Bài tổng quan này nhằm cập nhật cho bác sĩ Y khoa và bác sĩ Răng Hàm Mặt về: Những cơ chế sinh học giải thích sự tương tác giữa nhiễm khuẩn và viêm nha chu với bệnh toàn thân; những chứng cứ khoa học, trên thế giới và tại Việt nam, về mối liên quan giữa viêm nha chu với bệnh hô hấp, biến chứng của thai kỳ, bệnh tim mạch, bệnh đái tháo đường, viêm khớp dạng thấp, và gần đây nhất là bệnh Alzheimer.
TỔNG QUAN CẬP NHẬT VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA BỆNH NHA CHU VÀ BỆNH TỒN THÂN TĨM TẮT Nguyễn Bích Vân*, Huỳnh Anh Lan** Khái niêm ‘Y học nha chu’, nêu vào năm 1996, mở lĩnh vực nghiên cứu Nha chu học mối liên quan bệnh nha chu bệnh toàn thân Từ đến có nhiều nghiên cứu sở, lâm sàng dịch tễ học để làm sáng tỏ chế sinh học mối liên quan đóng góp chứng tương tác bệnh nha chu số bệnh toàn thân Bài tổng quan nhằm cập nhật cho bác sĩ Y khoa bác sĩ Răng Hàm Mặt về: chế sinh học giải thích tương tác nhiễm khuẩn viêm nha chu với bệnh toàn thân; chứng khoa học, giới Việt nam, mối liên quan viêm nha chu với bệnh hô hấp, biến chứng thai kỳ, bệnh tim mạch, bệnh đái tháo đường, viêm khớp dạng thấp, gần bệnh Alzheimer Cuối thận trọng cần có đánh giá kết nghiên cứu công bố lĩnh vực triển vọng ứng dụng chẩn đốn, dự phòng xử trí bệnh nhân bị bệnh nha chu bệnh tồn thân Từ khóa: y học nha chu, liên quan bệnh nha chu bệnh toàn thân, viêm nha chu, vi khuẩn gây bệnh miệng SUMMARY The concept of ‘Periodontal medicine’, introduced in 1996, has started a novel field of research in Periodontology with a focus on the association between periodontal diseases and systemic diseases Since on, a huge number of research studies have been done, basic ones, as well as clinical and epidemiological ones, in order to clarify the mechanisms and add evidence to the interaction between periodontal diseases and some systemic diseases The objective of this brief overview is to update medical and dental professionals on the current status regarding: the biological pathways underlying the two-way association between periodontal infection and its resulting inflammatory response with systemic disorders; the scientific evidence, reported in international and local literature, *TS.BS Trưởng Bộ môn Nha chu, Khoa RHM-ĐH Y Dược TP HCM ntbvan@ump.edu.vn **BSCKII Nguyên Trưởng Bộ môn Bệnh học miệng, Khoa RHM-ĐH Y Dược TP HCM anhlan.krhm@gmail.com THỜI SỰ Y HỌC 09/2019 supporting a plausible biological link between periodontitis and some systemic disease such as respiratory diseases, adverse pregnancy outcomes, cardiovascular diseases, diabetes, rheumatoid arthritis and Alzheimer’s disease Finally, some concern will be raised about the correct assessment of the ever growing body of evidence regarding oral-systemic interaction and their potential applications in the diagnosis, prevention and management of patients at risk, or affected by oral and systemic diseases Keywords: periodontal medicine, periodontal systemic inter-relationships, periodontitis, oral pathogens MỞ ĐẦU Trong thời gian gần báo chí y học truyền thơng xã hội quan tâm đến ảnh hưởng có bệnh nha chu số bệnh mạn tính khơng lây có tỷ lệ mắc cao bệnh đái tháo đường, tim mạch, hơ hấp, tiêu hóa, viêm khớp dạng thấp, ung thư, biến chứng thai kỳ bệnh Alzheimer… Những vấn đề thuộc lĩnh vực nghiên cứu Nha chu học, gọi ‘Y học nha chu’, (Periodontal medicine, Offenbacher 1996) Nguyên lý trung tâm ‘Y học Nha chu’ tình trạng viêm mô nha chu vi khuẩn gây bệnh nha chu góp phần làm trầm trọng tình trạng viêm cấp độ tồn thân thơng qua số chế sinh học ảnh hưởng đến tỉ lệ mắc, mức độ trầm trọng diễn tiến nhiều bệnh toàn thân Nguyên lý gợi nhớ thuyết ‘Nhiễm khuẩn ổ’ (Focal infection, Hunter 1900) thịnh hành vào đầu kỷ 20, theo vi khuẩn ổ nhiễm khuẩn vùng chóp chân phát tán theo dòng máu để định cư gây bệnh số quan xa Thuyết dẫn đến định nhổ rộng rãi vào thời kỳ 30 năm sau bị bác bỏ hoàn toàn thiếu chứng khoa học Đến thập niên cuối kỷ 20, nhờ phát triển kỹ thuật giúp phát hiện, định danh phân loại vi khuẩn, nhiều vi khuẩn gây bệnh đường hơ hấp đường tiêu hóa phát túi nha chu Bên TỔNG QUAN Hình Những bệnh tồn thân liên quan với viêm nha chu Fiona Q.Bui, 2018 cạnh đó, nhiều vi khuẩn gây bệnh nha chu Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Fusobacterium nucleatum, Campylobacter rectus… phát mảng xơ vữa mạch máu, khớp xương, thai, túi ối, hệ khí phế quản,…Những điều cho phép nghi ngờ khoang miệng bể chứa vi khuẩn để từ phát tán đến vị trí xa gây bệnh ký chủ mẫn cảm Những khám phá mở đường cho loạt nghiên cứu bản, dịch tễ học lâm sàng mối liên quan bệnh nha chu với nhiều tình trạng/ bệnh viêm mạn tính tồn thân Mục tiêu tổng quan nhằm cập nhật cho bác sĩ Y khoa bác sĩ Răng Hàm Mặt về: (1) Những chế sinh học giải thích tương tác nhiễm khuẩn viêm nha chu với bệnh toàn thân; (2) Những chứng khoa học, giới Việt Nam, mối liên quan viêm nha chu số bệnh tồn thân bệnh hơ hấp, biến chứng thai kỳ, bệnh tim mạch, bệnh đái tháo đường, bệnh viêm khớp dạng thấp bệnh Alzheimer (Hình 1) SINH BỆNH HỌC CỦA BỆNH NHA CHU VÀ ẢNH HƯỞNG TOÀN THÂN Bệnh nha chu bệnh viêm nhiễm mạn tính hỗn tạp đa yếu tố ảnh hưởng đến 10 – 15% dân số giới Bệnh dẫn đến phá hủy nướu mô nâng đỡ làm giảm chất lượng sống hạn chế chức ăn nhai, ảnh hưởng thẩm mỹ cuối gây răng1 Bệnh nha chu bắt đầu tích tụ vi khuẩn mảng bám Mảng bám màng sinh học vi khuẩn có cấu trúc, có đến 700 loại vi khuẩn bám dính bề mặt THỜI SỰ Y HỌC 09/2019 bám vào để tồn lẩn tránh chế bảo vệ ký chủ Tất vi sinh vật sống trạng thái cân động với với hệ miễn dịch ký chủ Khi có thay đổi vi thể môi trường miệng, giảm số vi khuẩn hoại sinh tác dụng kháng sinh, giảm oxy tăng bề dày màng sinh học, có thay đổi dinh dưỡng, biến dưỡng hay có suy giảm đề kháng ký chủ rối loạn hệ khuẩn (dysbiosis) xảy ra, số vi khuẩn gây bệnh tăng lên Những vi khuẩn gây bệnh nha chu chủ yếu loại vi khuẩn gram (-) yếm khí bao gồm nhiều loại Treponema denticola, Tannerella forsythia, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Campylobacter rectus, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Eubacterium timidum, loại Bacteroides spp, Capnocytophaga spp, Peptostreptococcus spp, Eikenella spp…2 (Hình 2) Hình Bệnh nha chu vi khuẩn gây bệnh (Socransky Haffajee, 2005) Đáp ứng viêm – miễn dịch chống vi khuẩn gây bệnh nha chu dẫn đến bám dính răng, làm cho khe nướu sâu thêm trở thành túi THỜI SỰ Y HỌC 09/2019 TỔNG QUAN nha chu, tạo mơi trường yếm khí, giàu protein haem phù hợp cho tăng sinh vi khuẩn gây bệnh nha chu Ước tính có 10 tỷ vi khuẩn mg mảng bám Đáp ứng viêm bắt đầu với di chuyển tế bào thực bào (bạch cầu trung tính đại thực bào) vào vị trí tổn thương Đáp ứng tiên khởi diệt vi khuẩn loại bỏ mảnh vụn tế bào Tuy nhiên hệ miễn dịch khơng kiểm sốt tăng sinh vi khuẩn gây bệnh, tình trạng viêm nha chu trở thành mạn tính có phóng thích lượng đáng kể chất trung gian viêm loại cytokines ảnh hưởng toàn thân.3 Theo hiểu biết nay, bệnh nha chu ảnh hưởng toàn thân theo ba chế sinh học sau đây: Khi có phá hủy thành biểu mô túi nha chu viêm, vi khuẩn gây bệnh nha chu bị đẩy vào tuần hoàn máu để đến quan xa Tình trạng du khuẩn huyết thống qua chứng minh từ kỷ 20 nghiên cứu khẳng định xảy thực biện pháp vệ sinh miệng ngày hay thủ thuật nha khoa đơn giản Khi hệ miễn dịch bị khiếm khuyết tình trạng du khuẩn kéo dài chế giải thích mối liên quan bệnh nha chu bệnh toàn thân.2 Những sản phẩm thành vi khuẩn (lipopolysaccharides, LPS), endotoxins vi khuẩn hoạt hóa đơn bào sản xuất hóa chất trung gian viêm IL-1β, IL-6 TNF α Khi phản ứng viêm xảy người mẫn cảm trở thành q trình bệnh lý mạn tính vi khuẩn gây bệnh nha chu trình diện xử lý tế bào hệ miễn dịch thu đại thực bào tế bào tua Điều dẫn đến phóng thích lượng đáng kể chất trung gian viêm ảnh hưởng toàn thân C- reactive protein (CRP), fibrinogen nhiều loại cytokine.2 Trong số vi khuẩn gây bệnh nha chu, Porphyromonas gingivalis chứng minh có khả tham gia vào sinh bệnh học số bệnh tự miễn viêm khớp dạng thấp bệnh Alzheimer P gingivalis tiết yếu tố độc arginine-gingipain (Rgp) men peptidyl arginine deaminase (PPAD) vào túi nha chu Rgp bẻ gãy polypeptides TỔNG QUAN thành đoạn có mang C-terminal arginine, sau bị citrulline hóa PPAD Những peptides citrulline hóa fibrinogen α enolase hai kháng nguyên tự thân chủ yếu bệnh viêm khớp dạng thấp Ngoài ra, PPAD làm biến đổi chức yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGF) cách ức chế nhận biết biểu mô phân tử truyền tin Điều dẫn đến phá hủy rào cản bảo vệ cho mô nha chu làm chậm lành thương Ammmonia sản xuất q trình citrulline hóa tạo mơi trường thuận lợi cho tăng sinh P gingivalis gây biến đổi pH tối ưu để Rpg PPDA bất hoạt haemagglutinin, sản xuất ATP làm suy giảm chức bạch cầu Ngồi protein citrulline hóa bề mặt P gingivalis trở thành epitope kháng nguyên mạnh có khả phá hủy dung nạp ký peptides citrulline hóa mình, kích hoạt đáp ứng tự miễn Kháng thể kháng proteins citrulline hóa ACPA (Autoantibody against citrullinated proteins) tìm thấy bệnh nhân viêm nha chu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.4 VIÊM NHA CHU VÀ VIÊM PHỔI, COPD Viêm phổi nhiễm khuẩn nguyên nhân gây bệnh tử vong đáng kể người cao tuổi, suy giảm miễn dịch, nằm viện lâu thở máy Nhiễm khuẩn phổi hít vào vi khuẩn chứa hạt khí dung hay nhiễm khuẩn lan từ vị trí lân cận khoang miệng Nhiễm khuẩn phổi có liên quan đến vi khuẩn diện nước bọt mảng bám A actinomycetemcomitans, A israelii, C pneumoniae, E corrodens, F nucleatum, P gingivalis, P intermedia, Capnocytophaga spp, … Bệnh nhân bị viêm nha chu có nguy bị viêm phổi bệnh viện cao gấp ba lần bệnh nhân không viêm nha chu Fusobacterium vi khuẩn gây bệnh nha chu có liên quan đến biến chứng hô hấp C pneumoniae, vi khuẩn gây bệnh đường hô hấp viêm phế quản, hen, COPD phân lập miệng Vi khuẩn gây viêm phổi có khả tích tụ tong mảng bám vi khuẩn gây bệnh nha chu diện hệ hơ hấp Cơ chế giải thích điều có viêm nha chu, men nước bọt phòng thích làm biến đổi niêm mạc miệng giúp cho tích tụ vi khuẩn gây bệnh hơ hấp miệng Bên cạnh cytokines gây viêm làm biến đổi niêm mạc hô hấp tạo thuận lợi cho nhiễm khuẩn đường hô hấp Những khám phá đưa đến tuyến bố chung Hiệp hội Nha chu Châu Âu Hoa Kỳ năm 2013 là: chưa đủ chứng để xác định mối liên quan nhân viêm nha chu bệnh hơ hấp chấp nhận hệ vi khuẩn vùng miệng gây nhiễm trùng hơ hấp Do cải thiện vệ sinh miệng để làm giảm nguy viêm phổi đặc biệt cần thiết người cao tuổi người nằm viện.6 Gần có nghiên cứu mối liên quan có viêm nha chu bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, COPD hay kịch phát COPD, hai phóng thích chất trung gian viêm vào tuần hồn có đặc điểm thâm nhiễm bạch cầu trung tính phá hủy mô liên kết men protein giải Tuy nhiên chứng mối liên quan chưa đủ thuyết phục Nghiên cứu cắt ngang Trần Thị Lộc An, 2011, đánh giá “Tình trạng nha chu bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính”, 100 bệnh nhân bệnh viện Chợ Rẫy bệnh viện Nhân Dân Gia Định cho thấy 72% bệnh nhân có bám dính trung bình > 4,5mm, đa phần tập trung nhóm bệnh COPD nặng nặng (45%).10 VIÊM NHA CHU VÀ BIẾN CHỨNG CỦA THAI KỲ Ở phụ nữ có thai, tỷ lệ viêm nướu viêm nha chu tăng, nồng độ oestradiol khe nướu tăng dẫn đến tăng nhiều loại vi khuẩn Nhiễm khuẩn nha chu với diện với tỷ lệ cao T forsythia, C rectus, P intermedia, P nigrescens P gingivalis mảng bám nướu phụ nữ mang thai có liên quan đến nguy sinh non sinh nhẹ cân P gingivalis phát đồng thời nước ối mảng bám nướu Gần đây, F nucleatum tìm thấy thai Kháng thể kháng C rectus tìm thấy máu trẻ sinh non Do vậy, hai chế đề nghị để giải thích liên quan viêm nha chu biến chứng thai kỳ là: (1) Nhiễm khuẩn THỜI SỰ Y HỌC 09/2019 nha chu làm tăng PGE2 cytokins tuần hoàn (2) Vi khuẩn gây bệnh nha chu bà mẹ vào thai gây đáp ứng viêm miễn dịch thai nhi Tuy chưa chứng minh mối liên quan vi khuẩn gây bệnh nha chu mảng bám nướu biến chứng thai kỳ có khuyến cáo cần kiểm sốt bệnh nha chu vào lúc đầu thai kỳ, hệ sinh thái vi khuẩn thai bắt đầu hình thành cần trì tình trạng nha chu tốt suốt thai kỳ.6 Nghiên cứu bệnh chứng Cao Thị Hương Huyền, 2006 70 sản phụ bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ, kết luận sản phụ bị viêm nha chu có nguy sinh non nhẹ cân gấp 2,86 lần so với sản phụ không bị viêm nha chu, cân nặng trung bình trẻ sơ sinh thấp hơn.11 Vũ Trần Bảo Châu, Ngô Thị Quỳnh Lan, 2014 nghiên cứu “Ảnh hưởng bệnh nha chu sinh non – sinh nhẹ cân, nghiên cứu bệnh chứng” kết luận viêm nha chu yếu tố nguy gây tăng tỉ lệ sinh non – sinh nhẹ cân gấp 2,4 lần.12 Năm 2016, đề tài “Mối liên quan bệnh nha chu mẹ sinh non – sinh nhẹ cân” nhóm tác gỉa Trần Thị Lợi, Lưu Thị Tú Trang cho kết là: phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy viêm nha chu yếu tố nguy độc lập sinh non – sinh nhẹ cân với tỉ số chênh OR hiệu chỉnh 1,97 (KTC 95%: 1,01 – 3,84), viêm nha chu yếu tố nguy độc lập sinh non – sinh nhẹ cân.13 VIÊM NHA CHU VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Mối liên quan hai chiều viêm nha chu Đái tháo đường (ĐTĐ), xác định từ 50 năm nay: ĐTĐ công nhận yếu tố nguy viêm nha chu, ngược lại viêm nha chu xem biến chứng thứ sáu ĐTĐ Những nghiên cứu cho thấy đường huyết cao, hợp chất glycat hóa bền vững (AGE) hình thành kết hợp lipid protein với đường hoàn nguyền Các tế bào biểu mô nướu, tế bào nội mô thành mạch, tế bào sợi tế bào miễn dịch mang thụ thể để kết nới với AGE, gọi thụ thể RAGE Sự tương tác AGE-RAGE làm giảm chức rào cảng biểu mô, giảm chức miễn dịch tế bào trung tính (giảm hóa ứng động thực bào) đại thực bào, tăng stress oxy hóa tế bào, giảm THỜI SỰ Y HỌC 09/2019 TỔNG QUAN khả lành thương, sản xuất chất trung gian gây viêm.2 Cytokin gây viêm làm tăng thẩm thấu thành mạch, phá hủy sợi collagen, mô liên kết xương, làm tăng IgA IgG tạo điều kiện thuận lợi cho viêm nha chu Ngoài bệnh nhân bị nhiễm khuẩn với vi khuẩn gây bệnh nha chu P gingivalis, P intermedia, T forsythia, T denticola A acetinomycetemcomitans, thâm nhập vi khuẩn sản phẩm vi khuẩn vào mơ liên kết trì tình trạng nhiễm độc máu dẫn đến tình trạng viêm mạn tính tồn thân Điều gây phóng thích kích hoạt phân tử viêmmiễn dịch IL-1B, IL-6, TNF-a, PGE2, IL8, IL-12 IL-18 làm tăng tính kháng insulin ảnh hưởng biến dưỡng đường lipid Cuối cùng, chức tế bào mỡ, tế bào gan, tế bào nội mô tế bào bị ảnh hưởng, dẫn đến biến chứng khác bệnh nhân ĐTĐ bị VNC.7 Kết nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng thống điều trị viêm nha chu có tác dụng cải thiện kiểm soát đường huyết HbA1c giảm điều trị viêm nha chu tốt Do hội thảo chung hội nha chu Châu Âu Hoa kỳ năm 2013 đã khuyến cáo cần điều trị viêm nha chu phác đồ chăm sóc bệnh nhân ĐTĐ.8 Trần Thị Triêu Nhiên, 2007 khảo sát “Tình trạng viêm nha chu bệnh nhân đái tháo đường týp 2” Bệnh viện Trung Ương Huế.14 Phạm Lê Cẩm Linh, Đỗ Thu Hằng, 2011, đánh giá “Tình trạng bệnh nha chu kiến thức, thái độ chăm sóc miệng bệnh nhân đái tháo đường từ 40 – 60 tuổi” với kết quả: 2/3 đối tượng nghiên cứu chưa nghe liên quan đái tháo đường bệnh nha chu, Bệnh nhân có tình trạng đường huyết ổn định tỷ lệ viêm nha chu 19,6%, so với 38,3% đường huyết không ổn định.15 Đề tài Vũ Thị Thúy Hồng Nguyễn Thị Hồng “Hiệu điều trị viêm nha chu kiểm soát đường huyết bệnh nhân đái tháo đường týp 2” kết luận: sau tháng điều trị viêm nha chu, trung bình HbA1c giảm hai nhóm mức độ giảm khơng có ý nghĩa thống kê so sánh nhóm điều trị khơng điều trị viêm nha chu.16 Phạm Anh Vũ Thụy Trần Huỳnh Trung, 2018, khảo sát “Liên quan hội chứng TỔNG QUAN chuyển hóa bệnh nha chu” cho thấy tỷ lệ viêm nha chu cao tình trạng nha chu trầm trọng bệnh nhân có số thành phần chuyển hóa nhiều hơn.17 Hai tác giả đánh giá “Tình trạng nha chu bệnh nhân đến khám béo phì Viện Y Dược Học Dân Tộc TP Hồ Chí Minh”, với kết quả: tỷ lệ viêm nha chu số trung bình số nha chu tăng có ý nghĩa thống kê theo mức độ trầm trọng tình trạng béo phì (p