Bệnh đơn gen hay còn gọi là các rối loạn di truyền Mendel (Mendelian disorders), hay các rối loạn đơn Locus (Single locus disorders) là một nhóm các dạng bệnh lý gây ra do sự có mặt của một gen đột biến trong cơ thể bị bệnh. Để tìm hiểu sâu hơn về vấn đề này mời các bạn cùng tham khảo Bài tập gen Dược: Kể tên và tìm mối liên hệ giữa các bệnh đơn gen.
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHỊNG SAU ĐẠI HỌC *** BÀI TẬP GEN DƯỢC KỂ TÊN VÀ TÌM MỐI LIÊN HỆ GIỮA CÁC BỆNH ĐƠN GEN GVHD: TS. NGUYỄN VĂN RƯ HVTH: PHẠM TRẦN THU HÀ CH20 MHV 1511014 HÀ NỘI 04/2016 KỂ TÊN VÀ TÌM MỐI LIÊN HỆ GIỮA CÁC BỆNH ĐƠN GEN Bệnh đơn gen: Bệnh đơn gen ( Monogenic diseases) hay gọi rối loạn di truyền Mendel (Mendelian disorders), hay rối loạn đơn Locus ( Single locus disorders) là một nhóm các dạng bệnh lý gây ra do sự có mặt của một gen đột biến trong cơ thể bị bệnh Đột biến gen làm thay đổi thơng tin mã hóa của gen đó và, hoặc dẫn đến việc tạo ra phân tử protein bị sai hỏng về chức năng, hoặc thậm trí ức chế hồn tồn sự tổng hợp protein mà gen đó mã hóa. Sự thiếu hụt protein do đột biến gen gây nên sự biểu hiện của các trạng thái bệnh lý. Đột biến gen có thể được di truyền giữa các thế hệ (từ bố, mẹ sang con, cháu) hoặc xuất hiện một cách tự phát (de novo) trong tế bào sinh dục (tinh trùng hoặc trứng) trong cơ thể bố hoặc mẹ, và sau thụ tinh, đứa trẻ hình thành mang đột biến trong mọi tế bào Một số bệnh đơn gen thường gặp: Các bệnh đơn gen có đặc điểm biểu hiện đa dạng khác nhau và hậu quả đối với các cá thể bị bệnh cũng khác nhau, tùy thuộc vào mức độ quan trọng của gen bị đột biến và bản chất của loại đột biến xuất hiện. Ví dụ: Bệnh máu khó đơng, gây nên các triệu chứng bệnh có thể điều trị được Hội chứng múa giật Huntington đến nay chưa có biện pháp điều trị triệt để và người bệnh thường chết khi còn trẻ Thường xuất hiện với tần số tương đối thấp nằm trong khoảng giữa 0,01 5,0 trường hợp trong 1000 em bé sơ sinh. Tần số các rối loạn di truyền này thường khác nhau trong các chủng tộc người khác nhau. Chẳng hạn: Tần số bệnh nhân bị xơ nang là cao nhất ở các nước Bắc Âu Bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm xảy ra với tần số cao nhất ở Châu Phi Bệnh βthalassemia phổ biến hơn cả trong các quần thể Châu á. Đối với các bệnh di truyền đơn gen phổ biến nhất ở người đến nay đã xác định và tách dòng được gen gây bệnh đồng thời xác định được các đột biến gây bệnh Thống kê một số bệnh đơn gen thường gặp: Bệnh lý Tần số Hình thức di trên 1000 truyền trẻ Gen đột biến Đặc điểm Máu khó đơng dạng A 0,1 Liên kết NST X Nhân tố VIII Chảy máu bất thường Máu khó đơng dạng B 0,03 Liên kết NST X Nhân tố IX Chảy máu bất thường Loạn dưỡng cơ Duchene 0,3 Liên kết NST X Dystrophin Hao mòn cơ Loạn dưỡng cơ Becker 0,05 Liên kết NST X Dystrophin Hao mòn cơ Hội chứng NST X yếu 0,5 Liên kết NST X FMR1 Chậm phát triển trí tuệ Bệnh múa giật Huntington 0,5 Trội, trên NST thường Hungtingtin Chứng tâm thần phân liệt U sơ thần kinh 0,4 Trội, trên NST thường NF1,2 Ung thư Hội chứng thalassemi 0,05 Lặn, trên NST thường Các gen globin Thiếu máu Thiếu máu hồng cầu hình liềm 0,1 Lặn, trên NST thường β globin Thiếu máu; Thiếu máu cục bộ Phenylketo niệu 0,1 Lặn, trên NST thường Phenylalanine hydroxylase Khơng có khả năng chuyển hóa phenylalanin Hóa xơ nang 0,4 Lặn, trên NST thường CFTR Bệnh hỏng phổi tích lũy và các triệu chứng khác Hình thức di truyền của các bệnh đơn gen: Các rối loạn di truyền đơn gen được truyền từ thế hệ bố, mẹ sang thế hệ con, cháu Có ba hình thức di truyền phổ biến: Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường Di truyền liên kết nhiễm sắc thể X Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường( Hình 1): Trong trường hợp bệnh di truyền alen trội nằm nhiễm sắc thể thường quy định, việc truyền một alen gây bệnh từ bố hoặc mẹ sang con là đủ để cá thể con biểu hiện bệnh. Các cá thể bị bệnh có một alen bình thường và một alen đột biến gây bệnh được gọi là các thể dị hợp tử. Các cá thể này có nguy cơ truyền cho 50 % số con alen đột biến và biểu hiện bệnh Hình 1: Di truyền trội trên NST thường Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (Hình 2): Trong trường hợp bệnh di truyền alen lặn nằm nhiễm sắc thể thường quy định, cá thể biểu hiện bệnh phải mang đủ một cặp alen đột biến gây bệnh, một bắt nguồn từ bố, một từ mẹ. Cá thể biểu hiện bệnh trong trường hợp này gọi là cá thể đồng hợp tử về alen đột biến. Các cá thể dị hợp tử với một alen gây bệnh khơng biểu hiện bệnh nhưng có khả năng truyền alen gây bệnh sang 50% số cá thể con. Trong trường hợp cả bố và mẹ là các cá thể dị hợp tử mang alen lặn gây bệnh trên nhiễm sắc thể thường, 25% số con biểu hiện bệnh, 25% bình thường và 50% cá thể con là thể mang alen gây bệnh nhưng khơng biểu hiện bệnh Hình 2: Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường Di truyền liên kết nhiễm sắc thể X (Hình 3): Trong trường hợp bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X, gen đột biến gây bệnh chỉ xuất hiện trên nhiễm sắc thể X. Do giới đực chỉ có một nhiễm sắc thể X duy nhất, việc truyền alen đột biến sang cá thể con giới đực là đủ để cá thể này biểu hiện bệnh. Các cá thể đực biểu hiện bệnh gọi là các cá thể dị giao tử. Các con cái có hai nhiễm sắc thể X vì vậy thường khơng biểu hiện bệnh do phần lớn các gen đột biến gây bệnh nằm trên nhiễm sắc thể X là các alen lặn. Đối với các con cái là cá thể mang gen gây bệnh nhưng khơng biểu hiện bệnh, 50% con đực thế hệ con có nguy cơ bị bệnh và 50% con cái là thể mang gen gây bệnh nhưng khơng biểu hiện bệnh Để có sự cân bằng giữa cá thể đực và cá thể cái về lượng sản phẩm do gen nằm trên nhiễm sắc thể X mã hóa, trong tự nhiên có hiện tượng một trong hai nhiễm sắc thể X trong tế bào cá thể cái bị bất hoạt. Q trình này được gọi là hiện tượng Lyon hóa (giả thiết Lyon) và thường diễn ra trong q trình phát triển của phơi. Trong mỗi tế bào, nhiễm sắc thể X bị bất hoạt được “chọn” một cách ngẫu nhiên. Tuy vậy, một số cá thể cái là thể mang gen gây bệnh nằm trên nhiễm sắc thể X có thể biểu hiện bệnh ở mức độ nhẹ do sự bất hoạt của nhiễm sắc thể X bình thường Hình 3: Di truyền trên NST X Các loại đột biến đơn gene (single gene mutation) Đột biến điểm: gồm 3 loại + Đột biến im lặng ( silent mutation) + Đột biến sai nghĩa ( missense mutation) + Đột biến vơ nghĩa ( nonsense mutation) Đột biến thêm (insertion) và mất (deletion) một hoặc nhiều cặp nucleotide Đột biến trên vị trí khởi động (promotor mutation) Đột biến ở vị trí cắt (splice site mutation) Đột biến điểm: Một cặp nucleotide trong cấu trúc của gene bị thay bởi một cặp nucleotide khác. Gồm 2 kiểu thay thế: Transition: Nucleotid A ↔ G; Nucleotid C ↔ T Tranversion: Nucleotid C/T ↔ A/G Tùy theo hậu quả của nó trên chuỗi polypeptide mà được chia làm ba loại: 1.1. Đột biến im lặng (silent substitution) ( Hình 4) Do tính chất thối hóa của mã bộ ba (1 amino acid được mã hóa bởi nhiều codon) nên đột biến làm thay đổi bộ ba mã hóa nhưng khơng làm đổi nghĩa do đó khơng làm thay đổi trình tự của các amino acid trong chuỗi polypeptide do đó khơng gây hậu quả trên kiểu hình Hậu quả: Thay đổi trình tự Nucleotid trên DNA, dẫn đến thay đổi khả năng tháo xoắn để phiên mã tạo mRNA, làm thay đổi tốc độ dịch mã, làm thay đổi về số lượng protein Hình 4: Đột biến im lặng 1.2. Đột biến sai mã (missense mutation) ( Hình 5) Đột biến chỉ làm thay đổi một amino acid trong chuỗi polypeptide Hậu quả: Thay đổi trình tự amino acid, trên chuỗi polypeptide dẫn đến làm thay đổi tính chất sinh học của protein, thay đổi chức năng protein 1.3. Đột biến vơ nghĩa (nonsense mutation) (Hình 5) Đột biến làm cho một codon có nghĩa trở thành một codon kết thúc (UAA, UAG hoặc UGA trên mRNA). Những codon này báo hiệu chấm dứt q trình dịch mã nên dẫn đến việc ngừng tổng hợp protein sớm và tạo nên các chuỗi polypeptide ngắn hơn bình thường. (Ngược lại nếu một codon kết thúc bị đột biến thành một codon có nghĩa thì chuỗi polypeptide sẽ bị kéo dài) Hậu quả: Thay đổi trình tự, số lượng amino acid trên chuỗi polypeptide dẫn đến làm thay đổi tính chất sinh học của protein, thay đổi chức năng protein Hình 5: Đột biến sai mã và Đột biến vơ nghĩa Đột biến thêm (insertion), mất (deletion) một hoặc nhiều cặp nucleotide (Hình 6) Nếu đột biến làm thừa ba nucleotide thuộc cùng một codon hoặc là bội số codon dẫn đến việc thừa hoặc thiếu 1 hoặc vài amino acide. Nếu số nucleotide thêm hoặc mất khơng phải là một bội số của codon sẽ làm thay đổi trình tự của các nucleotide từ vị trí đột biến về phía cuối gen, loại đột biến này gọi đột biến đổi khung (frameshift mutation) (hình 6). Đột biến đổi khung thường làm xuất hiện một codon vơ nghĩa sau vị trí đột biến dẫn đến việc cắt ngắn chuỗi polypeptide Hậu quả: thường gây hậu quả nghiêm trọng, làm thay đổi tồn bộ trình tự amino acid phía sau các cặp nucleotide mất đi hoặc thêm vào, dẫn đến tổng hợp ra các protein khơng có chức năng cơ thể cần Hình 6: Đột biến đổi khung Đột biến trên vị trí khởi động (promotor mutation): Đột biến xảy ra trên vị trí khởi động của gen ( promotor) có thể làm giảm ái lực của RNA polymerase tại vị trí này và dẫn đến giảm sản xuất mRNA và qua đó làm giảm sản lượng protein Đột biến xảy ra trên các gene mã hóa cho các yếu tố sao mã (transcription factor gene) hoặc trên các đoạn thúc đẩy (enhancer) của gene cũng gây ra hậu quả tương tự 4. Đột biến ở vị trí cắt (splice site mutation) ( Hình 7) Đột biến xảy ra ở ranh giới của các đoạn exon và intron do đó làm thay đổi các vị trí báo hiệu cho việc cắt chính xác các đoạn intron. Những đột biến này có thể xảy ra trên đoạn GT có chức năng xác định vị trí cho 5’ (5’ donor site) hay ở vị trí nhận 3’ (3’ acceptor site), hoặc có thể xảy ra ở những vùng lân cận các vị trí này Khi đột biến này xảy ra, việc cắt có thể sẽ được thực hiện ở trong exon tiếp theo. Vị trí cắt mới này có trình tự nucletide hơi khác so với ở vị trí bình thường, thường khơng được dùng đến và được “dấu” trong đoạn exon. Chúng được gọi là các vị trí cắt ẩn (cryptic splice site). Việc cắt tại những vị trí cắt bí ẩn sẽ làm mất đoạn một phần exon hoặc đơi khi mất ngun cả một exon. Đột biến này cũng có thể làm cho một phần hoặc tồn bộ một intron có mặt trong mRNA hồn chỉnh Hình 7. Đột biến ở vị trí cắt (A) vị trí cắt bình thường. (B) Đột biếnvị trí cắt xảy ra trên đoạn cho, GT bị thay bởi AT (C) Đột biến làm xuất hiện một vị trí cho GT mới trong đoạn intron đầu tiên dẫn đến việc tạo nên các mRNA hồn chỉnh bình thường và bất thường ...HÀ NỘI 04/2016 KỂ TÊN VÀ TÌM MỐI LIÊN HỆ GIỮA CÁC BỆNH ĐƠN GEN Bệnh đơn gen: Bệnh đơn gen ( Monogenic diseases) hay gọi rối loạn ... NST thường CFTR Bệnh hỏng phổi tích lũy và các triệu chứng khác Hình thức di truyền của các bệnh đơn gen: Các rối loạn di truyền đơn gen được truyền từ thế hệ bố, mẹ sang thế hệ con, cháu ... Bệnh βthalassemia phổ biến hơn cả trong các quần thể Châu á. Đối với các bệnh di truyền đơn gen phổ biến nhất ở người đến nay đã xác định và tách dòng được gen gây bệnh đồng thời xác định được các đột biến gây bệnh Thống kê một số bệnh đơn gen thường gặp: