Những tiến bộ mới trong điều trị lupus tổn thương thận

Lupus là một bệnh lý viêm mạn tính, dễ tái phát, thường kèm sốt gây tổn thương đa cơ quan của hệ thống mô liên kết, như da, khớp, thận và các màng thanh dịch.

Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 NHỮNG TIẾN BỘ MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ LUPUS TỔN THƯƠNG THẬN Huỳnh Thoại Loan* LỊCHSỬ phẩm tượng apoptosis Lupus bệnh lý viêm mạn tính, dễ tái phát, thường kèm sốt gây tổn thương đa quan hệ thống mô liên kết, da, khớp, thận màng dịch Cơ chế bệnh sinh Lupus đề cập đến từ lâu, khoảng kỷ thứ 10 văn chương anh quốc, từ "lupus" có nghĩa la-tinh sói, mơ tả sang thương da tổn thương vật gây Tuy nhiên Hippocrat xem người đề cập đến bệnh tên "herpes esthiomenos", dạng sang thương da(4) Bước quan trọng thứ tác giả mơ tả lupus bệnh tồn thân với biểu sốt, William Osler tác giả nghiên cứu 29 bệnh nhân (1894 đến 1903), với biểu ban tổn thương nội tạng Giai đoạn tác giả Malcolm Hargraves mơ tả tế bào LE cell, vai trò chẩn đốn bệnh lupus Sau đó, George Friou phát kháng thể kháng nhân (ANA) bệnh nhân lupus Lupus gây tổn thương nhiều quan, nên từ năm 1971 xuất tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lupus (4/14), sau vào năm 1982 tiêu chuẩn Hiệp hội Thấp hoa kỳ bổ sung Định nghĩa Cơ chế bệnh sinh lupus phức tạp Yếu tố di truyền, cytokin tiền viêm viêm, tự kháng thể, tế bào lymphô bất thường hệ thống bổ thể có vai trò chế bệnh sinh lupus(3) Lupus đặc trưng tượng chế tự dung nạp (self-tolerance) sản xuất tự kháng thể chống lại kháng nguyên nhân tế bào Tự kháng thể sản xuất qua nhiều chế, bao gồm việc đào thải sản * Bệnh viện Nhi Đồng Tác giả liên lạc: TS.BS Huỳnh Thoại Loan 16 Cơ chế bệnh sinh lupus tổn thương thận phân hai giai đoạn thận thận(2) Giai đoạn thận Qua trình sau Hiện tượng chết tế bào khả kiểm soát giải tượng Tế bào chết, phân hủy nhân tế bào thể lại nhận diện lầm nhân tế bào kháng nguyên siêu vi sản xuất tự kháng thể chống lại Vai trò nhiễm siêu vi thúc đẩy trình nhận diện lầm chứng minh Hiện tượng tăng sản tế bào lymphô mức Tế bào cưa tế bào lymphô B có nhiệm vụ thực nhiệm vụ nhận diện kháng ngun cho tế bào lymphơ T Bệnh nhân lupus có kết hợp yếu tố di truyền việc hạn chế khả ngăn cản việc nhận diện thành phần nhân với hệ thống miễn dịch khả hoạt hóa thụ thể nhân tế bào nhận diện siêu vi Bên cạnh có vai trò yếu tố nội tiết mơi trường thúc đẩy q trình mức độ khác Giai đọan thận Tổn thương bệnh học liên quan đến phức hợp miễn dịch kháng ngun kháng thể Tế bào lymphơ ngồi việc sản xuất kháng thể, còn kích hoạt tế bào lymphơ T hiệu ứng tiền viêm Chính phức hợp miễn dịch kháng ĐT: 0918729603 Email: huynhthoailoan@ymail.com Chuyên Đề Thận Niệu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 nguyên kháng thể gây tổn thương nhiều tác động kháng thể lên thành phần nhân tế bào thận Tổng Quan Bên cạnh thành phần khác trình viêm cytokin tiền viêm IFN IFN beta Kháng thể kháng DNA hoạt hóa tế bào nội mô tế bào trung mô thận theo nhiều chế khác Bạch cầu ĐNTT Tế bào chết Vi khuẩn Tế bào cưa non Phức hợp DNA-LL37-HNP Tế bào cưa trưởng thành Tế bào T Tương bào Phức hợp miễn dịch KN-KT Tế bào B Cơ chế bệnh sinh Lupus viêm thận Lupus(5)  Là biến chứng nặng lupus, xuất từ 40-80% bệnh nhân lupus Lupus tổn thương thận Lupus tổn thương thận  Các biểu lâm sàng tổn thương thận lupus đa dạng[1] Hội chứng Hội chứng bệnh cầu thận mạn Dấu hiệu lâm sàng Triêu chứng thận Hội chứng thận hư Phù, thuyên tắc Viêm cầu thận tiến triển Triệu chứng thận, viêm nhanh mạch máu lupuc, thiểu niệu Thuyên tắc vi mạch máu HA cao, dấu hiệu thần kinh, HC antiphosphlipid thuyên tắc động mạch tĩnh mạch Bệnh thận mô kẽ HC Sjogren Giải phẫu bệnh lupus tổn thương thận  Theo WHO, phân loại giải phẫu bệnh(8) Chuyên Đề Thận Niệu Dấu hiệu sinh học Tiểu đạm ngưỡng thận hư Tiểu máu vi thể, suy thận, cao huyết áp Tiểu đạm ngưỡng thận hư, giảm albumin máu, tiểu máu vi thể Suy thận nhanh, tiểu máu vi thể, tiểu đạm Giải phẫu bệnh Lupus WHO III, IV Lupus WHO IV, V Lupus WHO III, IV Thiếu máu tán huyết, kháng thể kháng cardiolipin, tiểu đạm ít, tiểu máu vi thể Tổn thương huyết khối vi mạch, thuyên tắc Tiểu bạch cầu, Ant-SSA, anti-SSB Thâm nhập tế bào mơ kẽ Nhóm Giải phẫu bệnh I Cầu thận bình thường KHV quang học Trên KHV điện tử có lắng đọng miễn dịch II Thay đổi vùng trung mơ 17 Tổng Quan Nhóm III IV V Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Giải phẫu bệnh a.Vùng trung mô giãn rộng b.Tăng sinh tế bào trung mô Viêm cầu thận tăng sinh khu trú a.Tổn thương hoại tử hoạt tính b.Tổn thương hoại tử hoạt tính xơ hóa c.Tổn thương xơ hóa Viêm cầu thận lan tỏa a Khơng có tổn thương khu trú b.Tổn thương hoại tử hoạt tính c.Tổn thương hoại tử xơ hóa d.Tổn thương xơ hóa Viêm cầu thận màng lan tỏa a.Viêm cầu thận màng b Kết hợp nhóm II c Kết hợp nhóm II Nhóm Giải phẫu bệnh d Kết hợp nhóm IV Các giai đoạn tiếp cận điều trị lupus tổn thương thận(6) Các chuyên gia bệnh lý viêm thận lupus đề nghị lưu đồ điều trị sau nhiều tác giả giới đồng thuận, bệnh viện Nhi đồng áp dụng phác đồ điều trị này, nhiên thuốc Rituximab chưa sử dụng Viêm thận Lupus Nhóm V Nhóm III hay IV  V Da trắng hay châu Á Da đen hay Hispanic Tiểu đạm ngưỡng thận hư Corticosteroids mycophenolatemofetil hay cyclophosphamide liều thấp Corticosteroids mycophenolate mofetil Corticosteroids cyclophosphamide hay mycophenolate mofetil hay azathioprine hay Corticosteroids calcineurin inhibitor Đáp ứng hoàn tồn Duy trì ức chế miễn dịch liều thấp với corticosteroids mycophenolate mofetil hay azathioprine Đáp ứng khơng hồn tồn Đáp ứng hồn tồn Corticosteroids Duy trì ức chế miễn Corticosteroids Duy trì ức chế miễn cyclophosphamide dịch liều thấp với cyclophosphamide dịch liều thấp với liều cao hay kèm corticosteroids liều cao hay kèm corticosteroids thêm rituximab hay mycophenolate mycophenolate mofetil thêm rituximab mofetil hay calcineurin inhibitor hay azathioprine hay azathioprine calcineurin inhibitor Điều trị lupus tổn thương thận qua giai đoạn Giai đoạn kinh điển Các thuốc sử dụng gần 50 năm qua, bao gồm steroid thuốc ức chế miễn dịch không chọn lọc như: steroid, cyclophosphamide, azathioprine, mycophenolate mofetil thuốc điều trị xuất sớm nhất, giữ vai trò quan trọng điều trị viêm thận lupus 18 Đáp ứng không hoàn toàn Tiểu đạm ngưỡng thận hư Angiotensinconvertingenzyme inhibitor hay angiotensinreceptor blocker Các thuốc điều trị theo chế bệnh sinh[8] Dựa vào chế bệnh sinh viêm thận lupus, tác giả tìm thuốc tương ứng với giai đoạn chế Điều trị viêm thận lupus bao gồm thuốc: steroid, cyclophosphamide, azathioprine, mycophenolate mofetil thuốc ức chế miễn dịch khơng có chọn lọc thuốc ức chế nhiều thành phần chế miễn dịch đáp ứng Chuyên Đề Thận Niệu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Tổng Quan A Hiện tượng chết đào thải tế bào bị rối loạn Apoptosis lymphocyte chết Opsonin hóa Hiện tượng thực bào Tiêu hóa DNA Lưu thơng phần tử chứa acid nhân gây kích thích miễn dịch Hoại tử B Hiện tượng tự tiêm chủng với kháng nguyên nhân Trưởng thành Tế bào T Tế bào cưa trưởng thành Tế bào cưa non Kháng thể T Tế bào B ng bào Hình thành phức hợp miễn dịch KN-KT viêm cầu thận Phức hợp miễn dịch KN-KT Bổ thể Mô viêm Cầu thận Đại thực bào Chuyên Đề Thận Niệu Thận Bạch cầu ĐNTT 19 Tổng Quan Các thuốc chứng minh có hiệu làm giảm hoạt tính viêm thận lupus, lại không chứng tỏ cải thiện nhiều 30 năm gần Các thuốc ức chế miễn dịch không chọn lọc gây nên biến chứng nhiễm trùng đe dọa tính mạng bệnh nhân Vì nhu cầu tìm kiếm thuốc có tác dụng can thiệp vào chế bệnh sinh bệnh lupus gây tác dụng phụ a Hiện tượng chết tế bào lệch lạc khả đào thải tế bào chết bị khiếm khuyết Hiện khơng có thuốc sinh học kiểm sốt đặc hiệu tượng Việc dùng kem chống nắng tránh ánh sáng mặt trời quan trọng b Hiệu kích thích sinh miễn dịch nhân tế bào miễn dịch thơng qua INF alpha Toll-like receptor 7/9 blockade ức chế tượng tự gắn nhân tế bào gây nên hiệu ứng miễn dịch, nhiên thuốc giai đoạn thử nghiệm bệnh nhân lupus, bệnh nhân viêm thận lupus chưa chứng minh hiệu c Trình diện kháng nguyên hoạt hóa tế bào T Dùng thuốc bất hoạt tương tác CD80 CD86 tế bào trình diện kháng nguyên CD28 tế bào T ức chế hiệu tượng hoạt hóa tế bào T sau ghép thận Tuy nhiên Abatacept lại cho thấy không hiệu nghiên cứu ngẫu nhiên điều trị công viêm thận lupus WHO III, IV, lại có hiệu kháng thể kháng ds DNA việc hồi phục bổ thể d Tế bào B tương bào có thời gian sống ngắn Tế bào B tương bào có thời gian sống ngắn có tham gia vào chế bệnh sinh lupus viêm thận lupus nên việc điều trị có sử dụng thuốc ức chế CD20 tương bào rituximab, ocrelizumab, ofatumunab Các nghiên 20 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 cứu viêm thận lupus đề kháng cho thấy tỷ lệ đáp ứng 75%, nhiên nghiên cứu đa trung tâm phân bố ngẫu nhiên có đối chứng không cho thấy tác dụng bổ sung thuốc điều trị công thuốc ức chế miễn dịch cổ điển Điều trị ức chế CD22, sialoglycoprotein xuyên màng nằm bề mặt tế bào B, khơng có tương bào tế bào B ghi nhớ, epratuzumab cải thiện đợt cấp bệnh nhân lupus, lại khơng có hiệu điều trị viêm thận lupus BLyS (B lymphocyte stimulator) yếu tố bị ức chế belimumab, nghiên cứu với thuốc cho thấy có khả giảm hoạt tính bệnh lâu dài, FDA EMA công nhận cho điều trị trì belimumab bệnh nhân viêm thận nặng lupus e Tương bào có thời gian sống kéo dài Tương bào có thời gian sống dài có vai trò quan trọng việc điều hòa sản xuất kháng thể Các tế bào xuất phát tủy xương quan lymphô tế bào viêm Các tế bào ức chế globulin kháng tế bào tuyến ức, ức chế proteasome, kháng thể kháng CD138/CD 38 Tuy nhiên thuốc chưa chứng minh có hiệu điều trị viêm thận lupus f Chất trung gian tương viêm mô Hiện tượng viêm mô ảnh hưởng đến nhiều cytokine tiền viêm, vài chất ức chế với thuốc sinh học: TNF-alpha (infliximab), Interleuline -6 (tocilizumab), Interleukine-12 (ustekinumab), Interleukine-17 (ixekizumab secukinumab), TWEAK (BIIB023) Thuốc ức chế TNF infliximab có khả cải thiện viêm thận lupus nặng lại khiến bệnh nhân có nguy nhiễm trùng nặng Tiến chế bệnh sinh điều trị lupus tổn thương thận(7) Trong 20 năm qua có nhiều Chuyên Đề Thận Niệu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 nghiên cứu chế bệnh sinh thử nghiệm điều trị bệnh lupus viêm thận lupus, có nhiều thành cơng nhiên đầy thách thức cho bệnh lý phức tạp Ghi nhận chức microRNAs Phát microRNAs Lần đầu sử dụng Rituximab điều trị bệnh người (lymphoma) 1992 1994 Tổng Quan Biểu đồ sau cho phép tổng kết lại thành tựu đạt khó khăn tương lai việc đối phó với bệnh Nhận diện microRNAs biomarker SLE cặn nước tiểu Vai trò Hiểu biết vai trò Các nghiên anmicroRNA chế bệnh sinh viêm thận lupus microRNA hệ toàn hiệu thống Rituximab viêm Vai trò microRNAs mi n d ch thận tăng sinh lupus co tế bào Bvà tự kết thấp kháng thể bệnh microRNAs ghi nhận biomarkers viêm thận lupus Hiểu biết vai trò nephritis tế bào B dẫn đến sử dụng Rituximab viêm thận lupus 2004 2006 2008 Nghiên cứu tiền cứu đối chứng giả dược Rituximab bệnh nhân viêm thận lupus trung bình-nặng cho kết thất vọng 2010 lupus nhận diện 2012 Vấn đề thiết kế nghiên cứu đặt thân Rituximab dẫn đến kết hạn chế 2014 Các nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn II ức chế Phase II trial ức chế kháng thể kháng Tweak Tự kháng thể từ Tương bào tương bào tạo phức hợp miễn dịch KN-KT gây viêm thận Tweak/Fn14 lupusNghiên cứu nhận diện thận thêm đặc tính bệnh nhân viêm tế bào B thận giúp thận lupus Các cho nghiên cứu Tương bào tự hoạt hóa nghiên cứu ức chế điều trị trúng đích tích tụ ống thận Tweak chuột (CD40-silencing RNA, mô kẻ gây nên công bố BAFF inhibition) tượng viêm kéo dài Hiệu tiền viêm Tweak/Fn14 tế bào thận ghi nhận microRNAs Tweak/Fn14 pathway Rituximab Tweak nước tiểu ghi nhận biomarker viêm thận lupus KẾT LUẬN Cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus phát triển từ thận thận Các yếu tố thận phức hợp bao gồm yếu tố di truyền nhiều đường miễn dịch khác bệnh nhân, dẫn đến đáp ứng lâm sàng khác điều trị thuốc sinh học Vì việc điều trị viêm thận lupus với loại thuốc sinh học thách thức Các thuốc ức chế miễn dịch không chọn lọc cần thiết để ức chế phức hợp miễn dịch nhiều loại tế bào miễn dịch góp phần vào miễn dịch dịch thể miễn dịch tế Chuyên Đề Thận Niệu bào bệnh lupus Tuy nhiên viêm thận lupus trường hợp viêm cầu thận phức hợp miễn dịch ảnh hưởng tượng viêm thận qua trung gian bổ thể, khuếch đại tượng thấm nhập bạch cầu nhiều cytokine tiền viêm Tổn thương thận tượng viêm tái cấu trúc mô dẫn đến rối loạn chức thận bệnh thận mạn lupus việc sử dụng thuốc khánh viêm sinh học kết hợp đáng ghi nhận với thuốc ức chế miễn dịch không chọn lọc tượng tự miễn toàn thân 21 Tổng Quan TÀI LIỆU THAM KHẢO 22 Karras A (2015) Lupus nephritis: Up-to-date La Revue de médecine interne, 2015 36: p 98-106 Liu Y, Anders HJ, (2014) Lupus Nephritis: From Pathogenesis to Targets for Biologic Treatment Nephron Clin Pract, 128: p 224-231 Liu Z, Davidson A (2012), Taming lupus—a new understanding of pathogenesis is leading to clinical advances Nature medicine, 18 (6): p 871-882 Mallavarapu RK, Grimsley EW, (2007) The History of Lupus Erythematosus South Med J 100(9): p 896-898 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Rekvig OP, Van der Vlag J, (2014) The pathogenesis and diagnosis of systemic lupus erythematosus: still not resolved Semin Immunopathol, 36: p 301-311 Rovin BH, Parikh SV (2014) Lupus Nephritis: The Evolving Role of Novel Therapeutics Am J Kidney Dis., 63(4): p 677-690 Schwartza N, Goilavb B, Puttermanc C, (2014) The pathogenesis, diagnosis and treatment of lupus nephritis Current Opinion in Rheum., 26 (5): p 502-509 Weening JJ, D'agati VD, Melvin M (2004) The Classification of Glomerulonephritis in Systemic Lupus Erythematosus Revisited J Am Soc Nephrol, 2004 15: p 241–250 Chuyên Đề Thận Niệu ... chế bệnh sinh Lupus viêm thận Lupus( 5)  Là biến chứng nặng lupus, xuất từ 40-80% bệnh nhân lupus Lupus tổn thương thận Lupus tổn thương thận  Các biểu lâm sàng tổn thương thận lupus đa dạng[1]... hoạt tính b .Tổn thương hoại tử hoạt tính xơ hóa c .Tổn thương xơ hóa Viêm cầu thận lan tỏa a Khơng có tổn thương khu trú b .Tổn thương hoại tử hoạt tính c .Tổn thương hoại tử xơ hóa d .Tổn thương xơ... có khả cải thiện viêm thận lupus nặng lại khiến bệnh nhân có nguy nhiễm trùng nặng Tiến chế bệnh sinh điều trị lupus tổn thương thận( 7) Trong 20 năm qua có nhiều Chuyên Đề Thận Niệu Y Học TP Hồ