm soát triệu chứng bệnh nhân hen có điều trị ICS: Sau điều trị ICS tháng (n=92) tháng (n=90), tỉ lệ kiểm sốt triệu chứng nhóm mang kiểu gen CC cao nhóm mang kiểu gen CT TT (biểu đồ 1), nhiên khác biệt ý nghĩa thống kê Như đáp ứng ngắn hạn với ICS triệu chứng không liên quan với kiểu gen rs37972 Kết tương đồng với Vijverberg,11 đó, Vijverberg sử dụng thang điểm ACT (Asthma Control Test) ACQ (Asthma Control Questionnaire) để đánh giá kiểm soát Sau 12 tháng điều trị ICS (n=90), tỉ lệ kiểm soát giảm dần theo thứ tự kiểu gen CC, CT TT Trong đó, tỉ lệ kiểm sốt nhóm CC (75%) cao nhóm TT (50%) nhiều (p=0,169) (Biểu đồ 1) Sự khác biệt rõ rệt khảo sát nhóm bệnh nhân không tiếp xúc nghề nghiệp (biểu đồ 2), cụ thể nhóm mang kiểu gen CC có tỉ lệ kiểm sốt chiếm 92,3% cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm TT 41,7% (p=0,011), (OR 16,8; CI 95%, 1,6-174,5) cao nhiều so với nhóm CT 63,4% (p=0,079), (OR 6,9; CI 95%, 48 0,8-58,6) Mối liên hệ kiểu gen rs37972 với mức độ thay đổi FEV1 bệnh nhân hen có điều trị ICS: Một số yếu tố liên quan đến tắc nghẽn đường thở cố định đề cấp đến tiếp xúc nghề nghiệp, chưa ngừng tiếp xúc dị ứng nguyên hút thuốc Nói cách khác, yếu tố làm giảm mức độ cải thiện chức hô hấp sau điều trị ICS Chúng khảo sát tương quan yếu tố kiểu gen rs37972 với %FEV1 tăng sau điều trị ICS 3, 12 tháng (Bảng 4) Trong yếu tố trên, có kiểu gen tương quan với đáp ứng ICS sau tháng, ngồi khơng thấy tương quan với mức độ cải thiện chức hô hấp sau 12 tháng Tương quan kiểu gen với %FEV1 thay đổi sau tháng tương quan nghịch (p=0,037) , r = - 0,435 Điều có nghĩa so sánh nhóm mang kiểu gen CC với nhóm gen CT TT, %FEV1 cải thiện sau điều trị giảm dần Mối tương quan mức vừa Như vậy, nghiên cứu ghi nhận có tương quan kiểu gen rs37972 với đáp ứng ICS chức hô hấp Kết tương đồng với Tantisira2 Chengping.6 Tuy nhiên, Tantisira Chengping đánh giá – tháng, không đánh giá lâu – 12 tháng Do hạn chế số lượng bệnh nhân có chức hô hấp sau tháng nên nghiên cứu chưa thấy tương quan kiểu gen đáp ứng ICS sau tháng Theo khuyến cáo GINA (2017),5 chức hô hấp cần đánh giá sau – tháng bắt đầu điều trị kiểm soát để tìm chức hơ hấp tốt bệnh nhân Đối với bệnh nhân có triệu chứng hen từ lâu trước điều trị ICS, mức cải thiện FEV1 sau điều trị ICS ngắn hạn (3 – tháng) có ý nghĩa quan trọng, định chức hô hấp cao người bệnh Sau khoảng thời gian đó, chức hơ hấp khơng cải thiện nhiều với điều trị hay chí giảm.21 Lúc bắt đầu trị ICS, nhóm gen có chức hô hấp tương tự nhau, sau tháng điều trị ICS, %FEV1 tăng nhóm mang kiểu gen CC 118%, cao nhiều so với nhóm CT TT 32% (p=0,051) (Biểu đồ 3) Kết tương đồng với Tantisira2 Chengping.6 Mức độ tăng FEV1 nghiên cứu Tantisira dao động từ 7,2 – 9,4% thấp nhiều THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 NGHIÊN CỨU so với nghiên cứu Điều liên quan tới khác biệt dân số chọn mẫu ban đầu Chúng đánh giá %FEV1 cải thiện sau tháng điều trị so với kết chức hô hấp lúc bắt đầu điều trị ICS, nghĩa bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi hồn tồn chưa sử dụng ICS trước Tantisira chọn bệnh nhân từ nghiên cứu SOCS.12 SLIC,13 LOCCS16 Adult Study9 để bắt đầu đánh giá Các bệnh nhân điều trị ICS thời gian dài trước đó, mức độ tăng FEV1 không nhiều Sau tháng, mức tăng FEV1 nhóm CC 69,5% cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm CT TT 30,9% (p=0,006) (Biểu đồ 3) Sau 12 tháng, mức cải thiện FEV1 giảm dần, thấp thời điểm tháng tháng, %FEV1 tăng nhóm khơng khác biệt Hầu hết bệnh nhân nghiên cứu bắt đầu điều trị ICS muộn từ có triệu chứng hen nên hiệu cải thiện chức hô hấp ICS rõ ràng thời điểm – tháng Sau thời gian chức hô hấp không tăng thêm nhiều Như vậy, đáp ứng với điều trị ICS chức hô hấp giảm dần theo thời gian, %FEV1 tăng nhiều – tháng đầu, nhóm bệnh nhân mang kiểu gen CC cải thiện FEV1 nhiều đáng kể so với nhóm mang kiểu gen CT TT KẾT LUẬN Đa hình rs37972 gen GLCCI1 có kiểu gen: CC, CT TT chiếm tỉ lệ 21,7%, 59,8% 18,5% Tỉ lệ alen T 48% Nghiên cứu bước đầu gợi ý có mối liên quan đa hình rs37972 gen GLCCI1 đáp ứng với corticoid hít bệnh nhân hen Việt Nam Hạn chế nghiên cứu Do tiến hành thời gian ngắn, nghiên cứu bị hạn chế cỡ mẫu thiết kế nghiên cứu cắt ngang mơ tả Vì vậy, bước đầu khảo sát đa hình gen GLCCI1 bệnh nhân hen bệnh viện Nhân dân Gia Định, đạt mục tiêu xác định tỉ lệ kiểu gen rs37972 Ngồi ra, chúng tơi chưa đánh giá mối liên hệ kiểu gen rs37972 với mức độ kiểm soát triệu chứng mức độ cải thiện FEV1 bệnh nhân hen có điều trị ICS THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 TÀI LIỆU THAM KHẢO Izuhara Y., Matsumoto H., Kanemitsu Y., et al (2014), "GLCCI1 variant accelerates pulmonary function decline in patients with asthma receiving inhaled corticosteroids" Allergy, 69 (5), pp 66873 Tantisira Kelan G., Lasky-Su Jessica, Harada Michishige, et al (2011), "Genomewide Association between GLCCI1 and Response to Glucocorticoid Therapy in Asthma" New England Journal of Medicine, 365 (13), pp 1173-1183 Vijverberg Susanne JH, Tavendale Roger, Leusink Maarten, et al (2014), "Pharmacogenetic analysis of GLCCI1 in three north European pediatric asthma populations with a reported use of inhaled corticosteroids" Pharmacogenomics, 15 (6), pp 799-806 Al-Muhsen Saleh, Vazquez-Tello Alejandro, Jamhawi Amer, et al (2015), "Rs37972 and rs37973 single-nucleotide polymorphisms in the glucocorticoid-inducible gene are not associated with asthma risk in a Saudi Arabian population" Journal of Asthma, 52 (2), pp 115-122 GINA (2017), Global Strategy for Asthma Management and Prevention Hu Chengping, Xun Qiufen, Li Xiaozhao, et al (2016), "GLCCI1 Variation Is Associated with Asthma Susceptibility and Inhaled Corticosteroid Response in a Chinese Han Population" Archives of Medical Research Barnes Peter J (2013), "Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease" Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131 (3) 636-645 Bateman ED 1, Hurd SS, Barnes PJ, et al (2008), "Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary" European respiratory journal, 31 (1), pp 143-178 Bielory Leonard, Picone Frank, Rabinowitz Paul, et al (2000), "Multicentre, Randomised, Parallel-Group Study of the Efficacy and Tolerability of Flunisolide Administered Once Daily via AeroChamber® in the Treatment of Mild to Moderate Asthma" Clinical Drug Investigation, 19 (2), pp 93-101 10 Drazen Jeffrey M, Silverman Edwin K, Lee Tak H (2000), "Heterogeneity of therapeutic responses in asthma" British medical bulletin, 56 (4) 1054-1070 11 Koster Ellen S, Raaijmakers Jan AM, Koppelman Gerard H, et al (2009), "Pharmacogenetics of anti-inflammatory treatment in children with asthma: rationale and design of the PACMAN cohort" Pharmacogenomics, 10 (8), pp 1351-1361 12 Lazarus Stephen C, Boushey Homer A, Fahy John V, et al (2001), "Long-acting β2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial" Jama, 285 (20), pp 2583-2593 13 Lemanske Jr Robert F, Sorkness Christine A, Mauger Elizabeth A, et al (2001), "Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial" Jama, 285 (20), pp 2594-2603 14 Lopert Anton (2015), "Association of clinical parameters of asthma treatment outcome in adults with single nucleotide polymorphisms", Univerza v Mariboru (Slovenia) 15 M Adcock Ian, Marwick John, Casolari Paolo, et al (2010), "Mechanisms of corticosteroid resistance in severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD)" Current pharmaceutical design, 16 (32), pp 3554-3573 16 Peters SP, Anthonisen N, Castro M, et al (2007), "ALA American Lung Association Asthma Clinical Research Centers, Randomized comparison of strategies for reducing treatment in mild persistent asthma" N Engl J Med, 356, pp 2027-39 49 CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH 17 Peters Stephen P, Ferguson Gary, Deniz Yamo, et al (2006), "Uncontrolled asthma: a review of the prevalence, disease burden and options for treatment" Respiratory medicine, 100 (7), pp 11391151 18 Revathy N, Adithan C, Kumar Vinod, et al (2017), "Frequency of polymorphic variants in corticotropin releasing hormone receptor 1, glucocorticoid induced and Fc fragment of IgE receptor II genes in healthy and asthmatic Tamilian population" International Journal of Basic & Clinical Pharmacology, (5), pp 1831-1838 19 Tavendale Roger, Macgregor Donald F, Mukhopadhyay Somnath, et al (2008), "A polymorphism controlling ORMDL3 expression is associated with asthma that is poorly controlled by current medications" Journal of Allergy and Clinical Immunology, 121 (4), pp 860-863 50 20 Turner Stephen W, Ayres Jon G, Macfarlane Tatiana V, et al (2010), "A methodology to establish a database to study gene environment interactions for childhood asthma" BMC medical research methodology, 10 (1), pp 107 21 Selroos Olof, Pietinalho Anne, Löfroos Ann-Britt, et al (1995), "Effect of early vs late intervention with inhaled corticosteroids in asthma" Chest, 108 (5) pp 1228-1234 Người phản biện: TS Lê Thượng Vũ, email: l.thngv@gmail.com Ngày nhận bài: 20/11/2017 Ngày phản biện: 21/12/2017 Ngày đăng báo: 22/03/2018 THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 ... kiểu gen rs37972 không liên quan với chức hô hấp bệnh nhân Kết tương tự với nghiên cứu Chengping, đa hình gen GLCCI1 không liên quan đến chức hô hấp bệnh nhân hen. 6 Các bệnh kèm theo ảnh hưởng... tương quan mức yếu (r = - 0,217) (Bảng 3) Điều gợi ý liên quan kiểu gen TT kiểu hình hen, bệnh nhân hen mang kiểu gen TT khởi phát bệnh sớm Ngoài ra, theo Chengping, đa hình rs37972 có liên quan. .. Đa hình rs37972 gen GLCCI1 có kiểu gen: CC, CT TT chiếm tỉ lệ 21,7%, 59,8% 18,5% Tỉ lệ alen T 48% Nghiên cứu bước đầu gợi ý có mối liên quan đa hình rs37972 gen GLCCI1 đáp ứng với corticoid hít