Bài tập gen Dược: Kể tên và tìm mối liên hệ giữa các bệnh đơn gen

Bệnh đơn gen hay còn gọi là các rối loạn di truyền Mendel (Mendelian disorders), hay các rối loạn đơn Locus (Single locus disorders) là một nhóm các dạng bệnh lý gây ra do sự có mặt của một gen đột biến trong cơ thể bị bệnh. Để tìm hiểu sâu hơn về vấn đề này mời các bạn cùng tham khảo Bài tập gen Dược: Kể tên và tìm mối liên hệ giữa các bệnh đơn gen.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHỊNG SAU ĐẠI HỌC *** BÀI TẬP GEN DƯỢC KỂ TÊN VÀ TÌM MỐI LIÊN HỆ  GIỮA CÁC BỆNH ĐƠN GEN   GVHD: TS. NGUYỄN VĂN RƯ HVTH: PHẠM TRẦN THU HÀ CH20­ MHV 1511014 HÀ NỘI 04/2016 KỂ TÊN VÀ TÌM MỐI LIÊN HỆ  GIỮA CÁC BỆNH ĐƠN GEN  Bệnh đơn gen: Bệnh   đơn   gen   (   Monogenic   diseases)  hay     gọi       rối   loạn   di  truyền  Mendel (Mendelian   disorders),   hay     rối   loạn   đơn   Locus   (   Single   locus  disorders) là một nhóm các dạng bệnh lý gây ra do sự có mặt của một gen đột   biến trong cơ thể bị bệnh Đột biến gen làm thay đổi thơng tin mã hóa của gen đó và, hoặc dẫn đến việc  tạo ra phân tử protein bị sai hỏng về chức năng, hoặc thậm trí ức chế hồn tồn   sự tổng hợp protein mà gen đó mã hóa. Sự thiếu hụt protein do đột biến gen gây  nên sự biểu hiện của các trạng thái bệnh lý.  Đột biến gen có thể được di truyền giữa các thế hệ (từ bố, mẹ sang con, cháu)  hoặc xuất hiện một cách tự  phát (de novo) trong tế  bào sinh dục (tinh trùng  hoặc trứng) trong cơ thể bố hoặc mẹ, và sau thụ tinh, đứa trẻ hình thành mang  đột biến trong mọi tế bào  Một số bệnh đơn gen thường gặp: Các bệnh đơn gen có đặc điểm biểu hiện đa dạng khác nhau và hậu quả  đối   với các cá thể  bị  bệnh cũng khác nhau, tùy thuộc vào mức độ  quan trọng của   gen bị đột biến và bản chất của loại đột biến xuất hiện. Ví dụ: Bệnh máu khó đơng, gây nên các triệu chứng bệnh có thể điều trị được Hội chứng múa giật Huntington đến nay chưa có biện pháp điều trị  triệt để  và người bệnh thường chết khi còn trẻ Thường xuất hiện với tần số tương đối thấp nằm trong khoảng giữa 0,01­ 5,0  trường hợp trong 1000 em bé sơ sinh. Tần số các rối loạn di truyền này thường   khác nhau trong các chủng tộc người khác nhau. Chẳng hạn: Tần số bệnh nhân bị xơ nang là cao nhất ở các nước Bắc Âu Bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm xảy ra với tần số cao nhất ở Châu Phi  Bệnh β­thalassemia phổ biến hơn cả trong các quần thể Châu á.  Đối với các bệnh di truyền đơn gen phổ biến nhất ở người đến nay đã xác định  và tách dòng được gen gây bệnh đồng thời xác định được các đột biến gây  bệnh Thống kê một số bệnh đơn gen thường gặp: Bệnh lý Tần số  Hình thức di  trên 1000  truyền trẻ Gen đột biến Đặc điểm Máu khó đơng  dạng A 0,1 Liên kết  NST X Nhân tố VIII Chảy máu bất thường Máu khó đơng  dạng B 0,03 Liên kết  NST X Nhân tố IX Chảy máu bất thường Loạn dưỡng cơ  Duchene 0,3 Liên kết  NST X Dystrophin Hao mòn cơ Loạn dưỡng cơ  Becker 0,05 Liên kết  NST X Dystrophin Hao mòn cơ Hội chứng NST  X yếu 0,5 Liên kết  NST X FMR1 Chậm phát triển trí tuệ Bệnh múa giật  Huntington 0,5 Trội, trên  NST thường Hungtingtin Chứng tâm thần phân  liệt U sơ thần kinh 0,4 Trội, trên  NST thường NF­1,2 Ung thư Hội chứng  thalassemi 0,05 Lặn, trên  NST thường Các gen globin Thiếu máu Thiếu máu hồng  cầu hình liềm 0,1 Lặn, trên  NST thường β ­ globin Thiếu máu; Thiếu máu  cục bộ Phenylketo niệu 0,1 Lặn, trên  NST thường Phenylalanine­ hydroxylase Khơng có khả năng  chuyển hóa phenylalanin Hóa xơ nang 0,4 Lặn, trên  NST thường CFTR Bệnh hỏng phổi tích lũy  và các triệu chứng khác  Hình thức di truyền của các bệnh đơn gen: Các rối loạn di truyền đơn gen được truyền từ  thế  hệ bố, mẹ sang thế hệ con, cháu   Có ba hình thức di truyền phổ biến:  ­ Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường ­ Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường ­ Di truyền liên kết nhiễm sắc thể X Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường( Hình 1): Trong   trường   hợp   bệnh   di   truyền     alen   trội   nằm     nhiễm   sắc   thể  thường quy định, việc truyền một alen gây bệnh từ bố hoặc mẹ sang con là  đủ để cá thể con biểu hiện bệnh.  Các cá thể bị bệnh có một alen bình thường và một alen đột biến gây bệnh   được gọi là các thể dị hợp tử. Các cá thể này có nguy cơ truyền cho 50 % số  con alen đột biến và biểu hiện bệnh  Hình 1: Di truyền trội trên NST thường Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (Hình 2): Trong   trường   hợp   bệnh   di   truyền     alen   lặn   nằm     nhiễm   sắc   thể  thường quy định, cá thể  biểu hiện bệnh phải mang đủ  một cặp alen đột  biến gây bệnh, một bắt nguồn từ bố, một từ mẹ.  Cá thể  biểu hiện bệnh trong trường hợp này gọi là cá thể  đồng hợp tử  về  alen đột biến.  Các cá thể dị hợp tử với một alen gây bệnh khơng biểu hiện bệnh nhưng có  khả năng truyền alen gây bệnh sang 50% số cá thể con.  Trong trường hợp cả  bố  và mẹ  là các cá thể  dị  hợp tử  mang alen lặn gây   bệnh trên nhiễm sắc thể  thường, 25% số  con biểu hiện bệnh, 25% bình  thường và 50% cá thể con là thể mang alen gây bệnh nhưng khơng biểu hiện  bệnh Hình 2: Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường Di truyền liên kết nhiễm sắc thể X (Hình 3): Trong trường hợp bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X, gen đột biến  gây bệnh chỉ xuất hiện trên nhiễm sắc thể X.  Do giới đực chỉ có một nhiễm sắc thể X duy nhất, việc truyền alen đột biến   sang cá thể con giới đực là đủ để cá thể này biểu hiện bệnh. Các cá thể đực  biểu hiện bệnh gọi là các cá thể dị giao tử.  Các con cái có hai nhiễm sắc thể X vì vậy thường khơng biểu hiện bệnh do   phần lớn các gen đột biến gây bệnh nằm trên nhiễm sắc thể  X là các alen   lặn.  Đối với các con cái là cá thể  mang gen gây bệnh nhưng khơng biểu hiện   bệnh, 50% con đực thế  hệ  con có nguy cơ  bị  bệnh và 50% con cái là thể  mang gen gây bệnh nhưng khơng biểu hiện bệnh Để có sự cân bằng giữa cá thể đực và cá thể cái về lượng sản phẩm do gen   nằm trên nhiễm sắc thể X mã hóa, trong tự  nhiên có hiện tượng một trong  hai nhiễm sắc thể X trong tế bào cá thể cái bị bất hoạt.  Q trình này được gọi là hiện tượng Lyon hóa (giả thiết Lyon) và  thường diễn ra trong q trình phát triển của phơi.  Trong mỗi tế  bào, nhiễm sắc thể  X bị  bất hoạt được “chọn” một   cách ngẫu nhiên. Tuy vậy, một số  cá thể  cái là thể  mang gen gây   bệnh nằm trên nhiễm sắc thể X có thể biểu hiện bệnh ở mức độ nhẹ  do sự bất hoạt của nhiễm sắc thể X bình thường Hình 3: Di truyền trên NST X  Các loại đột biến đơn gene (single ­ gene mutation) ­ Đột biến điểm: gồm 3 loại + Đột biến im lặng ( silent mutation) + Đột biến sai nghĩa ( missense mutation) + Đột biến vơ nghĩa ( nonsense mutation) ­ Đột biến thêm (insertion) và mất (deletion) một hoặc nhiều cặp nucleotide ­ Đột biến trên vị trí khởi động (promotor mutation) ­ Đột biến ở vị trí cắt (splice site mutation) Đột biến điểm: Một cặp nucleotide trong cấu trúc của gene bị thay bởi một cặp  nucleotide khác. Gồm 2 kiểu thay thế: Transition: Nucleotid A ↔ G; Nucleotid C ↔ T Tranversion: Nucleotid C/T ↔ A/G Tùy theo hậu quả của nó trên chuỗi polypeptide mà được chia làm ba  loại: 1.1. Đột biến im lặng (silent substitution) ( Hình 4) Do tính chất thối hóa của mã bộ ba (1 amino acid được mã hóa  bởi nhiều codon) nên đột biến làm thay đổi bộ ba mã hóa nhưng  khơng làm đổi nghĩa do đó khơng làm thay đổi trình tự của các  amino acid trong chuỗi polypeptide do đó khơng gây hậu quả trên  kiểu hình Hậu quả: Thay đổi trình tự Nucleotid trên DNA, dẫn đến thay đổi  khả năng tháo xoắn để phiên mã tạo mRNA, làm thay đổi tốc độ  dịch mã, làm thay đổi về số lượng protein Hình 4: Đột biến im lặng 1.2. Đột biến sai mã (missense mutation) ( Hình 5) Đột biến chỉ làm thay đổi một amino acid trong chuỗi polypeptide Hậu quả: Thay đổi trình tự amino acid, trên chuỗi polypeptide dẫn  đến làm thay đổi tính chất sinh học của protein, thay đổi chức  năng protein 1.3. Đột biến vơ nghĩa (nonsense mutation) (Hình 5) Đột biến làm cho một codon có nghĩa trở thành một codon kết thúc (UAA, UAG hoặc UGA trên mRNA). Những codon này báo hiệu  chấm dứt q trình dịch mã nên dẫn đến việc ngừng tổng hợp  protein sớm và tạo nên các chuỗi polypeptide ngắn hơn bình  thường. (Ngược lại nếu một codon kết thúc bị đột biến thành một  codon có nghĩa thì chuỗi polypeptide sẽ bị kéo dài) Hậu quả: Thay đổi trình tự, số lượng amino acid trên chuỗi  polypeptide dẫn đến làm thay đổi tính chất sinh học của protein,  thay đổi chức năng protein Hình 5: Đột biến sai mã và Đột biến vơ nghĩa Đột biến thêm (insertion), mất (deletion) một hoặc nhiều cặp nucleotide  (Hình 6) Nếu   đột   biến   làm   thừa       ba  nucleotide thuộc cùng một codon hoặc là    bội   số     codon     dẫn   đến   việc  thừa hoặc thiếu 1 hoặc vài amino acide.  Nếu  số  nucleotide  thêm  hoặc  mất  khơng  phải là một bội số của codon sẽ làm thay  đổi trình tự  của các nucleotide từ vị trí đột  biến về  phía cuối gen, loại đột biến này    gọi    đột   biến  đổi   khung  (frameshift mutation) (hình 6). Đột biến đổi  khung thường làm xuất hiện một codon vơ  nghĩa sau vị  trí đột biến dẫn đến việc cắt  ngắn chuỗi polypeptide Hậu   quả:   thường   gây       hậu   quả  nghiêm trọng, làm thay đổi tồn bộ trình tự  amino acid phía sau các cặp nucleotide mất  đi hoặc thêm vào, dẫn đến tổng hợp ra các  protein khơng có chức năng cơ  thể  cần   Hình 6: Đột biến đổi khung Đột biến trên vị trí khởi động (promotor mutation): Đột biến xảy ra trên vị trí khởi động của gen ( promotor) có thể làm  giảm ái lực của RNA polymerase tại vị trí này và dẫn đến giảm sản xuất  mRNA và qua đó làm giảm sản lượng protein Đột biến xảy ra trên các gene mã hóa cho các yếu tố sao mã (transcription  factor gene) hoặc trên các đoạn thúc đẩy (enhancer) của gene cũng gây ra  hậu quả tương tự 4. Đột biến ở vị trí cắt (splice site mutation) ( Hình 7) Đột biến xảy ra ở ranh giới của các đoạn exon và intron do đó làm thay  đổi các vị trí báo hiệu cho việc cắt chính xác các đoạn intron. Những đột  biến này có thể xảy ra trên đoạn GT có chức năng xác định vị trí cho 5’  (5’ donor site) hay ở vị trí nhận 3’ (3’ acceptor site), hoặc có thể xảy ra ở  những vùng lân cận các vị trí này Khi đột biến này xảy ra, việc cắt có thể sẽ được thực hiện ở trong exon  tiếp theo. Vị trí cắt mới này có trình tự nucletide hơi khác so với ở vị trí  bình thường, thường khơng được dùng đến và được “dấu” trong đoạn  exon. Chúng được gọi là các vị trí cắt ẩn (cryptic splice site). Việc cắt  tại những vị trí cắt bí ẩn sẽ làm mất đoạn một phần exon hoặc đơi khi  mất ngun cả một exon. Đột biến này cũng có thể làm cho một phần  hoặc tồn bộ một intron có mặt trong mRNA hồn chỉnh Hình 7. Đột biến ở vị trí cắt (A) vị trí cắt bình thường.  (B) Đột biếnvị trí cắt xảy ra trên đoạn cho, GT bị thay bởi AT (C) Đột biến làm xuất hiện một vị trí cho GT mới trong đoạn intron đầu tiên  dẫn đến việc tạo nên các mRNA hồn chỉnh bình thường và bất thường  ...HÀ NỘI 04/2016 KỂ TÊN VÀ TÌM MỐI LIÊN HỆ  GIỮA CÁC BỆNH ĐƠN GEN  Bệnh đơn gen: Bệnh   đơn   gen   (   Monogenic   diseases)  hay     gọi       rối   loạn  ... NST thường CFTR Bệnh hỏng phổi tích lũy  và các triệu chứng khác  Hình thức di truyền của các bệnh đơn gen: Các rối loạn di truyền đơn gen được truyền từ  thế hệ bố, mẹ sang thế hệ con, cháu  ... Bệnh β­thalassemia phổ biến hơn cả trong các quần thể Châu á.  Đối với các bệnh di truyền đơn gen phổ biến nhất ở người đến nay đã xác định  và tách dòng được gen gây bệnh đồng thời xác định được các đột biến gây  bệnh Thống kê một số bệnh đơn gen thường gặp: