Bài viết xây dựng quy trình tổng hợp tạp B của carvedilol (3,3’-(2-(2-methoxyphenoxy) ethylazandiyl)bis(1-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol)) định hướng thiết lập chất đối chiếu.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT TẠP B CỦA CARVEDILOL Nguyễn Hữu Tiến*,**, Trần Thị Ngọc Uyên*, Chương Ngọc Nãi***, Trần Việt Hùng***, Trần Hữu Dũng**, Nguyễn Đức Tuấn*, Trương Ngọc Tuyền* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Carvedilol sử dụng rộng rãi điều trị bệnh lý tim mạch điều trị tăng huyết áp, thiếu máu cục suy tim Dược điển Mỹ 41 qui định phải kiểm tra tạp nguyên liệu carvedilol Trong đó, tạp B (3,3’-(2-(2-methoxyphenoxy)ethylazandiyl) bis(1-(9H-carbazol-4yloxy)propan-2-ol)) nói riêng tạp khác nói chung carvedilol chưa có ngân hàng chất chuẩn quốc gia Do việc thiết lập chất đối chiếu tạp B carvedilol nhằm góp phần chủ động việc kiểm tra tạp carvedilol nguyên liệu thành phẩm điều cần thiết Mục tiêu: Xây dựng quy trình tổng hợp tạp B carvedilol (3,3’-(2-(2-methoxyphenoxy) ethylazandiyl)bis(1-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol)) định hướng thiết lập chất đối chiếu Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Tạp B carvedilol tổng hợp từ phản ứng mở vòng oxiran 4-(oxiran-2-ylmethyl)-9H-carbazol tác nhân amin bậc (2-(2methoxyphenoxy)ethanamin) amin bậc (carvedilol) Sản phẩm tổng hợp tinh chế sắc ký cột, xác định cấu trúc phương pháp phổ nghiệm (UV-Vis, IR, MS, 1H-NMR 13C-NMR), xác định độ tinh khiết HPLC-PDA Kết quả: Sản phẩm tổng hợp khẳng định cấu trúc tạp B, hiệu suất tổng hợp tinh chế cao (51,1% 61,2% theo hai đường khác nhau), độ tinh khiết 99,04% Kết luận: Đã tổng hợp thành cơng tạp B carvedilol quy mơ phòng thí nghiệm Sản phẩm có độ tinh khiết cao đạt tiêu chuẩn thiết lập chất đối chiếu Từ khóa: Tạp B carvedilol, tổng hợp, chất đối chiếu ABSTRACT SYNTHESIS AND PURITY DETERMINANTION OF CARVEDILOL RELATED COMPOUND B Nguyen Huu Tien, Tran Thi Ngoc Uyen, Chuong Ngoc Nai, Tran Viet Hung, Tran Huu Dung, Nguyen Duc Tuan, Truong Ngoc Tuyen * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 70 – 76 Backgroud: Carvedilol is widely used in the treatment of cardiovascular disease such as treatment of hypertension, ischemia or heart failure US Pharmacopoeia 41 regulates nine related compounds of carvedilol in raw materials Meanwhile, the carvedilol related compounds are not in the national standard bank Objectives: The aim of this study is synthesis of carvedilol related compound B (3,3’-(2-(2methoxyphenoxy)ethylazandiyl)bis(1-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol)) for establishment reference material Method: Carvedilol related compound B was synthesised from opening of oxirane ring of 4-(oxiran-2ylmethyl)-9H-carbazole by (2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine) or carvedilol The product was purified by column chromatography and its structure was determined by UV-Vis, IR, MS, 1H-NMR and 13C-NMR spectroscopy The purity of product was determined by HPLC-PDA * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược Huế ***Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Trương Ngọc Tuyền ĐT: 0903330604 ** 70 Email: truongtuyen@ump.edu.vn Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Results: Carvedilol related compound B was obtained with a high purity 99.04% The synthesis yield was 51.1% (from 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine) and 61.2% (from carvedilol) Conclusion: Successfully synthesized carvedilol related compound B with high purity and met requirements for establishment reference material Key words: Carvedilol related compound B, synthesis, reference material quy định giới hạn cho phép tạp B ĐẶT VẤNĐỀ nguyên liệu 0,1%(1,5) Hiện công tác kiểm tra, đánh Năm 2010, Somisetti Narender Rao giá chất lượng nguyên liệu làm thuốc chế cộng nghiên cứu tổng hợp tạp B theo phẩm thuốc, việc quy định giới hạn hàm đường phát sinh tạp (Sơ đồ 1) Hiệu lượng tạp liên quan ngày quan suất quy trình 38,5% Độ tinh khiết tâm tác hại tạp tạp khơng đề cập(4) nguyên liệu thuốc thành phẩm mang lại Trong đó, số lượng chất đối chiếu tạp liên quan chưa có nhiều ngân hàng chất chuẩn quốc gia Carvedilol hỗn hợp racemic có tác dụng chẹn không chọn lọc thụ thể beta adrenergic có tác dụng chẹn chọn lọc thụ thể α1 - adrenergic Carvedilol sử dụng rộng rãi điều trị bệnh lý tim mạch điều trị tăng huyết áp, thiếu máu cục suy tim Hiện nước ta có đơn vị sản xuất dạng bào chế khác chứa carvedilol Việc sản xuất thuốc chứa carvedilol nước phụ thuộc nhiều vào nguồn nguyên liệu carvedilol nhập từ cơng ty nước ngồi Do đó, việc kiểm tra chất lượng nguyên liệu đầu vào thành phẩm quan trọng nhằm đảm bảo chất lượng chế phẩm nước Đối với dược chất carvedilol, Dược điển Mỹ 41 qui định phải kiểm tra tạp, tạp yêu cầu có chất chuẩn đối chiếu (tạp A, B, C, D, E, F) (5) Trong đó, tạp B (3,3’-(2-(2methoxyphenoxy)ethylazandiyl)bis(1-(9Hcarbazol-4-yloxy)propan-2-ol)) sản phẩm mở vòng oxiran hai lần amin bậc trình tổng hợp carvedilol (1) từ 2-(2methoxyphenoxy)ethylamin (3) 4(oxiran-2-ylmethoxy)-9H-carbazol (2) Dược điển Mỹ 41 dược điển Châu Âu 8.0 Chuyên Đề Dược Sơ đồ 1: Nguồn gốc phát sinh tạp B Với mong muốn góp phần chủ động việc kiểm tra tạp carvedilol nguyên liệu thành phẩm, làm giàu thêm ngân hàng chất chuẩn nước giảm giá thành sản phẩm, chúng tơi giới thiệu quy trình tổng hợp tạp B carvedilol đơn giản, hiệu suất cao, để định hướng thiết lập chất đối chiếu ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Đối tượng nghiên cứu Tạp B carvedilol (3,3’-(2-(2methoxyphenoxy)ethylazandiyl)bis(1-(9Hcarbazol-4-yloxy) propan-2-ol)) Hóa chất 4-(Oxiran-2-ylmethyl)-9H-carbazol (98%), 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamin (98%) (Energy chemical, Trung Quốc), nguyên liệu carvedilol (số lô LC-056/15, hạn dùng 03/2019, hàm lượng 99,70%, độ ẩm 0,03% Oceanic Pharmachem PVT Ltd, Ấn Độ); dung môi monoglyme (Guangdong Guanghua, Trung Quốc), ethanol (EtOH) (J.T Baker, Mỹ), ethyl acetat (EtOAc), cyclohexan (Xilong, Trung quốc), acetonitril (HPLC grade), acid 71 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 phosphoric (PA), kali dihydrophosphat (PA) (Merck, Đức), mỏng silica gel 60 F254 (Merck, Đức), Silica gel 60 dùng cho sắc ký cột Thiết bị Máy cô quay chân không Buchi R210S, cân điện tử phân tích HR-250AZ (Hàn Quốc), tủ sấy chân không Jeiotech OV-12, máy quang phổ hồng ngoại IRAFFINITY-1S (Shimadzu, Nhật), hệ thống phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR Bruker Avance III 500 MHz, hệ thống phổ khối LCMS IT-TOF (Shimadzu, Nhật), hệ thống sắc kí lỏng hiệu cao HPLC-PDA LC 20A (Shimadzu, Nhật), dụng cụ thủy tinh khác carvedilol tiếp tục phản ứng với hợp chất (2) tạo tạp B Do đó, nghiên cứu khảo sát quy trình sau: Hòa tan carvedilol (1) (2 mmol; 0,82 g) vào 30 ml EtOH, đun nóng cho carvedilol tan hồn tồn Thêm 4-(2,3epoxypropoxy)carbazol (2) (2,1 mmol; 0,51 g) vào dung dịch carvedilol EtOH Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng 65 oC giờ Hỗn hợp phản ứng sau làm nguội, cô bay tới cắn áp suất giảm Cắn tinh chế sắc ký cột Phương pháp nghiên cứu Tổng hợp tạp B Tạp B tổng hợp theo hai quy trình: Quy trình (Sơ đồ 2) Tạp B tổng hợp dung môi monoglyme (theo TLTK(4)) EtOH sau: Hòa tan (2,3-epoxypropoxy)carbazol (2) (4,2 mmol; 1,03 g) vào 20 ml dung môi bình cầu cổ 100 ml, đun nóng dung dịch đến 65 oC cho tan hồn tồn, hòa tan 2-(2methoxyphenoxy) ethanamin (3) (2 mmol; 0,34 g) 10 ml dung mơi, cho vào bình nhỏ giọt Cho từ từ dung dịch (3) vào dung dịch (2) 65 oC Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng 65 oC 8h Sau hỗn hợp phản ứng làm nguội cô quay áp suất giảm Cắn tinh chế sắc ký cột Sơ đồ 2: Quy trình tổng hợp tạp B từ 2-(2methoxyphenoxy)ethanamin Quy trình (Sơ đồ 3) Do tạp B tạp dimer, phản ứng theo sơ đồ tạo thành tạp B theo giai đoạn: Giai đoạn tạo carvedilol (1); giai đoạn 72 Sơ đồ 3: Quy trình tổng hợp tạp B từ carvedilol Tinh chế Sản phẩm tinh chế phương pháp sắc kí cột với pha tĩnh silica gel 60, hệ dung môi cyclohexan - EtOAc (1:1) Thử tinh khiết sơ Kiểm tra độ tinh khiết sơ sắc ký lớp mỏng với mỏng silica gel GF254 với hệ dung mơi có độ phân cực khác nhau: CHCl3 – EtOAc (7 : 1), cyclohexan – EtOAc (1 : 1), cyclohexan – MeOH (5 : : 1) Xác định cấu trúc Sản phẩm xác định cấu trúc phương pháp phổ nghiệm UV-Vis, IR, MS, 1HNMR 13C-NMR Xác định độ tinh khiết HPLC-PDA Xác định độ tinh khiết theo điều kiện sắc ký kiểm nghiệm tạp chất liên quan carvedilol theo dược điển Mỹ 41(5) Cột sắc kí: Zorbax Eclipse XDB-C8 (150 x 4,6 mm; µm) Pha động: Acetonitril – dung dịch đệm (31:69), dung dịch đệm dung dịch KH2PO4 2,72 g/l điều chỉnh pH 2,0 H3PO4 Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Nhiệt độ cột: 55 oC áp suất giảm tới cắn khô Cắn khô sấy Thể tích tiêm mẫu: 10 µl tủ sấy chân khơng 40 oC giờ Đầu dò PDA, sử dụng chế độ Max plot giúp phát pic tạp chất tồn thang sóng 190 – 800 nm, sử dụng chức kiểm tra độ tinh khiết pic Hiệu suất sau tinh chế 51,1% Tổng hợp theo quy trình (Sơ đồ 3) Tương tự quy trình với dung mơi EtOH, cắn thu sau cô hỗn hợp Dung môi pha mẫu: Acetonitril – nước (4 : 1) phản ứng áp suất giảm tinh chế Chuẩn bị mẫu thử: Cân xác khoảng sắc ký lỏng- rắn Phân đoạn sắc kí có 25,0 mg tạp B vào bình định mức 10 ml, thêm chứa tạp B cô quay áp suất giảm ml pha động, siêu âm 15 phút, sau tới cắn khơ Cắn khơ sấy tủ sấy định mức lên tới vạch dung môi pha chân không 40 oC giờ Hiệu suất mẫu Lấy xác ml dung dịch pha sau tinh chế 61,2% loãng dung môi pha mẫu thành 10 ml Thử tinh khiết sơ Dung dịch lọc qua màng 0,45 µm trước tiêm vào hệ thống sắc ký Trên SKLM, tạp B sau tinh chế cho vết hệ dung môi khác Mẫu trắng: dung môi pha mẫu khác với nguyên liệu Như tạp B tinh Độ tinh khiết tạp B tính theo công thức: XB (%): Độ tinh khiết tạp B carvedilol Sa: Diện tích pic mẫu thử khiết SKLM Bảng 1: Giá trị Rf tạp B khảo sát qua ba hệ dung môi khác Hệ dung môi CHCl3 - EtOAc Cyclohexan - EtOAc Cyclohexan - MeOH : Tổng diện tích pic phụ mẫu thử (ngoại trừ pic phụ mẫu thử có thời gian lưu tương ứng pic mẫu trắng pha động) Xác định cấu trúc KẾT QUẢ Phổ UV-Vis tạp B Khảo sát phản ứng tổng hợp tạp B Tổng hợp theo quy trình (Sơ đồ 2) Với dung môi phản ứng monoglyme, Rf 0,26 0,48 0,69 (7 : 1) (1 : 1) (5 : : 1) Trên phổ UV-Vis cho đỉnh hấp thụ cực đại đặc trưng trình bày bảng Bảng 2: Dữ liệu phổ UV-Vis tạp B Cực đại hấp thụ Tương quan cường độ hỗn hợp phản ứng sau cô áp suất VT pic giảm không thu chất rắn mà thu 331,2 0,14 hỗn hợp lỏng, sệt, dính khó hòa tan 319,0 0,12 dung mơi hữu gây khó khăn nhiều 285,2 0,32 cho bước tinh chế 242,6 1,00 224,4 0,75 Với dung môi phản ứng EtOH, hỗn hợp phản ứng sau cô áp suất giảm thể rắn, tách sắc ký lỏng – rắn dễ dàng Phân đoạn sắc kí có chứa tạp B cô quay Chuyên Đề Dược (λ, nm) Phổ IR Phổ IR cùa tạp B tổng hợp (Bảng 3) xuất đỉnh đặc trưng phù hợp với phổ 73 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 IR tạp A theo LGC Standards(2) cơng trình nghiên cứu Somisetti Narender Rao(4) Bảng 3: Dữ liệu phổ IR tạp B Sản phẩm tổng hợp Sớ sóng Hình dạng, Nhóm (cm-1) cường độ chức 3401 Nhọn, yếu νN-H 3528, Rộng, yếu νO-H 3456 1605, νC=C 1587, Nhọn, yếu (nhân 1504 thơm) 1252 Nhọn, mạnh νC-N 1098, Nhọn, mạnh νC-O 1123 TLTK(2) Sớ sóng (cm-1) TLTK(4) Sớ sóng (cm-1) 3403 3530 3530, 3461 1590, 1505 1604, 1589, 1506 1251 1252 1104 1104, 1124 Phổ MS CTPT dự kiến: C39H39N3O6, PTL dự kiến: 645,2839 [M-H]+ dự kiến: 646,2917; [M-H]+ tìm thấy: 646,2684 [M-H]- dự kiến: 644,2761; [M-H]- tìm thấy: 644,2608 Phổ NMR Phổ 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) phổ 13C-NMR (DMSO-d6, 125MHz) cho tín hiệu phù hợp cơng thức cấu tạo tạp B (Hình 1) nghiên cứu Sajan(3) (Bảng 4) Bảng 4: Dữ liệu phổ NMR tạp B STT VT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 13, 33 24 23 8, 38 4, 40 11, 35 2, 43 6, 45 5, 41 27 26 1, 44 28 25 9, 37 3, 42 10, 36 12, 34 15, 47 16, 31 21 18, 30 29 20 NH OH 74 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) 155,0 148,9 147,9 141,1 138,9 126,4 124,4 122,5 121,8 120,7 120,5 118,5 112,8 112,1 111,5 110,2 103,7 100,3 70,2 67,9 66,7 59,0 55,3 54,3 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 1H-NMR TLTK(3) (DMSO- d6, 400 MHz) 7,27-7,31 (m, 2H) 7,17 (t, 2H, Hz) 8,26 (d, 2H, 8,5 Hz) 7,21 (m, 2H, ArH) 7,28 (m, 2H, ArH) 8,24 (d, 2H, ArH) 6,78-6,82 (m, 1H) 6,84-6,87 (m, 1H) 7,06-7,10 (m, 2H) 6,61-6,67 (m, 1H) 6,57 (d, 1H, Hz) 6,85 (m, 1H, ArH) 6,85 (m, 1H, ArH) 7,06 (m, 2H, ArH) 6,57 (m, 1H, ArH) 6,57 (m, 1H, ArH) 7,43 (d, 2H, Hz) 7,04 (d, 2H, Hz) 6,53 (d, 2H, Hz) 4,16-4,24 (m, 4H) 4,16-4,24 (m, 2H) 3,93-4,05 (m, 2H) 2,98-3,07 (m, 4H) 3,61 (s, 3H) 2,84-2,91 (m, 2H) 11,19 (s, 2H) 5,02 (d, 2H, Hz) 7,41 (d, 2H, ArH) 7,06 (m, 2H, ArH) 6,57 (m, 2H, ArH) 3,9-4,2 (m, 4H) 3,9-4,2 (m, 2H) 3,9-4,2 (m, 2H) 2,8-3,06 (m, 4H) 3,59 (d, 3H) 2,8-3,06 (m, 2H) - Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Hình 1: Cơng thức cấu tạo tạp B (N>2000), hệ số phân giải Rs > 1,5 cho thấy hệ Xác định độ tinh khiết tạp B HPLC-PDA thống sắc ký chọn lựa tương thích cho việc Tính phù hợp hệ thống phân tích tạp B Tính phù hợp hệ thống xác định Độ tinh khiết tạp cách tiến hành tiêm lặp lại lần dung dịch tạp B Tiến hành sắc ký mẫu trắng dung 250 µg/ml Kết trình bày bảng dịch thử (tạp B 250 μg/ml) cho thấy sắc Bảng 5: Khảo sát tính phù hợp hệ thống sắc ký ký đồ mẫu trắng không xuất pic trùng (n=6) với thời gian lưu pic tạp B (Hình 2), tR (phút) S (mAU.s) N Rs k’ đồng thời độ tinh khiết pic tạp B (Peak Trung bình 51,87 10731056 4256 29,18 35,64 purity index) xấp xỉ 1, cho thấy pic tạp B RSD (%) 0,46 1,16 không lẫn chất khác RSD thông số thời gian lưu, diện tích pic nhỏ %, số đĩa lý thuyết a) b) Hình 2: Sắc kí đồ mẫu trắng (a) dung dịch tạp B 100 μg/ml (b) Nhận xét: Độ tinh khiết pic tạp B (Peak purity index) xấp xỉ 1, cho thấy pic tạp B không lẫn chất khác Chuyên Đề Dược Độ tinh khiết tạp B xác định 99,04% (n=6), đủ tiêu chuẩn để thiết lập chất đối chiếu 75 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 BÀNLUẬN Như vậy, từ nguyên liệu carvedilol hóa chất tổng hợp carvedilol cơng nghiệp 4-(oxiran-2-ylmethyl)-9H-carbazol (2), 2-(2methoxy -phenoxy)ethanamin (3), nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp tinh chế đơn giản, dễ thực phòng thí nghiệm Hiệu suất tổng hợp tương đối cao độ tinh khiết tạp tổng hợp đạt yêu cầu để thiết lập tạp chuẩn đối chiếu (≥ 98,0%) Từ hai quy trình tổng hợp tạp B thấy rằng: Tổng hợp theo quy trình hạn chế việc tạo số tạp so với quy trình Nguyên liệu phản ứng quy trình sản phẩm trung gian quy trình phản ứng sẽ nhanh ưu tiên tạo tạp B Hơn nữa, hiệu suất tổng hợp tinh chế theo quy trình cao quy trình Do đó, tác giả đề nghị lựa chọn quy trình để tổng hợp tạp B cho nghiên cứu Bên cạnh đó, hiệu suất tổng hợp tạp B so với công bố trước cải thiện rõ rệt: Cơng trình nghiên cứu Somisetti Narender Rao cộng cho hiệu suất tổng hợp tạp B có 38,5%; nghiên cứu tổng hợp tạp B theo quy trình hiệu suất phản ứng 61,2%, tăng gần gấp đơi so với cơng trình S N Rao(4) Mặt khác, độ tinh khiết tạp B tổng hợp xác định phù hợp để thiết lập tạp chuẩn đối chiếu cơng trình S N Rao không đề cập đến độ tinh khiết tạp B Hơn nữa, nghiên cứu, tạp B tổng hợp từ dược chất carvedilol Đây hướng tổng hợp chưa đề cập cơng trình nghiên cứu trước Về khẳng định cấu trúc tạp, thông tin phổ hồng ngoại (IR), khối phổ (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) cho phép 76 khẳng định cấu trúc chất tổng hợp tạp B carvedilol Quy trình HPLC xác định độ tinh khiết tạp B xây dựng từ quy trình xác định tạp chất nguyên liệu carvedilol theo USP 41 thẩm định tính phù hợp hệ thống Kết xác định độ tinh khiết tạp B cho thấy tạp tổng hợp đủ điều kiện để đưa vào thiết lập chất đối chiếu KẾT LUẬN Từ hóa chất cơng nghiệp tổng hợp thành công tạp B carvedilol (3,3’-(2-(2methoxyphenoxy)ethylazandiyl)bis(1-(9Hcarbazol-4-yloxy)propan-2-ol)) Sản phẩm chứng minh cấu trúc phương pháp phổ UV-Vis, IR, MS NMR Độ tinh khiết tạp tổng hợp 99,04%, đủ kiện để thiết lập chất đối chiếu kiểm nghiệm TÀI LIỆU THAM KHẢO European pharmacopoeia 8: Carvedilol (2014), pp 1781-1782 LGC Standards (2011), "Certificate of Analysis Reference Substance: Carvedilol Biscarbazole (1,1'-[[2-(2Methoxyphenoxy)ethyl]nitrilo]-bis[3-(9H-carbazol-4-yloxy) propan-2-ol])", pp 1-5 Sajan PG, Rohith T, Santosh P, et al (2014), "Rapid, highly efficient and stability indicating RP-UPLC method for the quantitative determination of potential impurities of carvedilol active pharmaceutical ingredient", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences (10), pp 214-220 Somisetti NR, Devarasetty S, Kema S, et al (2010), "Synthesis and characterization of potential impurities of carvedilol, an antihypertensive drug", Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry 41 (1), pp 85-93 The United States Pharmacopeia 41 (2018), Carvedilol, Carvedilol tablets, pp 729-733 Ngày nhận báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2018 Ngày báo đăng: 15/03/2019 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học TWO FLAVONOID C-GLYCOSIDES FROM THE LEAVES OF ZANTHOXYLUM NITIDUM (ROXB.) DC., RUTACEAE Le Thi Ngoc Hiep, Chung Khanh Linh, Le Van Huan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 No 2- 2019: 01 – 05 BIO-GUIDED ISOLATION FLAVONOID FROM ANTIOXIDANT EXTRACTS OF POLYGALA PANICULATA L Le Van Huan, Nguyen Thuy Dung, Bui The Vinh, Tran Cong Luan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 06 – 11 QUANTITATIVE ANALYSIS OF FLAVONOIDS AND CHLOROGENIC ACID IN VALERIANA HARDWICKII BY UHPLC-MS 13 Huynh Loi, Nguyen Thuy Vi, Tran Hung * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 12 – 23 13 CLONING OF MOSAIC FLIC ANTIGEN OF EDWARDSIELLA ICTALURI IN BACILLUS SUBTILIS FLAGELLA 24 Huynh Xuan Yen, Nguyen Anh Minh, Tran Cat Dong, Vu Thanh Thao * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 24 – 31 24 IDENTIFICATION OF POTENTIAL EPITOPES ON OMPN3 AND FLIC PROTEIN FROM EDWARDSIELLA ICTALURI IN SILICO TO SERVE AS VACCINE CANDIDATES AGAINST SEPTICEMIA 32 Nguyen Thi Linh Giang, Nguyen Anh Minh, Huynh Xuan Yen, Tran Cat Dong, Vu Thanh Thao * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 32 – 39 32 BACILLUS SUBTILIS SPORES IMPROVE OUTCOMES OF HEAT STROKE BY REDUCING OXYDATIVE DAMAGE 40 Duong Nguyen Anh Ngoc, Nguyen Thi Linh Giang, Tran Duong Thao, Vu Thanh Thao, Tran Cat Dong * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 40 – 46 40 DIRINARIA APPLANATA (FEÉ) D D AWASTHI: MORPHOLOGY, CHEMICAL COMPOSITION AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY 47 Phan Canh Trinh, Vo Le Cong Trang, Duong Nguyen Phi Long, Nguyen Dinh Nga * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 47 – 54 47 IN VITRO SUSCEPTIBILITY TESTING OF DERMATOPHYTES ISOLATED FROM HOSPITAL OF DERMATOVENEREOLOGY IN HO CHI MINH CITY TO KETOCONAZOLE AND TERBINAFINE 55 Nguyen Thi Ngoc Yen, Phan Canh Trinh, Ton Hoang Dieu, Nguyen Le Phuong Uyen * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 55 – 60 55 STUDY ON THE ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF THE EMULSION CONTAINING TEA TREE OIL AND OCIMUM GRATISSIMUM ESSENTIAL OIL ON ENTEROCOCCUS FAECALIS CAUSING ENDODONTIC INFECTION 62 Ha Dan Phuong, Le Tuan Anh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 61 – 69 62 SYNTHESIS AND PURITY DETERMINANTION OF CARVEDILOL RELATED COMPOUND B 70 Nguyen Huu Tien, Tran Thi Ngoc Uyen, Chuong Ngoc Nai, Tran Viet Hung, Tran Huu Dung, Nguyen Duc Tuan, Truong Ngoc Tuyen * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 70 – 76 70 Chuyên Đề Dược 77 ... nguyên liệu Như tạp B tinh Độ tinh khiết tạp B tính theo cơng thức: XB (%): Độ tinh khiết tạp B carvedilol Sa: Diện tích pic mẫu thử khiết SKLM B ng 1: Giá trị Rf tạp B khảo sát qua ba hệ dung môi... tổng hợp tạp B carvedilol Quy trình HPLC xác định độ tinh khiết tạp B xây dựng từ quy trình xác định tạp chất nguyên liệu carvedilol theo USP 41 thẩm định tính phù hợp hệ thống Kết xác định độ. .. thí nghiệm Hiệu suất tổng hợp tương đối cao độ tinh khiết tạp tổng hợp đạt yêu cầu để thiết lập tạp chuẩn đối chiếu (≥ 98,0%) Từ hai quy trình tổng hợp tạp B thấy rằng: Tổng hợp theo quy trình