Đánh giá hiệu quả của Elbasvir grazoprevir trong điều trị viêm gan vi rút C mạn kiểu gen 1 ở bệnh nhân bệnh thận mạn có chỉ định ghép thận

Xuất độ nhiễm vi rút viêm gan C ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối trên thực tế cao hơn đáng kể so với dân số chung. Tuy nhiên, chọn lựa điều trị ở những bệnh nhân này bị hạn chế vì giảm khả năng bài tiết qua thận đối với các thuốc kháng vi rút trực tiếp dẫn đến tích tụ các sản phẩm chuyển hóa của thuốc ở bệnh nhân.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA ELBASVIR/GRAZOPREVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN KIỂU GIEN Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN CÓ CHỈ ĐỊNH GHÉP THẬN Hồ Tấn Phát*, Trần Nhựt Thị Ánh Phượng*, Vũ Thị Minh Tâm*, Huỳnh Nguyễn Đăng Trọng*, Thái Minh Sâm**, Hoàng Khắc Chuẩn**, Mai Thị Đức Hạnh**, Nguyễn Thị Hồng Điệp***, Lê Ngọc Huy****, Phạm Văn Lợi***** TÓM TẮT Mục tiêu: Xuất độ nhiễm vi rút viêm gan C bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối thực tế cao đáng kể so với dân số chung Tuy nhiên, chọn lựa điều trị bệnh nhân bị hạn chế giảm khả tiết qua thận thuốc kháng vi rút trực tiếp dẫn đến tích tụ sản phẩm chuyển hóa thuốc bệnh nhân Khác với thuốc kháng vi rút trực tiếp khác < 1% Elbasvir/Grazoprevir tiết qua thận, không cần điều chỉnh liều bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 4/5 Mục tiêu nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu khảo sát tính an toàn tác dụng phụ Elbasvir/grazoprevir điều trị viêm gan vi rút C mạn kiểu gien bệnh nhân bệnh thận mạn có định ghép thận Đối tượng phương pháp: Chúng thực nghiên cứu mô tả, hồi cứu 10 bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn kiểu gien có kèm bệnh thận mạn có định ghép thận Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 12/2016 đến tháng 5/2018 Tất bệnh nhân chạy thận nhân tạo định kỳ điều trị với Elbasvir 50mg/Grazoprevir 100mg lần ngày 12 tuần Bệnh nhân lấy máu để xét nghiệm công thức máu, chức gan, độ lọc cầu thận (eGFR), định lượng HCV RNA lúc bắt đầu điều trị, tuần điều trị thứ 4, 12, 12 tuần sau kết thúc điều trị Mỗi bệnh nhân đánh giá tuân trị, tác dụng phụ, đáp ứng siêu vi bền vững vào tuần thứ 12 sau kết thúc điều trị (SVR 12) Kết quả: Tổng cộng gồm 10 bệnh nhân Khơng bệnh nhân ngừng điều trị tác dụng phụ thuốc Tác dụng phụ thường gặp nhức đầu nhẹ (2/10) So với lúc ban đầu, men transaminase (ALT = 73,9±8,79, AST = 54,1 ± 5,71 U/L) khơng tăng q trình điều trị, kết thúc điều trị 12 tuần theo dõi sau ngưng điều trị (ALT = 16 ± 3,74, 11,14 ± 5,7, 21,83 ± 13,44 U/L, theo thứ tự tương ứng; AST = 18 ± 6,74, 13,86 ± 3,85, 21 ± 7,77 U/L, theo thứ tự tương ứng) Hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu không giảm điều trị Tất bệnh nhân đạt SVR 12 (10/10) Kết luận: Elbasvir 50mg/Grazoprevir 100mg lần ngày 12 tuần chọn lựa điều trị an toàn hiệu bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn kiểu gien có kèm bệnh thận mạn có định ghép thận, nên thực nghiên cứu thêm mẫu lớn Từ khóa: nhiễm vi rút viêm gan C kiểu gien 1, bệnh thận mạn, ghép thận *Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Chợ Rẫy **Khoa Ngoại Tiết niệu, Bệnh viện Chợ Rẫy, ***Phòng Kỹ Lâm sàng, Bệnh viện Chợ Rẫy ****Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Chợ Rẫy *****Khoa Huyết học, Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BS.CKII Trần Nhựt Thị Ánh Phượng ĐT: 0913814214 Email: anhphuongtran2002@yahoo.com 192 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học ABSTRACT EVALUATING THE EFFICACY OF ELBASVIR/GRAZOPREVIR IN TREATMENT PATIENTS WITH HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE INFECTION AND CHRONIC KIDNEY DISEASE INDICATING RENAL TRANSPLANTATION Ho Tan Phat, Tran Nhut Thi Anh Phuong, Vu Thi Minh Tam, Huynh Nguyen Dang Trong, Thai Minh Sam, Hoang Khac Chuan, Mai Thi Duc Hanh, Nguyen Thi Hong Diep, Le Ngoc Huy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No - 2019: 193 – 198 Objective: The prevalence of hepatitis C virus infection is factually significant higher in patients with end-stage renal disease in comparison with general population Unfortunately, treatment options have been limited to those patients because of the impaired renal excretion of direct-acting antivirals and subsequent accumulation of metabolites in them In contrast to other direct-acting antivirals, < 1% of Elbasvir/Grazoprevir is excreted by the kidneys, and dose adjustments are not required for patients with chronic kidney disease stage 4/5 The aims of this study are to evaluate the efficacy, and to investigate the safety as well as side-effects of Elbasvir/ Grazoprevir in treatment patients with hepatitis C virus (HCV) genotype infection and chronic kidney disease indicating renal transplantation Methods: We undertook a retrospective, descriptive study of 10 patients with HCV genotype infection and chronic kidney disease indicating renal transplantation at Choray hospital from December 2016 to May 2018 All patients were hemodialysis dependent and had received Elbasvir 50mg/ Grazoprevir 100mg once daily for 12 weeks Blood samples for assessment of complete blood count, liver function, estimated glomerular filtration rate (eGFR), and HCV RNA were collected at baseline, at treatment weeks 4, 12, and at 12 weeks after the end of treatment The drug compliance, side effects, and sustained virological response at 12 weeks (SVR 12) after the ends of therapy of each patient were evaluated Results: 10 patients were included No patient withdrew from this study because of side effects The most common adverse event was mild headache (2/10) No elevations of liver transaminase levels during, at the end of treatment and at follow-up week 12 (ALT = 16 ± 3.74, 11.14 ± 5.7, 21.83 ± 13.44 U/L, respectively; and AST=18±6.74, 13.86 ± 3.85, 21 ± 7.77 U/L, respectively) compared with baseline (ALT = 73.9 ± 8.79, AST=54.1±5.71 U/L) Hemoglobin, white blood cells, and platelets didn’t decrease with therapy SVR12 was achieved in all patients (10/10) Conclusions: Once daily Elbasvir 50mg/Grazoprevir 100mg for 12 weeks is a safe and effective option treatment for patients with HCV genotype infection and chronic kidney disease indicating renal transplantation, needs to be carried out a survey of a larger cohort Keywords: hepatitis C virus genotype infection, chronic kidney disease, renal transplantation tỷ lệ cao (70 – 85%) trở thành nhiễm ĐẶT VẤN ĐỀ mạn tính dù mắc bệnh tuổi (khác với Trong thập niên 70, người ta nhận thấy gần nhiễm vi rút viêm gan B)(8) Viêm gan vi rút C 90% viêm gan vi rút xảy sau truyền máu bệnh nhiễm vi rút mãn tính thường gặp khơng có liên quan đến HAV HBV giới có ảnh hưởng lớn sức khỏe nên trường hợp gọi viêm gan chi phí chăm sóc sức khỏe(3) không A - không B Đến năm 1989, Chon Năm 1993, Johnson lần phát cộng lần phát tác nhân lây bệnh nhân (BN) bị viêm gan vi rút C có phối truyền qua đường tiêm chích gây bệnh hợp viêm vi cầu thận tăng sinh màng Ngồi ra, cảnh viêm gan khơng A-khơng B vi người ta nhận thấy trường hợp viêm cầu rút viêm gan C (HCV)(2) Sau nhiễm HCV, Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 193 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 thận tăng sinh màng xuất bệnh nhân ghép thận từ người cho thận bị nhiễm HCV(11) Viêm gan vi rút C bệnh nhân bệnh thận mạn kèm tăng nguy chức thận, thất bại sau ghép thận tử vong Lựa chọn điều trị bị hạn chế bệnh nhân nhiễm HCV bệnh thận mạn giai đoạn 4/5 Chưa có liều lượng thích hợp an tồn phác đồ có chứa Sofosbuvir thường sử dụng bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 4/5 giảm tiết thuốc qua thận hậu tích tụ chất chuyển hóa bệnh nhân suy thận nặng Khác với Sofosbuvir, tháng + Có khơng có biểu lâm sàng + Anti-HCV dương tính HCV RNA dương tính + Khơng có/ có xơ hóa gan, xơ gan Nhiễm HCV kiểu gien 194 Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả, hồi cứu Cỡ mẫu nghiên cứu Lấy mẫu liên tục thời gian từ tháng 12/2016 đến tháng 5/2018 KẾT QUẢ Bảng 1: Đặc điểm dân số nghiên cứu Tuổi trung bình Giới 37,3 ± 10,16 Nam 7/10 (70%) Nữ 3/10 (30%) Mức độ suy thận 100% suy thận mạn giai đoạn cuối Số năm chạy thận < năm 9/10 (90%) định kỳ - 10 năm 1/10 (10%) Lượng HCV RNA < 800.000 8/10 (80%) (IU/ml) ≥ 800.000 2/10 (20%) Bệnh lý kèm Viêm dày 40% Trào ngược dày-thực quản 20% Tăng huyết áp 20% Bệnh van tim 20% Nhồi máu tim 10% Đái tháo đường 10% Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Tỷ lệ nam/nữ = 2,3/1, đa số bệnh nhân chạy thận định kỳ < năm, đa số có lượng HCV RNA 800.000 IU/ml 135 bệnh nhân (57,4%) Nghiên cứu Jacobson(6), nhóm bệnh nhân chưa điều trị gồm 113 nam (66,9%) 56 nữ (33,1%), tuổi trung vị 55,8 (32 - 82), nồng độ HCV-RNA trước điều trị ≤ 800.000 IU/ml 37 bệnh nhân (21,9%), > 800.000 IU/ml 132 bệnh nhân (78,1%) Nghiên cứu Zeuzem(12) gồm 227 nam (54%) 194 (46%) nữ, tuổi trung bình 52,6 ± 11,2, nồng độ HCV-RNA ≤ 800.000 IU/ml 133 (32%), > 800.000 IU/ml 288 (68%), trước điều trị ALT = 77 ± 62 U/L, AST = 65 ± 48 U/L, Bilirubin toàn phần = 0,5 ± 0,4 mg/dL Như vậy, nam chiếm tỷ lệ cao nữ nghiên cứu nồng độ HCV-RNA đa phần > 800.000 IU/ml Theo Rachel Buden cộng đăng Journal of Infectiuos disease năm 2014, nhiễm Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học Sau 12 tuần điều trị 109,08 ± 28,51 6,66 ± 1,68 197,57 ± 43,24 Sau ngưng điều trị 12 tuần 98,17 ± 19,51 11,81 ± 4,12 272,17 ± 84,18 HCV bệnh tác động đến nam nhiều nữ Sau nhiễm HCV, nữ dễ đào thải vi rút cách tự phát nam Phụ nữ có tỷ lệ bệnh gan tiến triển chận nam bị nhiễm HCV mạn tính Thụ thể Estradiol Estrogen gan bảo vệ tế bào gan khỏi stress oxid hóa, tổn thương viêm, chết tế bào yếu tố góp phần cho xơ hóa Theo Miriam J Alter đăng tạp chí Journal of Gastroenterology 2007, tần suất nhiễm HCV theo tuổi khác quốc gia Ở Mỹ, xuất độ nhiễm HCV cao nhóm từ 30 – 49 tuổi Xuất độ cho thấy phần lớn HCV lây truyền lứa tuổi sau 20 đến 40, chủ yếu người trẻ tuổi Dịch tể học nhiễm HCV tương tự quốc gia bao gồm Mỹ, Úc, Tây Bắc Âu Ở Ý, Nhật, Trung Quốc nơi có xuất độ cao nhiễm HCV, phần lớn trường hợp nhiễm HCV gặp người > 50 tuổi Trong nghiên cứu chúng tôi, nam chiếm tỷ lệ cao nữ (nam: nữ = 2,3:1), nồng độ men ALT trước điều trị (73,9 ± 8,79 U/L) AST trước điều trị (54,1 ± 5,71 U/L) tương tự nghiên cứu trước Tuy nhiên nhóm 195 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 bệnh nhân chúng tơi có tuổi trung bình trẻ (37,3 ± 10,16) đa phần có nồng độ HCV-RNA trước điều trị < 800.000 IU/ml Hiệu EBR/GZR bệnh nhân viêm gan vi rút C kiểu gien có bệnh thận mạn giai đoạn cuối có định ghép thận Nghiên cứu Zeurem S cộng sự(12) công bố năm 2015 thực 421 bệnh nhân chưa điều trị trước 316 bệnh nhân dùng liều cố định Elbasvir/Grazoprevir 50/100 mg lần/ngày so sánh với nhóm giả dược, Tỷ lệ bệnh nhân nhóm dùng Elbasvir/Grazoprevir đạt SVR 12 95% (299/316) Nghiên cứu Kwo P cộng sự(7) công bố năm 2015 thực 209 bệnh nhân thất bại với điều trị trước ghi nhận dùng liều cố định Elbasvir/Grazoprevir 50/100mg kèm không kèm Ribavirin đạt SVR 12 với tỷ lệ 90% Zeuzem S cộng sự(13) thực phân tích gộp từ 11 nghiên cứu lâm sàng 1070 bệnh nhân 30 quốc gia cho thấy phối hợp Elbasvir/Grazoprevir không Ribavirin 12 tuần bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gien 1b cho SVR12 lên đến 98,6% bệnh nhân chưa điều trị thất bại với điều trị trước đó, đặc biệt tình trạng xơ gan khơng ảnh hưởng đến hiệu đạt SVR12 thuốc Nghiên cứu Roth cộng công bố năm 2015 thực 224 bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gien có bệnh thận mạn tiến triển lọc máu ghi nhận tỷ lệ tiệt trừ HCV với liệu trình Elbasvir/Grazoprevir 12 tuần 94%(4) Cũng nghiên cứu khác, phối hợp Elbasvir/Grazoprevir nhóm bệnh nhân chúng tơi đat tỷ lệ thành công cao với SVR12 100% Tính an tồn tác dụng phụ EBR/GZR Năm 2017, K Rajender Reddy(9) cơng bố kết phân tích hồi cứu 32 bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính có bệnh thận mạn giai đoạn (eGFR lần so với trước điều trị Zeuzem cộng sự(12) thực nghiên cứu từ 25/6/2014 đến 04/03/2015 liên quan đến 60 trung tâm quốc gia châu lục 421 bệnh nhân phân ngẫu nhiên thành nhóm: nhóm điều trị với EBR/ GZR (n = 316) nhóm placebo (n = 105) EBR/ GZR nói chung dung nạp tốt, an tồn bệnh nhân có khơng có xơ gan Tác dụng phụ liên quan đến thuốc xảy với xuất độ tương tự nhóm điều trị nhóm placebo (36,1% (114/316) so với 39% (41/105)) Tác dụng phụ thường gặp đau đầu (17%), mệt mỏi (15%) buồn nôn (9%) với xuất độ tương tự nhóm Năm 2017, Jacobson cộng sự(6) công bố kết nghiên cứu nhóm bệnh nhân xơ gan Child-Pugh A gồm 264 bệnh nhân điều trị với EBR/GZR 193 bệnh nhân điều trị với EBR/GZR + Ribavirin Tác dụng phụ liên quan đến thuốc gặp 42% (111/264) bệnh nhân nhóm EBR/GZR, thấp so với nhóm EBR/GZR + Ribavirin (73,1% (141/193) liên quan đến tác dụng phụ Ribavirin Tác dụng phụ thường gặp mệt mỏi 15,2% (40/264), đau đầu 16,7% (44/264), buồn nôn 4,2% (11/264) ngủ 3% (8/264) bệnh nhân có tăng men gan > lần giới hạn bình thường Tất bệnh nhân đạt SVR12 Tăng men gan không kèm tăng đồng thời Bilirubin tồn phần, khơng có bệnh nhân bị tổn thương gan thuốc Roth D cộng sự(10) ghi nhận sau 14 ngày kết thúc điều trị, Hb < 10 g/dL nhóm điều trị Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học Nghiên cứu Y học EBZ/ GRZ chiếm 32/111 bệnh nhân (28,8%), cao nhóm placebo (24/113, chiếm tỷ lệ 21,2%) Zeurem S cộng sự(12) ghi nhận sau 14 ngày kết thúc điều trị, Hb < 10 g/dL nhóm điều trị gồm 9/316 (2,8%) nhóm placebo gồm 4/105 (3,8%) Nghiên cứu chúng tơi cho thấy EBR/GZR an toàn sử dụng với tác dụng phụ chiếm tỷ lệ thấp, có 2/10 bệnh nhân cảm thấy đau đầu nhẹ sử dụng thuốc, triệu chứng không làm bệnh nhân phải ngừng điều trị Nghiên cứu không ghi nhận có trường hợp gia tăng men Transaminase điều trị với EBR/GZR Khơng có trường hợp giảm Hb, bạch cầu tiểu cầu điều trị so với trước điều trị với Elbasvir/Grazoprevir Hb giảm nhẹ sau ngưng điều trị 12 tuần so với trước điều trị KẾT LUẬN Nghiên cứu cho thấy EBR/GZR chọn lựa điều trị an toàn cho bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn có bệnh thận mạn có định ghép thận với tác dụng phụ gặp đau đầu nhẹ chiếm tỷ lệ 20% khơng có trường hợp có chức gan xấu với sử dụng thuốc Đây trị liệu hiệu đem lại tỷ lệ đạt SVR12 100% bệnh nhân Nghiên cứu cho thấy tính khả thi tính ứng dụng đề tài, nên nghiên cứu tiếp tục với cở mẫu lớn TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y Tế (2016) Hướng dẫn chẩn đoán điều trị viêm gan vi rút C” Ban hành kèm theo Quyết định số 5012/QĐ-BYT ngày 20/9/2016 Bộ trưởng Bộ Y tế Bùi Hữu Hoàng (2000) “Cấu trúc tính biến dị di truyền siêu vi viêm gan C”, Viêm gan siêu vi C từ cấu trúc siêu vi đến điều trị Nhà xuất y học, pp.7–21 Carbone M, Cockwell P, Neuberger J (2011) “Hepatitis C and Kidney Transplantation” International Journal of Nephrology, doi: 10.4061/2011 /593291 Chute DF, Chungan RT, Sise ME (2018) “Direct-acting antiviral therapy for hepatitis C virus infection in the kidney transplant recipient” Kidney international, 93(3):560-567 Dusheiko GM, Manns MP, Vierling J, et al (2015) “Safety and Tolerability of Grazoprevir/Elbasvir in Patients with Chronic Hepatitis C (HCV) Infection: Integrated Analysis of Phase 2-3 Trials” 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Boston, Abstract 712 197 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Jacobson IM, Lawitz E, Kwo PY, et al (2017) “Safety and Efficacy of Elbasvir/Grazoprevir in Patients with Hepatitis C Virus Infection and Compensated Cirrhosis: An Integrated Analysis” Gastroenterology, 152:1372–1382 Kwo P, Gane E, Peng CY, et al (2015) “Efficacy and safety of grazoprevir/elbasvir +/- RBV for 12 weeks in patients with HCV G1 or G4 infection who previously failed peginterferon/RBV: Cedge treatment-experienced trial” Journal of Hepatology, 26(2):S674 - S675 Phạm Hoàng Phiệt (2000) “Sinh lý bệnh nhiễm siêu vi viêm gan C” Viêm gan siêu vi C từ cấu trúc siêu vi đến điều trị Nhà xuất y học, pp.23 – 48 Reddy KR, Roth D, Bruchfeld A, et al (2017) “Elbasvir/ grazoprevir does not worsen renal function in patients with hepatitis C virus infection and pre-existing renal disease” Hepatology research, doi: 10.1111/hepr.12899 10 Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, et al (2015) “Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase study” Lancet, 386(10003):1537 - 1545 198 11 Võ Thị Mỹ Dung (2000) “Các biểu gan nhiễm siêu vi viêm gan C”, Viêm gan siêu vi C từ cấu trúc siêu vi đến điều trị Nhà xuất Y học, pp.63 - 68 12 Zeurem S, Ghalib R, Reddy KR, et al (2015) “GrazoprevirElbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or Infection: A Randomized Trial” Ann Intern Med, 163(1):1 - 13 13 Zeuzem S, Lawrence S, Vierling JM, et al (2016) “High Efficacy in Patients with Chronic Hepatitis C Virus (HCV) Genotype (GT) 1b Infection Treatment with Elbasvir/Grazoprevir for 12 Weeks: An Integrated Analysis” 67 th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), Boston, Abstract 874 Ngày nhận báo: 01/04/2019 Ngày phản biện nhận xét báo: 05/05/2019 Ngày báo đăng: 20/06/2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học ... EBR/GZR bệnh nhân vi m gan vi rút C kiểu gien c bệnh thận mạn giai đoạn cuối c định ghép thận Nghiên c u Zeurem S c ng sự (12 ) c ng bố năm 2 015 th c 4 21 bệnh nhân chưa điều trị trư c 316 bệnh nhân. .. Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân Bệnh vi n Chợ Rẫy m c bệnh thận mạn giai đoạn cuối c định ghép thận ≥ 18 tuổi Đư c chẩn đoán vi m gan vi rút C mạn dựa vào (1) : + Thời gian nhiễm HCV > tháng + C ... EBR/GZR chọn lựa điều trị an toàn cho bệnh nhân vi m gan vi rút C mạn c bệnh thận mạn c định ghép thận với t c dụng phụ gặp đau đầu nhẹ chiếm tỷ lệ 20% khơng c trường hợp c ch c gan xấu với