Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm đánh giá hiệu lực chloroquin trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P. vivax nhằm bổ sung dữ liệu ký sinh trùng virut kháng thuốc tại Việt Nam, nhận định thực chất diễn biến kháng thuốc của P. vivax, đề xuất các phác đồ điều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm cơ sở cho việc xây dựng chính sách thuốc sốt rét ở nước ta.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA CHLOROQUIN TRONG ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM VIVAX CHƢA BIẾN CHỨNG TẠI TỈNH KON TUM VÀ KHÁNH HÒA, 2012 Bùi Quang Phúc* TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá hiệu lực điều trị chloroquin (CQ) với sốt rét (SR) Plasmodium vivax Phương pháp: thử nghiệm in vivo 28 ngày theo phƣơng pháp Tổ chức Y tế Thế giới Kon Tum Khánh Hòa năm 2012 Kết quả: 47 bệnh nhân (BN) tham gia nghiên cứu CQ ngày có hiệu lực cao với P vivax, với tỷ lệ điều trị khỏi 95,2%, tỷ lệ thất bại lâm sàng muộn 4,8% Khơng có BN thất bại điều trị sớm thất bại ký sinh trùng (KST) muộn Thời gian cắt sốt trung bình 30,2 ± 12,6 thời gian cắt KST 38,5 ± 8,4 Từ khóa: Sốt rét; Plasmodium vivax; Chloroquin; Hiệu lực Assessment of Efficacy of Chloroquine on Treatment of Uncomplicated Plasmodium Vivax Malaria in Kontum and Khanhhoa Provinces, 2012 Summary Objectives: To evaluate the efficacy of chloroquine on uncomplicated malaria caused by P vivax Method: In vivo test 28 days according to WHO guidelines in Kontum and Khanhhoa provinces in 2012 Result: 47 patients were enrolled in the study The regiment of chloroquine in consecutive days still had high efficacy for P vivax malaria with the rate of ACPR was 95.2%, late clinical failure was 4.8% None of cases had ETF or LPF The FCT was 30.2 ± 12.6 hs and PCT was 38.5 ± 8.4 hs * Key words: Malaria; P vivax; Chloroquine; Efficacy ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt rét (SR) bệnh gây thiệt hại lớn sức khỏe ngƣời nhiều quốc gia giới, đặc biệt quốc gia vùng nhiệt đới cận nhiệt đới Ƣớc tính hàng năm có khoảng 350 - 500 triệu ca mắc với gần triệu ca tử vong SR toàn cầu, phần lớn trẻ em nhỏ phụ nữ mang thai quốc gia vùng sa mạc Sahara, châu Phi Mặc dù phần lớn trƣờng hợp SR ác tính (SRAT), tử vong mắc bệnh P falciparum, nhƣng P vivax ảnh hƣởng đến gần 100 triệu ngƣời năm toàn cầu 10 - 20% số ca mắc P vivax toàn cầu châu Phi (nam Sahara; vùng Đơng Nam Phi) Ngồi châu Phi, 80 90% số ca mắc P vivax quốc gia Trung Đơng, châu Á, Tây Thái Bình Dƣơng, 10 - 20% quốc gia Trung Nam Mỹ CQ thuốc diệt thể phân liệt hiệu việc phòng bệnh điều trị SR P vivax 50 năm qua * Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Y học Người phản hồi (Corresponding): Bùi Quang Phúc (phucnimpe@yahoo.com) Ngày nhận bài: 01/04/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 06/05/2015 Ngày báo đăng: 07/05/2015 91 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Mãi thập kỷ trƣớc, P vivax nhạy với CQ Tỷ lệ kháng cao với CQ đƣợc báo cáo lần Papua New Guinea (Rieckmann CS, 1989), tiếp Indonesia (Baird CS, 1991) kháng lan rộng vùng giới (Myat Phone Kyaw CS, 1993; Than CS, 1995; Garg CS, P.T.Giáo CS, 2002; Vinetz CS, 2006; Teka H CS, 2008; Tjitra E CS, 2008; Ketama T CS, 2009; Lee KS CS, 2009) Tại Việt Nam, SR P vivax lƣu hành nhiều tỉnh phía bắc, dọc biên giới phía tây, gần tỷ lệ P vivax tăng lên số tỉnh khu vực miền Trung Tây Nguyên, có tỉnh Ninh Thuận Khu vực miền Trung - Tây Nguyên với nhiều tỉnh thành có vùng SR trọng điểm tình hình KST kháng thuốc cao Cũng nhƣ quốc gia Đông Nam Á, Việt Nam phải đối mặt với nguy lan rộng tiềm tàng P vivax kháng với CQ Tuy nhiên, theo dõi hiệu lực CQ SR P vivax vấn đề chƣa đƣợc quan tâm so với theo dõi đáp ứng thuốc P falciparum Nghiên cứu đƣợc tiến hành nhằm mục tiêu: Đánh giá hiệu lực CQ BN SR chưa biến chứng P vivax nhằm bổ sung liệu KSTSR kháng thuốc Việt Nam, nhận định thực chất diễn biến kháng thuốc P vivax, đề xuất phác đồ điều trị SR phù hợp với thực tế, làm sở cho việc xây dựng sách thuốc SR nước ta ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Địa điểm, thời gian nghiên cứu - Địa điểm: xã Bờ Y, huyện Ngọc Hồi, tỉnh Kon Tum; xã Sơn Thái, huyện Khánh Vĩnh, tỉnh Khánh Hòa 92 - Từ tháng - 2012 đến 11 - 2012 Đối tƣợng nghiên cứu BN SR Plasmodium vivax chƣa biến chứng * Tiêu chuẩn lựa chọn: - Tuổi từ - 70 - Nhiễm đơn KSTSR Plasmodium vivax, phát kính hiển vi - Mật độ thể vơ tính P vivax máu ≥ 250 KST/µl máu - Nhiệt độ nách ≥ 37,5°C tiền sử có sốt vòng 48 trƣớc nghiên cứu - BN có khả nuốt uống thuốc - Chƣa dùng loại thuốc SR trƣớc (1 tháng) - BN và/hoặc gia đình đồng ý hợp tác nghiên cứu * Tiêu chuẩn loại trừ : - Phụ nữ có thai (test thử thai dƣơng tính) cho bú - BN SR P vivax có biểu biến chứng nặng phải nhập viện, nôn nhiều, không hấp thu đƣợc thuốc - Hiện mắc bệnh nhiễm trùng khác Phƣơng pháp nghiên cứu * Thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng, thử nghiệm in vivo 28 ngày theo quy trình WHO (2009) * Cỡ mẫu nghiên cứu: Tính cỡ mẫu theo hƣớng dẫn WHO - TEGMC (2008), chọn tỷ lệ điều trị thất bại thuốc CQ điểm nghiên cứu khoảng 10%, khoảng tin cậy 95%, độ xác (d) 10%; cỡ mẫu tối thiểu cần nghiên cứu đánh giá hiệu lực CQ 35 BN TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 * Thuốc, phác đồ điều trị: - Thuốc CQ Công ty Cổ phần Dƣợc phẩm MEKOPHAR sản xuất, số lô: 10004CN, ngày sản xuất 06/09/2010, hạn dùng: 06/09/2015 Viên nén 250 mg (chứa 150 mg base) - Liều dùng: ngày 1; 2: 10 mg base/kg cân nặng; ngày 3: mg base/kg cân nặng Tổng liều: 25 mg base/kg cân nặng [1] * Phân loại đánh giá hiệu điều trị: đánh giá đáp ứng lâm sàng, KST đầy đủ (ACPR), thất bại điều trị sớm, thất bại điều trị muộn, thất bại lâm sàng muộn, thất bại KST muộn theo tiêu chuẩn WHO (2009) * Phân tích xử lý số liệu: theo bảng in vivo Exelsheet form WHO (2009) * Khía cạnh đạo đức nghiên cứu: - Đề cƣơng đƣợc thông qua Hội đồng Khoa học Hội đồng Đạo đức y sinh học Viện Sốt rét - Ký sinh trùng Côn trùng Trung ƣơng - Thử nghiệm hiệu lực phác đồ điều trị tiến hành dƣới giám sát trực tiếp cán chuyên mơn, tất thời điểm, tính an tồn, bảo mật bồi hồn phải ln tơn trọng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm chung BN nghiên cứu Tổng số có 47 BN nhiễm KST P vivax đủ tiêu chuẩn đƣa vào nghiên cứu theo dõi, nam 76,6%; nữ 23,4%; trƣờng hợp theo dõi BN bỏ làm rẫy, BN loại khỏi nghiên cứu, 42/47 trƣờng hợp theo dõi đầy đủ liệu trình 28 ngày theo tiêu chuẩn WHO (2009) Bảng 1: Đặc điểm dân số học lâm sàng nhóm nghiên cứu ĐẶC ĐIỂM NHĨM NGHIÊN CỨU THỜI ĐIỂM BẮT ĐẦU VÀO NGHIÊN CỨU D0 Giới tính Nam Nữ 36 (76,6%) 11 (23,4%) Nhóm tuổi 1- 15 tuổi: 57,5%, lứa tuổi lao động Tuy nhiên, không cao nhiều so với nhóm < 15 tuổi Nhóm < 15 tuổi thƣờng xuyên cha mẹ vào vùng nƣơng, rẫy để tham gia vụ mùa, nên tỷ lệ mắc SR cao điều khó tránh khỏi Trƣờng hợp SR P vivax nghiên cứu, thân nhiệt dao động khoảng 38,12 ± 1,050C, vào thời điểm nghiên cứu 45/47 BN (95,7%) có thân nhiệt > 37,50C số ngày có sốt trƣớc vào nghiên cứu - ngày Một số ca khơng có biểu sốt, yếu tố miễn dịch, 93 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 BN sống vùng SR BN có tiền sử sốt trƣớc đó, lúc khám qua cơn, đặc biệt SR P vivax sốt cách nhật Mật độ KST thể vơ tính trung bình 8.252 KST/l giao bào có mật độ trung bình 53 giao bào/l Hiệu lực phác đồ CQ liệu trình ngày SR P vivax Bảng 2: Phân loại hiệu lực phác đồ CQ P vivax TỶ LỆ (%) ETF 0 LCF 4,8 LPF 0 ACPR 40 95,2 Tổng số phân tích 42 Rút khỏi nghiên cứu 0 Mất theo dõi 8,5 Loại khỏi nghiên cứu 2,1 Tổng số nghiên cứu 47 95,2% BN điều trị khỏi, thất bại điều trị muộn 4,8% (chƣa phân tích PCR loại tái nhiễm), khơng có trƣờng hợp thất bại KST muộn thất bại điều trị sớm BN loại khỏi nghiên cứu xuất P falciparum vào D25 Điều cho thấy hiệu lực CQ bền vững P vivax BN thất bại lâm sàng muộn xuất GHI CHÚ Chƣa phân tiích PCR SỐ LƢỢNG Hiệu lực CHỈ SỐ ĐÁNH GIÁ KST sau ngày D 21 (D 22 - D28) Thời điểm xuất lại P vivax tƣơng tự nghiên cứu Baird CS (1997) 333 BN (phần lớn từ D 17 D30, trung bình D 23) Một số trƣờng hợp xuất KST sau ngày D 30, đo nồng độ thuốc CQ + DCQ > 100 ng/ml, ca bệnh thất bại kháng thuốc thật [3] Bảng 3: Phân tích chi tiết trƣờng hợp thất bại điều trị/xuất lại KSTSR MÃ NGHIÊN CỨU MÃ SỐ KSTSR Dxuất KST LOÀI KST PHÂN LOẠI 864 D22 P vivax Thất bại điều trị muộn 4.252 8626 D25 P falciparum Loại khỏi nghiên cứu 1.6342 1.652 D28 P vivax Thất bại điều trị muộn D0 Dxuất KST KHCQ12 2.584 KHCQ17 KHCQ35 BN hợp thất bại lâm sàng muộn xuất lại P vivax vào ngày sau D21 BN xuất P falciparum D25 loại khỏi nghiên cứu 94 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Một nghiên cứu tiến hành Calcutta Orissa, Ấn Độ theo dõi 480 trƣờng hợp từ 1998 - 2001 cho kết KSTSR chậm đến D5 (1,25%), đến D7 hoàn toàn (Nandy A, Addy M, 2003) [9] Một nghiên cứu thực tây Kalimantan (Indonesia), với số mẫu 52 trƣờng hợp theo dõi đủ liệu trình, tỷ lệ kháng lên đến 23,08% thời điểm xuất lại KST vào ngày D12 (Fryauff DJ CS, 1998) [4] Nghiên cứu thực trạng kháng CQ P vivax Thái Lan, kết ngày đầu KSTSR, nhƣng từ D8 - D28, có 0,45% số ca xuất lại P vivax (Looareesuwan S CS, 1999) [7] Cũng Thái Lan, nghiên cứu khác 161 BN có định dùng primaquine vào ngày D28, tất BN KSTSR ngày 1/161 BN (0,62%) kháng thuốc từ D8 - D28 (Vijaykadga S CS, 2004) Nghiên cứu Columbia với vùng lƣu hành P vivax, tỷ lệ kháng 11% xuất lại KST vào ngày D11, D26 (Soto J CS, 2001) [10] Nghiên cứu tiến hành tỉnh Sanliurfa (Thỗ Nhĩ Kỳ) thấy 20,9% trƣờng hợp điều trị CQ thất bại thời điểm xuất lại P vivax từ D3 - D28 (Kurcer MA CS, 2006) [6] thuốc CQ Indonesia thấy tỷ lệ kháng 56% (8,33% BN thất bại điều trị sớm vào D2 - 3; 5,56% xuất lại KSTSR P vivax vào D7; 27,78% BN xuất lại KSTSR P vivax vào ngày D14; 5,56% BN vào D21 2,78% vào D28) (Sutano I CS, 2009) Một nghiên cứu đánh giá hiệu lực CQ Dawei, gần biên giới Thái Lan Myanmar 235 BN SR P vivax, 34% BN điều trị thất bại, 40,5% BN xuất lại KSTSR đƣợc phân tích gen cho thấy genotype, BN xuất vào D14 nồng độ CQ desethylchloroquine (DCQ) > 100 ng/ml, đƣợc xem KST kháng thuốc (Guthmann JP CS, 2008) [5] Nghiên cứu Sutano I CS (2009) đánh giá hiệu lực * Hiệu lực cắt sốt cắt KST P vivax phác đồ CQ (n = 47): thời gian cắt sốt trung bình 30,2 ± 12,6 giờ; thời gian KST trung bình 38,5 ± 8,4 Nhƣ vậy, kết tƣơng tự nhƣ số nghiên cứu khác thời gian 1989 - 2009 Nhìn chung, tuần đầu KSTSR, nhiên có tỷ lệ thất bại điều trị Thời điểm xuất lại KSTSR P vivax phần lớn khoảng từ D8 - D30, số trƣờng hợp thất bại điều trị sớm vào D2 - D3 Các trƣờng hợp xuất lại P vivax vào thời điểm trình theo dõi cần xác định tái phát hay tái nhiễm kỹ thuật sinh học phân tử Tuy nhiên, lúc thực đƣợc cho kết đáng tin cậy (Chen CS, 2007; Imwong CS, 2007) Do P vivax có thể ngủ, có khoảng thời gian ngủ đơng “hibernate” dài ngắn khác nhau, từ vài tháng đến vài năm, tái phát sớm (16 ngày) muộn (3 năm) kể từ lần nhiễm [8], sinh học phân tử loại trừ tái phát gây thể ngủ tái hoạt động (WHO, 2008) Nghiên cứu nhiều điểm khác thấy năm 2005, 2006 2007, thời gian cắt sốt 27,17 ± 9,51 (2005); 29,9 ± 11,6 (2006) 32,90 ± 11,6 (2007) Thời gian làm KST CQ qua năm 2005, 2006, 2007 lần lƣợt 38,90 ± 16,30 giờ; 39,9 ± 13,30 95 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 41,20 ± 7,01 Nhƣ vậy, theo thời gian, FCT PCT có xu tăng dần, nhƣng tốc độ tăng không lớn, hay nói cách khác phác đồ CQ liệu trình ngày biểu giảm nhạy Với thời gian sử dụng dài liên tục 65 năm nhƣ lƣợng thuốc lớn nhƣ gây tăng áp lực quần thể KSTSR nói chung P vivax nói riêng, từ tăng áp lực đến giảm nhạy kháng khơng xa khơng kiểm sốt chặt chẽ hiệu lực phác đồ Hiện nay, CQ dùng để điều trị SR P vivax, nhƣng vấn đề dùng đơn trị liệu, quy mô rộng thời gian dài nhƣ cần có quy trình giám sát hiệu lực thuốc thƣờng quy Một số nghiên cứu qua năm 2005 - 2007 cho thấy P vivax giảm nhạy thông qua thời gian KST thời gian cắt sốt kéo dài [2] hay P vivax kháng CQ lần lƣợt đƣợc công bố Ấn Độ, Myanmar, Nam Phi Indonesia [3] CQ từ lâu đóng góp quan trọng vào danh mục thuốc SR thiết yếu, thuốc rẻ tiền, tác dụng nhanh, hiệu lực kéo dài an tồn cho tất nhóm tuổi; sử dụng điều trị hiệu cho đối tƣợng, kể phụ nữ có thai trẻ em Mặc dù hiệu lực nghiên cứu có giảm với tỷ lệ điều trị khỏi 95,2%, thất bại lâm sàng muộn xuất điểm cảnh báo, cần thận trọng nên có kế hoạch nhƣ quy trình giám sát hiệu lực đa trung tâm, khu vực miền Trung - Tây Nguyên hiệu lực CQ Dù chứng phân tử kháng CQ P vivax đến chƣa hiểu thấu đáo, nhƣng diện số liệu kháng từ quốc gia láng giềng, khu vực tiểu vùng sông 96 Mekong gần 20 quốc gia khác tồn cầu cần cân nhắc có hƣớng dẫn cụ thể điều trị Từ số liệu dựa chứng y học, việc sử dụng thuốc CQ khuyến cáo lựa chọn số điều trị SR P vivax Việt Nam [1], việc giám sát hiệu lực phác đồ thuốc SR sử dụng nói chung phác đồ CQ nói riêng quan trọng, vừa phù hợp với khuyến cáo WHO (2009, 2013), vừa nhằm phát nhƣ đánh giá tình trạng kháng thuốc, bổ sung liệu kháng thuốc SR vào đồ phân bố kháng thuốc Việt Nam Đồng thời, cập nhật số liệu nghiên cứu khác phạm vi tồn quốc, giúp Chƣơng trình Quốc gia phòng chống SR nhƣ giúp Bộ Y tế có sở thay đổi phác đồ phù hợp cho giai đoạn khác KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ - Hiệu lực CQ Kon Tum, Khánh Hòa năm 2012 bền vững trì mức cao SR P vivax, tỷ lệ đáp ứng lâm sàng đầy đủ 95,2%, tỷ lệ thất bại lâm sàng muộn 4,8% - Thời gian cắt sốt trung bình 30,2 ± 12,6 giờ, thời gian cắt KST trung bình 38,5 ± 8,4 - Cần có nghiên cứu rộng để đánh giá, theo dõi liên tục hiệu lực thuốc CQ với P vivax, đặc biệt vùng SR lƣu hành phức tạp - Vẫn tiếp tục dùng CQ điều trị P vivax liệu trình ngày nhƣ khuyến cáo WHO hƣớng dẫn Bộ Y tế (2013), nhƣng cần giám sát thƣờng quy hiệu lực thực địa hiệu lâm sàng sở điều trị TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế Hƣớng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh SR Theo Quyết định Bộ trƣởng Bộ Y tế số 3232/QĐ-BYT ngày 30/08/2013 2013 Huỳnh Hồng Quang, Nguyễn Thị Thoa, Triệu Nguyên Trung Đánh gía hiệu lực tái nhạy hiệu lực tích lũy phác đồ CQ BN SR chƣa biến chứng P falciparum P vivax vùng SR lƣu hành miền Trung - Tây Nguyên, 2005 - 2007 Tạp chí Y - Dƣợc học quân 2009, số chuyên đề 1, tr.12-19 Kurcer MA, Simsek Z, Kurcer Z The decreasing efficacy of chloroquine in the treatment of Plasmodium vivax malaria, in Sanliurfa, south-eastern Turkey Ann Trop Med Parasitol 2006, Mar, 100 (2), pp.109-113 Looareesuwan S, Wilairatana P, Krudsood S, Treeprasertsuk S, Singhasivanon P et al Chloroquine sensitivity of Plasmodium vivax in Thailand Ann Trop Med Parasitol 1999, Apr, 93 (3), pp.225-230 Baird JK Resistance to therapies for infection by Plasmodium vivax Clin Microbiol Rev 2009, Jul, 22 (3), pp.508-534 Muller I, Galinski MR, Baird JK et al Key gaps in the knowledge of Plasmodium vivax, a neglected human parasite Lancet Infect Dis 2009, Sep, (9), pp.555-566 Fryauff DJ, Tuti S, Mardi A, Masbar S, Patipelohi R et al Chloroquine-resistant Plasmodium vivax in transmigration settlements of West Kalimantan, Indonesia Am J Trop Med Hyg 1998, 59 (4), pp.513-518 Nandy A, Addy M, Maji AK, Bandyopadhyay AK Monitoring the chloroquine sensitivity of Plasmodium vivax from Calcutta and Orissa, India Ann Trop Med Parasitol 2003, Apr, 97 (3), pp.215-220 Guthmann JP, Pittet A, Lesage A, Imwong M, Lindegardh N et al Plasmodium vivax resistance to chloroquine in Dawei, southern Myanmar Trop Med Int Health 2008, Jan, 13 (1), pp.91-98 doi: 10.1111/j.1365-3156.2007.01978.x 10 Soto J, Toledo J, Gutierrez P, Luzz M, Llinas N, Cedeño N, Dunne M, Berman J Plasmodium vivax clinically resistant to chloroquine in Colombia Am J Trop Med Hyg 2001, Aug, 65 (2), pp.90-93 97 ... liều: 25 mg base/kg cân nặng [1] * Phân loại đánh giá hiệu điều trị: đánh giá đáp ứng lâm sàng, KST đầy đủ (ACPR), thất bại điều trị sớm, thất bại điều trị muộn, thất bại lâm sàng muộn, thất bại... điều trị sớm vào D2 - 3; 5,56% xuất lại KSTSR P vivax vào D7; 27,78% BN xuất lại KSTSR P vivax vào ngày D14; 5,56% BN vào D21 2,78% vào D28) (Sutano I CS, 2009) Một nghiên cứu đánh giá hiệu lực. .. thuốc P falciparum Nghiên cứu đƣợc tiến hành nhằm mục tiêu: Đánh giá hiệu lực CQ BN SR chưa biến chứng P vivax nhằm bổ sung liệu KSTSR kháng thuốc Việt Nam, nhận định thực chất diễn biến kháng