Mục tiêu của luận án nhằm đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày tiến triển bằng phương pháp phẫu thuật có kết hợp sử dụng hóa chất ELF và miễn dịch Aslem sau mổ; xác định các yếu tố tiên lượng đối với kết quả điều trị ung thư dạ dày.
Bộ giáo dục v đo tạo Bộ y tế Trờng Đại học y H Nội [ \ Đỗ Trọng Quyết Nghiên cứu điều trị ung th dy Bằng phẫu thuật có kết hợp hoá chất ELF v miễn dịch trị liệu ASlem Chuyên ngành : Ngoại tiêu hoá Mã số : 62 72 07 01 tóm tắt luận án tiến sỹ y học H Nội - 2010 Công trình đợc hoàn thành tại: Trờng Đại học y H nội Ngời hớng dẫn khoa học: GS.Ts Đỗ Đức Vân PGS.Ts trịnh Hồng Sơn Phản biện 1: GS.TS Hà Văn Quyết TS Phạm Gia Khánh Phản biện 2: GS.TS Đào Văn PhanGS TS Đỗ Kim Sơn Phản biện 3: PGS.TS Phạm Duy Hiển: PGS TS Phạm Duy Hiển Luận án đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nớc tổ chức Trờng Đại học Y Hà Nội Vào hồi 14 ngày 17 tháng năm 2010 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Th viện Quốc gia - ViƯn Th«ng tin - Th− viƯn Y häc Trung ơng - Th viện - Trờng Đại học y Hà Nội - Th viện - Trờng Đại học y Thái Bình Danh mục công trình liên quan đến luận án đ công bố Đỗ Trọng Quyết CS (2008), Kết điều trị phẫu thuật ung th dày Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thái Bình từ tháng năm 2000 đến tháng 12 năm 2005, Tạp chÝ Y häc thùc hµnh, sè 629, tr 460-465 Đỗ Trọng Quyết CS (2009), Đánh giá số độc tính hoá chất (ELF) điều trị bệnh nhân ung th dày phẫu thuật triệt để khoa ngoại bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình từ tháng 1/2006 đến 12/2008, Tạp chí Y học thực hành, số (668), tr 18-22 Đỗ Trọng Quyết CS (2009), Kết điều trị phẫu thuật ung th dày Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình từ tháng 1/2006 đến 7/2008, Y học thực hành số (669), tr 32-37 1 Đặt vấn đề Ung th dày (UTDD) loại ung th (UT) phổ biến Thế giới đứng hàng đầu số UT đờng tiêu hoá Trong thập kỷ trở lại đây, hàng năm Thế giới có sụt giảm tỷ lệ mắc UTDD nớc phát triển phơng Tây Bắc Mỹ Nhng UTDD lại có xu hớng tăng lên nớc châu nh Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc số nớc châu Mỹ la tinh nh Columbia, Costarica Tại Đông Nam châu á, Việt Nam có tỷ lệ mắc UTDD cao Đến nay, điều trị UTDD chủ yếu phẫu thuật (PT) triệt Nhng đa số bệnh nhân (BN) bị UTDD đợc phát hiện, chẩn đoán giai đoạn muộn, kết PT bị hạn chế, tỷ lệ tái phát cao Để cải thiện tiên lợng UTDD tiến triển, biện pháp điều trị bổ trợ nh hoá trị liệu miễn dịch trị liệu giải pháp đợc nhiều ngời coi có nhiều hẹn Đây vấn đề nhiều tranh cãi, đặc biệt cách phối hợp phơng thức điều trị bổ trợ Việt Nam thờng áp dụng công thức ELF (Etoposit, Leucovorin 5Fluorouracil) Ngoài áp dụng phác đồ khác nh PC, EAP, FAM Tại Việt Nam cha có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tiến cứu để đánh giá vai trò kết hợp biện pháp phẫu thuật + hoá trị liệu + miễn dịch trị liệu UTDD Trên sở đó, tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: Đánh giá kết điều trị ung th dày tiến triển phơng pháp phẫu thuật có kết hợp sử dụng hoá chất ELF miễn dịch (Aslem) sau mổ Xác định yếu tố tiên lợng kết điều trị ung th dày Những đóng góp luận án Đây luận án nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT: Randomized controlled trial) để đánh giá vai trò kết hợp ba biện pháp điều trị: Phẫu thuật + hoá trị liệu + miễn dịch trị liệu UTDD Luận án đề xuất hớng nghiên cứu đa phơng thức điều trị UTDD góp phần cải thiện tiên lợng bệnh Kết nghiên cứu cho thấy hiệu điều trị bổ trợ đa phơng thức, đóng góp cho việc điều trị UTDD Việt Nam bố cục luận án Luận án gồm 118 trang: Đặt vấn đề: 2; tổng quan: 37; đối tợng phơng pháp nghiên cứu: 18; kết nghiên cứu: 29; bàn ln: 29; kÕt ln: 2; khun nghÞ: 1; danh mơc báo: 1; bảng: 36; biểu đồ: 10; hình minh hoạ: (không kể phần mục lục, tài liệu tham khảo phụ lục) Luận án có 127 tài liệu tham khảo: Tiếng Việt 63, tiếng Anh 64 Ba báo liên quan đến đề tài luận án đợc công bố Chơng tổng quan 1.1 Dịch tễ học ung th dày Tỷ lệ mắc UTDD thay đổi tùy theo vùng giới Nhật có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất, Trung Quốc, Nam Mỹ, Đông Âu Nam Âu Tây Âu Bắc Mỹ có nguy trung bình, tỷ lệ thấp châu Phi Tại khu vực Đông Nam á, Việt Nam có tỷ lệ mắc UTDD cao nhÊt tiÕp theo lµ Singapore, thÊp nhÊt lµ Lào Indonesia Tỷ lệ mắc UTDD nam nhiều nữ, với tỷ lệ 2:1 Bệnh sinh số yếu tố nguy UTDD: Yếu tố môi trờng chế độ ăn uống đóng vai trò quan trọng Nhiều nghiên cứu dịch tễ học cho nhiễm Helicobacter pylori (HP) liên quan việc phát triển thành UTDD Đồng thời UTDD có tính chất gia đình chiếm khoảng 1% đến 15%, nghiên cứu sinh bệnh học phân tử đề cập đến đột biến gen trình hình thành phát triển UTDD 1.2 Giải phẫu bệnh giai đoạn Ung th dày (UTDD) 1.2.1 Đại thể: - UTDD sớm dạng 0: Gồm lo¹i: I, IIa, IIb, IIc, III - UTDD muén: Dạng 1: Thể sùi, Dạng 2: Thể loét không xâm lấn, Dạng 3: Thể loét xâm lấn, Dạng 4: Thể thâm nhiễm gọi ung th (UT) xơ cứng dày (DD), Dạng 5: Thể không xếp loại 1.2.2 Vi thể: Ung th biểu mô tuyến (UTBMT) dày bao gồm UTBMT (nhú, ống, nhầy, nhẫn), tuyến vảy, tế bào vảy UTBM không xếp loại Độ biệt hoá (BH) tÕ bµo: BH râ, BH võa vµ kÐm BH 1.2.3 Xếp loại giai đoạn bệnh UTDD: Theo TNM gồm giai đoạn (GĐ): GĐ 0, GĐ Ia, GĐ Ib, G§ II, G§ IIIa, G§ IIIb, G§ IV 1.3 ChÈn đoán điều trị UTDD 1.3.1 Chẩn đoán UTDD * Triệu chứng lâm sàng UTDD: giai đoạn (GĐ) sớm thờng nghèo nàn, không đặc hiệu với biểu ấm ách, đau thợng vị chu kỳ, chán ăn, sút cân GĐ muộn: Đau bụng thợng vị, nôn, u thợng vị đến viện biến chứng nh thủng dày, hẹp môn vị, xuất huyết tiêu hoá * Cận lâm sàng: - Chụp DD hàng loạt có thuốc cản quang phơng pháp kinh điển chẩn đoán UTDD Nội soi DD ống mềm sinh thiết phơng pháp chẩn đoán sớm xác - Một số kĩ thuật khác: Chụp cắt lớp vi tính, PET scans, siêu âm siêu âm nội soi giúp cho chẩn đoán điều trị bệnh 1.3.2 Các phơng pháp điều trị ung th dày * Phẫu thuật: Giữ vai trò chủ đạo ĐT UTDD; cắt dày + nạo vét hạch PT tạm thời tuỳ theo vị trí mức độ xâm lấn khối u 3 * Điều trị hoá chất (Chemotherapy) Một số phác đồ điều trị (ĐT) hoá chất (HC) đợc áp dụng điều trị UTDD - Các hoá chất điều trị UTDD: Fluorouracil, Methotrexate, Leucovorin, Cisplatin, Etoposide - Một số phác đồ điều trị UTDD: C«ng thøc FAM, FAMTX, FUFA, ELF, EAF, FP, ECF HiƯn cha có phác đồ điều trị hoá chất thống nhÊt * MiƠn dÞch trÞ liƯu ung th− (Immunotherapy) Nhìn chung chất kích thích miễn dịch (MD) có tác dụng: - Thúc đẩy trình phát triển biệt hoá (BH) tế bào (TB) có thẩm quyền miễn dịch - Hoạt hóa chức TB có thẩm quyền miễn dịch - Điều chỉnh lại mối quan hệ điều hòa TB miễn dịch theo chiều hớng có lợi cho thể Aslem thuốc kích thích MD không đặc hiệu Việt Nam sản xuất Aslem đợc sử dụng 30 năm điều trị bổ trợ UT phổi, UT gan, UT đại trực tràng UT vùng tâm vị DD có kết khích lệ * Trên Thế giới áp dụng xạ trị (Radiotherapy) hoá xạ trị kết hợp (Chemoradiotherapy) để điều trị UTDD 1.4 Kết điều trị ung th dày 1.4.1 Kết gần Hiện nay, nhìn chung tỷ lệ tai biến, biến chứng tử vong sau mổ UTDD giảm Tỷ lệ biến chứng chung khoảng đến 6% 1.4.2 Kết xa UTDD tiên lợng xấu Tại Mỹ nớc phơng Tây, tỷ lệ sống sau năm dao động từ 15% đến 35%, Hàn Quốc Nhật Bản từ 50% đến 90% Tỷ lệ phụ thuộc nhiều vào giai đoạn bệnh (GĐB) có hay không ĐT bổ trợ sau mổ 1.5 Các yếu tố tiên lợng điều trị UTDD 1.5.1 Giai đoạn bệnh * Yếu tố khối u: Thời gian sống thêm toàn (overall survival) bệnh nhân UTDD có mối liên quan chặt chẽ với GĐB GĐ I GĐ II có tiên lợng tốt hẳn GĐ III GĐ IV * Yếu tố hạch vùng quanh dày: Thời gian sống thªm cđa BN UTDD cã liªn quan râ rƯt víi có hay di hạch 1.5.2 Đặc tính sinh học mô ung th Týp ruột tiên lợng tốt týp lan toả, độ BH tế bào cao có tiên lợng tốt 1.5.3 Những yếu tố khác: Ỹu tè ti, tÕ bµo UT tù khoang phúc mạc, di vi thể, xâm nhập mạch máu, mạch Lympho bao dây thần kinh ảnh hởng đến kết sống thêm sau mổ 4 Chơng Đối tợng v phơng pháp nghiên cứu 2.1 Đối tợng nghiên cứu Bao gồm BN đợc xác định UTDD có chẩn đoán mô bệnh học UTBMT, đợc phẫu thuật khoa Ngoại Tổng hợp Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thái Bình, khoa Ngoại Bệnh viện Đại học y Thái Bình từ 1/2006 đến 4/2009 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu Bệnh nhân nam nữ, tuổi trởng thành đến 75 tuổi UTDD vị trí (hang môn vị, thân vị, tâm phình vị) Mổ cắt đợc dày, sau mổ có xác nhận UTBMT dày Xếp loại UTDD theo TNM cđa UICC, thu nhËn bƯnh nh©n tõ T3, T2 phải có di hạch 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nhóm nghiên cứu: - UTDD có di xa (gan, hạch thợng đòn ) - BN định điều trị hoá chất 2.2 Phơng pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, có nhóm chứng, chia nhóm ngẫu nhiên mù đơn Sử dụng kỹ thuật chọn ngẫu nhiên chia BN thành nhóm: nhóm I - PT đơn (nhóm chứng); nhóm II: PT + hoá chất, nhóm III: PT + hoá chất + miễn dịch (2 nhóm nghiên cứu) Cả nhóm đợc ĐT, theo dõi sau mổ ghi nhận kết ĐT theo qui trình thống theo nội dung nghiên cứu * Cì mÉu nghiªn cøu: N= δ ( Z 1−α / + Z 1− β ) (μa − μb )2 Trong ®ã N: Sè BN tèi thiĨu cho nhóm; độ tin cậy =0.05; lực mẫu 1-=0.99; : Là độ lệch chuẩn số tháng sống sau mổ nhóm, độ phân tán nhóm đối chứng nhóm nghiên cứu tơng tự a: Là số tháng sống trung bình sau phẫu thuật nhóm đối chứng 20 tháng b: Là số tháng sống trung bình sau phẫu thuật nhóm nghiên cứu 26 tháng 2.2.2 Nội dung nghiên cứu * Ghi nhận đặc điểm chung BN nghiên cứu Đặc điểm BN: Tuổi, giới, tiền sử bệnh, nghề nghiệp * Triệu chứng lâm sàng: Đau bụng vùng thợng vị, nôn, đầy bụng khó tiêu, chán ăn, thể gầy sút nhanh * Nội soi dày ống mềm, sinh thiết xác định chẩn đoán * Một số qui định kỹ thuật mổ 5 - Đảm bảo nguyên tắc cắt dày triệt theo qui định: lấy khối u 6cm, lấy dới u môn vị, tới đoạn tá tràng * Nghiên cứu giải phẫu bệnh (GPB) sau mổ - Kết đại thể : Phân loại tổn thơng: Thể sùi, loét, loét xâm lấn thể thâm nhiễm Đếm số hạch lấy đợc - Kết vi thể: Theo phân loại WHO năm 2000: Gồm loại BMT ống, tuyến chế nhầy, tế bào nhẫn, tế bào tuyến vảy Mức độ BH tế bào: BH cao, BH vừa BH - Phân loại giai đoạn UTDD: Theo phân loại TNM * Điều trị hoá chất miễn dịch - Ho¸ chÊt: ELF (Etoposide + Leucovorin + 5-FU) Etoposide : 120mg/m2 da/ ngµy x ngµy Leucovorin : 300mg/m2 da/ ngµy x ngµy 5-FU : 500mg/m2 da/ ngµy x ngày Chu kỳ 21 ngày: dùng đợt, đợt ngày - Miễn dịch: Sử dụng Aslem, cách dùng: ngày đầu sau mổ, tiêm bắp liên tục 30 ngày, ngày ống Sau tiếp tục tiêm bắp ngày/lần ống (mỗi tuần lần), liên tục tháng * Theo dõi sau mổ (30 ngày đầu sau mổ): Đối với tất BN: Ghi nhận tai biến mổ biến chứng sau mổ, phân tích trờng hợp tử vong sau mổ * Theo dõi riêng 70 BN điều trị hóa chất: Trớc đợt truyền làm c¸c xÐt nghiƯm m¸u (Hc, Bc ), xư trÝ c¸c tác dụng không mong muốn điều trị hóa chất * Đánh giá độc tính hoá chất: Trên huyết học chức gan, thận Ghi nhận tác dụng không mong muốn: Rụng tóc, chán ăn, mỏi mệt Phân độ độc tính thuốc theo Viện ung th− Quèc gia Hoa Kú * Theo dâi xa sau mổ: - Thời điểm gốc nghiên cứu: Lấy ngày bắt đầu điều trị - Ngày kết thúc nghiên cứu: 30 tháng 04 năm 2009 * Xác định yếu tố tiên lợng: Tuổi, GPB sau mổ * Xử lý số liệu: Sử dụng phần mềm SPSS 13.0, hỗ trợ chơng trình Excel Stata 10.0 với phép kiểm định: t, X 2, test log-rank anova, khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0.05 Thêi gian sèng sau mỉ tÝnh b»ng th¸ng theo phơng pháp Kaplan-Meier 6 Chơng Kết nghiên cứu Tổng số 105 BN UTDD PT triệt để, chia ngẫu nhiên thành nhóm: nhóm nghiên cứu (2 nhóm) nhóm chứng (1 nhóm) Mỗi nhóm 35 bệnh nhân: - Nhóm I (PT đơn - Nhóm chứng) - Nhóm II (PT + HC) - Nhóm III (PT + HC + Aslem) 3.1 Một số đặc điểm chung bệnh nhân * Phân bố độ tuổi: Tuổi mắc bệnh trung b×nh: 58,2±9,2 ti * Giíi tÝnh: Nam: 75 (71,4%), N÷: 30 (28,6%) TØ lƯ Nam/N÷: 2,5 * TiỊn sư bệnh dày: Không có tiền sử bệnh DD: 27 (25,7%), đau vùng thợng vị: 59 (56,2%), gia đình có ngời bị UT đờng tiêu hoá: (8,6%) bị bệnh UT khác: (5,7%) 3.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng * Triệu chứng lâm sàng: BN đau vùng thợng vị: 98 trờng hợp (93,3%); chán ăn: 82 trờng hợp (78,1%); gầy sút: 98 trờng hợp (93,3%); đầy bụng khó tiêu: 75 trờng hợp (71,4%) * Cận lâm sàng: - Chẩn đoán nội soi dày: 78 BN (74,3%) chẩn đoán xác định UT, 12 BN (11,4%) loét nghi UT, 15 BN (14,3%) loét lớn hang vị (HV) Nội soi dày sinh thiết 89 trờng hợp, xác định có tế bào UT: 63 (70,8%), nghi ngê cã tÕ bµo UT: 21 BN (23,6%) * Gi¶i phÉu bƯnh sau mỉ - Tỉn thơng đại thể: Vị trí theo chiều cao gặp nhiều 1/3 dới DD 93 trờng hợp (88,5%), cụ thể vùng hang vị: 64 (61%), đến bê cong nhá: 37 (35,2%), Ýt gỈp ë vïng bê cong lớn thân vị gặp nhiều thể loét 51 (48,6%) loét xâm lấn: 43 (41%) Khối u cm: 65 (61,9%), khèi u > cm: 40 (38,1%) - Đặc điểm vi thể Độ xâm lấn: T2 cã 16 BN (15,2%), T3 41 BN (39,1%%) vµ T4: 48 BN (45,7%) Mức độ di hạch: pN0: 26 BN (24,8%), pN1 pN2 có 79 BN (75,2%) GĐ III có 79 BN (75,2%) GĐ IV có 13 BN (12,4%) GĐ II có 13 (12,4%) UTBMT ống gặp nhiỊu nhÊt 72 BN (68,6%), UTBMT nhÇy 22 BN (20,9%) * Nghiên cứu mối liên quan giai đoạn bệnh UTDD - Liên quan GĐB với di hạch 7 Đối với 79 trờng hợp (75,2%) di hạch, có đến 70 (88,6%) di hạch GĐ III IV, gặp (11,4,%) di hạch GĐ II Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,025, Mức độ di hạch tăng lên GĐ muộn - Liên quan độ xâm lấn khối u với di hạch Khối u xâm lấn tới lớp có 16 trờng hợp di hạch (15,2%), xâm lấn tới mạc tới tổ chức xung quanh có 89 trờng hợp di hạch (84,8%) mức độ khác Kết đồng nhóm, khác biệt ý nghĩa thống kê với p < 0,05 3.3 Kết điều trị 3.3.1 Kết gần Các phơng pháp PT áp dụng cho nhóm tơng tự nhau, cắt ®o¹n DD + n¹o vÐt h¹ch D2, lËp l¹i l−u thông tiêu hoá theo phơng pháp Billroth Các loại kháng sinh đợc sử dụng sau mổ thuộc Cephalosphorin hƯ víi thêi gian sư dơng ngµy lµ 99 bệnh nhân (94,3%) Số ngày ĐT trung bình sau mổ: 8,72,6 ngày (6- 21 ngày) Truyền máu trớc mổ cho 17 tr−êng hỵp (16,2%) Cã tr−êng hỵp (5,7%) nhiƠm trïng vÕt mỉ Kh«ng cã tư vong sau mỉ Kết đồng nhóm, khác biệt ý nghĩa thống kê với p > 0,05 3.3.2 Điều trị hoá chất * Tổng trạng BN trớc sau đợt điều trị hoá chất: Trớc điều trị: Chỉ số Karnofsky tối thiểu 60, tối đa 80, trung bình 66,6 6,5% Sau điều trị đợt: Chỉ số Karnofsky tối thiểu 60, tối đa 90, trung bình 79,3% 8,3 Sau điều trị đợt số Karnofsky tăng 12,7% * ảnh hởng điều trị hoá chất huyết học Số lợng bạch cầu bạch cầu hạt giảm rõ rệt đợt truyền hoá chất lần lần với p = 0,001 * Đánh giá độc tính thuốc: - Ghi nhận kết xét nghiệm huyết học, sinh hoá máu chức gan thận trớc truyền hoá chất (70 bệnh nhân x = 350 lợt), cho kết chủ yếu độc tính độ Các độc tính khác: Đa số rụng tóc, mệt mỏi chán ăn Biểu buồn nôn, ỉa chảy ngứa gặp 3.3.3 KÕt qu¶ xa 3.3.3.1 KÕt qu¶ xa cđa 105 bệnh nhân nhóm: * Kết xa cđa 105 bƯnh nh©n: Theo dâi 105 BN, thêi gian dài 40 tháng, ngắn tháng, có tin 101 (96,2%), mÊt tin (3,8%) Thêi gian sèng toàn 101 BN: 28,641,2 tháng, độ tin cậy 95% Thời gian sống trung bình sau 36 tháng: 62,6% Tư vong 30/101 BN (29,7%), ®ã nhãm I: 16/101 BN (15,8%); nhãm II: 8/101 BN (7,9%); nhãm III: 6/101 BN (5,9%) Kết thời gian sống thêm 101 BN trình bày biểu đồ sau: Tỷ lệ % Survival Function Censored 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 10 30 40 Thời 20gian (tháng) Biểu đồ 3.1 Thời gian sống thêm 101 bệnh nhân * Thời gian sống thêm nhóm: Tỷ lệ % Nhóm nghiên cøu Nhãm III Nhãm II Nhãm I 1.0 0.8 Nhãm IIIcensored Nhãm II 0.6 Nhãm I 0.4 0.2 0.0 10 30 Thời20gian (tháng) 40 Biểu đồ 3.2 Thời gian sèng thªm cđa nhãm - Thời gian sống thªm trung bình ca nhóm I l 23,612,3 tháng - Thi gian sng thêm trung bình ca nhóm II l 29,372,0 tháng - Thi gian sng thêm trung bình ca nhóm III 29,49±1,2 th¸ng Sù kh¸c biƯt cã ý nghÜa thống kê với p = 0,006 * So sánh thời gian sống thêm nhóm có kết nh sau: - Giữa nhóm I (23,612,3) tháng nhóm II (29,372) tháng, khác biệt có ý nghĩa thống kê, test Log Rank víi p = 0,047 - Gi÷a nhãm I (23,612,3) tháng nhóm III (29,491,2) tháng, khác biƯt cã ý nghÜa thèng kª, test Log - Rank với p = 0,003 - Giữa nhóm II (29,372) tháng nhóm III (29,491,2) tháng, khác biệt ý nghÜa thèng kª, test Log Rank víi p = 0,44 9 - Giữa nhóm I (23,612,3) tháng nhóm II + III (30,56±1,3) th¸ng, sù kh¸c biƯt cã ý nghÜa thèng kª, test Log - Rank víi p = 0,002 Kết đợc trình bày biểu đồ 3.3: Tû lÖ % NhãmI va II + III 1.0 nhom_1 nhom2+nhom3 nhom_1-censored nhom2+nhom3censored 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 10 20 30 40 Thêi gian (th¸ng) * Biểu đồ 3.3 Thi gian sng thêm ca nhóm I nhóm II + III * Đánh giá hiệu điều trị nhóm: Để khảo sát hiệu điều trị bổ trợ sau mổ, phân tích nguy tử vong nhóm II III so với nhóm I Sử sụng mô hình Fit Cox proportional hazards model phần mềm Stata 10.0, kết cho thấy: Kết so sánh nguy tử vong nhóm I, nhóm II III: Nhóm II nhóm III cã tû xt tư vong gi¶m so víi nhãm I lần lợt 2,3 lần, 2,2, nhóm II + nhóm III có tỷ xuất tử vong giảm 3,1 lần so víi nhãm I, sù kh¸c biƯt cã ý nghÜa thống kê với p < 0,05 Giữa nhóm II nhóm III khác biệt với p = 0,17 3.3.3.2 Khảo sát thời gian sống thêm u tè liªn quan: * Thêi gian sèng thªm víi ti ≤ vµ > 60 ti: Tû lƯ % Nhãm tuæi ≤ 60 tuæi 1.0 > 60 tuæi ≤ 60 tuæi-censored > 60 tuæi-censored 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 10 20 30 40 Thời gian (tháng) Biểu đồ 3.4 Thời gian sống thêm với nhóm BN 60 > 60 tuæi - Nhãm BN ≤ 60 tuổi: Thời gian sng thêm trung bình: 28,3 1,5 tháng - Nhãm BN > 60 tuổi: Thời gian sống thªm trung bình: 28,52,0 tháng Test Log-Rank, s khác bit ý nghĩa thống kª với p= 0,8 * Thêi gian sèng thªm víi kÝch th−íc khèi u: 10 Tû lƯ % KÝch th−íc khèi u 1.0 ≤ cm > cm ≤-censored > cm -censored 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 10 20 30 40 Thêi gian (th¸ng) Biểu đồ 3.5 Thời gian sống thêm với kích thước khối u - Khèi u ≤ cm: Thời gian sng thêm trung bình l 321,3 tháng - Khối u > cm: Thi gian sng thêm trung bình l 221,8 tháng S khác bit có ý ngha thng kê, Test Log-Rank, p = 0,001 * Thêi gian sèng thªm độ xâm lấn khối u: Tỷ lệ % Độ x©m lÊn 1.0 T2 T3 T4 T2-censored T3-censored T4-censored 0.8 0.6 0.4 0.2 10 20 30 40 Thêi gian (tháng) Biu 3.6 Thi gian sng thêm vi x©m lấn khối u - Khối u x©m lấn đến lp c T2: Thi gian sng thêm trung bình l 34,3 1,6 tháng - Khi u xâm ln n mc: Thi gian sng thêm trung bình l 34,1 1,4 tháng - Khi u xâm ln n t chc xung quanh: Thi gian sng thêm trung bình l 21,61,6 tháng S khác bit có ý ngha thng kê, Test Log-Rank, p = 0,001 11 * Thời gian sống thªm vi di cn hch Tỷ lệ % Di hạch, 1.0 pN0 pN1 pN2 0.8 pN0-censored pN1-censored pN2-censored 0.6 0.4 0.2 0.0 10 20 30 40 Thêi gian (th¸ng) Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thªm với di hch - Không di cn hch: Thi gian sng thêm trung bình l 32,6 1,6 tháng - Di cn hch pN1: Thi gian sng thêm trung bình l 28,6 ± 1,8 th¸ng - Di hạch pN2: Thời gian sng thêm trung bình l 23,0 2,2 tháng S khác bit có ý ngha thng kê, Test Log-Rank, p = 0,01 * Thời gian sống thªm với giai đoạn bnh (theo TNM) Tỷ lệ % Giai đoạn bệnh 1.0 2.00 3.00 4.00 0.8 2.00-censored 3.00-censored 4.00-censored 0.6 0.4 0.2 0.0 10 20 30 40 Thêi gian (th¸ng) Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thªm với giai đoạn bệnh - Giai on II: Thi gian sng thêm trung bình 33 ± 1,9 th¸ng - Giai đoạn III: Thời gian sng thêm trung bình l 30,5 1,3 tháng - Giai on IV: Thi gian sng thêm trung bình 14,7 ± 1,6 th¸ng Test Log-Rank, kh¸c biệt cã ý nghĩa thống kª với p = 0,001 *Thời gian sống tồn với biệt ho¸ tế bào: 12 Tỷ lệ % Độ biệt hoá tế bo 1.0 BH cao BH vua kem BH BH cao-censored 0.8 BH vua-censored kem BH-censored 0.6 0.4 0.2 0.0 10 20 30 40 Thêi gian (th¸ng) Biểu đồ 3.9 Thời gian sống thêm vi bit hoá t bo - bit hoá cao: Thi gian sng thêm trung bình l 36,0 ± 0,9 th¸ng - Độ biệt ho¸ vừa: Thời gian sng thêm trung bình l 28,9 2,3 tháng - bit hoá kém: Thi gian sng thêm trung bình 15,5 ± 1,8 th¸ng Test Log-Rank cho biết khác bit có ý ngha thng kê vi p =0,001 3.3.3.3 Kết ph©n tÝch đa biến (Cox regression) Bảng 3.22 Kết ph©n tÝch đa biến Ỹu tè B SE p Giai đoạn 1,222 0,372 0,001 bƯnh §é biệt hoỏ 0,886 0,296 0,003 tế bào Khi phân tích hồi qui Cox (LG stepwise forward backward) có kết GĐB, bit hoá t bo, l nhng yu t tiªn lượng độc lập cã ý nghĩa thống kª, với p < 0,05 Chơng Bn luận 4.1 Đặc điểm bệnh học 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng Tuổi mắc bệnh nằm khoảng 34 đến 75, tuổi mắc bệnh trung bình 58,29,2 Độ tuổi hay gặp từ 50 đến 59 (40/105 - 38,1%) Tỷ lệ nam/nữ 2,5 Bệnh nhân làm nông nghiệp chiếm đa số: 81/105 (77,1%) Đau bụng vùng thợng vị 59 trờng hợp (56,2%) Tiền sử loét dày gặp 12 trờng hợp (11,4%), tiền sử: 27 trờng hợp (25,7%) BN đến viện đau vùng thợng vị 98 trờng hợp (93,3%), mệt mỏi chán ăn vô cớ: 82 trờng hợp (78,1%), sút cân có 98 bệnh nhân 13 (93,3%), gầy sút nhẹ < kg gặp 67 trờng hợp (63,8%) Ngoài gặp BN nôn máu đại tiện phân đen với mức độ khác Kết NS dày: Có 78/105 trờng hợp (74,3%) kết luận UT, có 12/105 trờng hợp (11,4%) loét nghi UT 15 trờng hợp (14,3%) có kết luận loét lớn hang vị (HV) Những trờng hợp loét lớn HV kết hợp với TCLS đợc định mổ, sau mổ có kết luận GPB UTBMT thu nhận vào nghiên cứu Nội soi sinh thiết đợc 89 trờng hợp, xác định có tế bào UT: 63 trờng hợp (70,8%), nghi ngờ có tế bào UT 21 trờng hợp (23,6%) Các số huyết học sinh hoá máu đa số giới hạn bình thờng, trờng hợp khác đáp ứng ĐT nội khoa trở lại bình thờng để phẫu thuật 4.1.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh sau mổ 4.1.2.1 Giải phẫu bệnh * Đại thể: - Vị trí tổn thơng theo chiều cao gặp nhiều 1/3 dới dày: 93 trờng hợp (88,5%) Vị trí cụ thể đa số HV: 64 trờng hợp (61%), tiếp đến BCN có 37 trờng hợp (35,2%), BCL trờng hợp (2,9%), vùng tâm phình vị có trờng hợp (1%) Bệnh nhân nghiên cứu tôi, UT tâm phình vị thờng chẩn đoán muộn PT khó triệt hơn, nên không thu nhận vào nghiên cứu Hình thái đại thể gặp nhiều thể loét có 51 trờng hợp (48,6%), loét xâm lấn gặp 43 trờng hợp (41%), thể sùi có trờng hợp (6,7%) thể thâm nhiễm có tr−êng hỵp (2,9%) Khèi u ≤ cm cã 65 trờng hợp (61,9%), 40 trờng hợp (38,1%) khối u > cm, BN đến muộn * Vi thể: Gặp nhiều UTBMT ống: 72 trờng hợp (68,6%), tiếp đến UTBMT nhầy: 22 trờng hợp (20,9%), gặp UTBM tế bào nhẫn có trờng hợp (7,6%), UTBMT vảy UTBMT nhú gặp (1,9% 1%) Mức độ BH cao gặp 29/72 tr−êng hỵp (40,3%), BH võa cã 31/72 tr−êng hỵp (43%), BH 12/72 trờng hợp (16,7%) 4.1.2.2 Xếp loại giai đoạn ung th dày * Giai đoạn ung th: GĐ III: 75,2%, GĐ II IV GĐ 12,4%, GĐ I không nằm đối tợng nghiên cứu Tôi khảo sát đặc điểm LS, cận LS GPB sau mổ có kết quả: Không có khác biệt nhóm với p > 0,05 4.1.3 Nghiªn cøu mèi liªn quan GPB cđa ung th dày * Liên quan giai đoạn bệnh với di hạch GĐB có liên quan với mức độ di hạch, số 79 trờng hợp (75,2%) có di hạch, có đến 57 trờng hợp (54,3%) có di hạch 14 GĐ III IV, gặp 22 trờng hợp (21%) di hạch GĐ II với p = 0,025, mức độ di hạch tăng lên GĐ muộn * Liên quan độ xâm lấn với di hạch Có 26 trờng hợp (24,8%) không di hạch, có 17 tr−êng hỵp (16,2%) ë nhãm u ≤ cm, cã tr−êng hỵp (8,6%) ë nhãm u > cm Kết cho thấy khối u lớn di hạch nhiều 4.2 Kết điều trị 4.2.1 Kết gần Các phơng pháp PT áp dụng: Cắt 3/4 4/5 dày kèm nạo vét hạch D2 lập lại lu thông tiêu hoá theo phơng pháp Billroth Số ngày điều trị trung bình sau mổ: 8,72,6 ngày, ngắn ngày, dài 21 ngày Kỹ thuật ĐT sau mổ nhóm khác biệt, p > 0,05 Không có tử vong biến chứng gặp cắt đoạn dày Tôi gặp trờng hợp (5,7%) nhiễm trùng vết mổ 4.2.2 Điều trị hoá chất miễn dịch * Điều trị hoá chất cho 70 BN cđa nhãm (nhãm II vµ nhãm III) theo mét qui trình thống nhát liều lợng cách dùng Tổng số bệnh nhân đáp ứng với hoá chất hoàn toàn (RC) 60/70 chiếm 85,7%, đáp ứng không hoàn toàn 10/70 chiếm 14,3% - Đánh giá thay đổi số Karnofsky: Kết nghiên cứu cho thấy sau điều trị tăng 12,7% - Độc tính với huyết học gan thận: + Các độc tính hoá chất huyết học chức gan - thận chủ yếu độ 1, tất kiểm soát đợc + Một số tác dụng không mong muốn hay gặp là: Mệt mỏi, rụng tóc, chán ăn Các biểu nh: Buồn nôn, ngứa ỉa chảy gặp Không có trờng hợp có biến chứng mức độ nặng * Điều trị miễn dịch: Tôi sử dụng Aslem tiêm bắp cho 35 bệnh nhân, h−íng dÉn chi tiÕt bƯnh nh©n sau xt viƯn với liều lợng cách dùng theo qui trình thống theo phơng pháp nghiên cứu Sử dụng Aslem điều trị bổ trợ sau mổ UTDD, thấy an toàn, thuốc không gây tác dụng không mong muốn bÊt th−êng 4.2.3 KÕt qu¶ xa 4.2.3.1 KÕt qu¶ chung 105 BN nhóm * Kết chung: Trong tỉng sè 105 BN, theo dâi trung b×nh 19,2 tháng Mất tin trờng hợp (3,8%) Thời gian sèng toµn bé cđa 101 BN: 28,64 ± 15 1,2 tháng Thời gian sống trung bình 101 BN sau 36 tháng: 62,6%, độ tin cậy 95% Có 30/101 BN tử vong tái phát bệnh chiếm 29,7% * Kết thời gian sống thêm nhóm: - Nhóm I 23,612,3 tháng - Nhóm II 29,372,0 tháng - Nhóm III 29,491,2 tháng Test Log-Rank, p = 0,006 Khi so sánh thời gian sống thêm nhóm cho kết quả: Nhóm I nhóm II, nhãm I vµ nhãm III, nhãm I vµ nhãm II + nhãm III, cã sù kh¸c biƯt cã ý nghÜa thống kê, test Log Rank lần lợt với p = 0,047, p = 0,003 p = 0,002 Nhng nhóm II nhóm III, khác biệt ý nghÜa thèng kª, test Log Rank víi p = 0,4 * Đánh giá hiệu điều trị nhóm: Khảo sát hiệu điều trị hoá chất miễn dịch, cách phân tích nguy tử vong nhóm II III, sử dụng mô hình Fit Cox proportional hazards model Kết cho thấy: Nhóm II có tỷ xuất tử vong giảm 2,3 lần so với nhóm chứng, nhóm III giảm 2,2 lần, nhóm II + nhóm III giảm 3,1, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Giữa nhóm II nhóm III tỷ xuất tử vong khác biệt với p = 0,17 4.2.3.2 Kết xa yếu tố liên quan * Thời gian sống thêm tuổi bệnh nhân: - Nhóm BN 60 tuổi 28,3 1,5 tháng - Nhóm BN > 60 tuổi 28,5 2,0 tháng Test Log-Rank, khác biệt ý nghĩa thống kê với p = 0,8 * Thời gian sống thêm kích thớc khối u: - KÝch th−íc u < cm lµ 32 ± 1,3 th¸ng - KÝch th−íc u > cm 22 1,8 tháng Test Log-Rank, khác biệt cã ý nghÜa thèng kª víi p = 0,001 * Thời gian sống thêm độ xâm lấn khối u: - Khối u xâm lấn đến lớp (T2) 34,3 1,6 tháng - Khối u xâm lấn đến mạc (T3) 34,1 1,4 tháng - Khối u xâm lấn đến tổ chức xung quanh (T4) 21,6 ± 1,6 th¸ng Test Log-Rank, p = 0,001 * Thời gian sống thêm với mức độ di hạch: BN không di hạch pN0 32,61,6 tháng BN di hạch pN1 28,61,8 tháng BN di hạch pN2 23,02,2 tháng 16 Test Log-Rank, p = 0,01 * Thời gian sống thêm giai đoạn bệnh (theo TNM) Khảo sát đơn biến cho kết nh sau: Giai đoạn II 33 1,9 tháng Giai đoạn III 30,5 1,3 tháng Giai đoạn IV 14,7 1,6 tháng Phân tích hồi qui Cox đa biến cho kết GĐB có ý nghĩa tiên lợng độc lập với p =0,001 Kết nghiên cứu phù hợp với nhiều nghiên cứu tác giả nớc cho kết quả: Giai đoạn UTDD yếu tố tiên lợng bệnh Bệnh nhân vào viện giai đoạn muộn, thời gian sống sau mổ ngắn giai đoạn sớm * Thời gian sống thêm với độ biệt hoá tế bào: - Độ biệt hoá cao 36,0 0,9 tháng - Độ biệt hoá vừa 28,9 2,3 tháng - Độ biệt hoá 15,5 1,8 tháng Test Log-Rank, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,001 Phân tích hồi qui Cox đa biến cho kết độ biệt hoá tế bào có ý nghĩa tiên lợng độc lập với p =0,003 Phân tích đơn biến có yếu tố: Giai đoạn bệnh, kích thớc khối u, độ xâm lấn khối u, di hạch độ biệt hoá tế bào có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Phân tích đa biến có yếu tố: Giai đoạn bệnh, độ biệt hoá tế bào, yếu tố tiên lợng độc lËp cã ý nghÜa thèng kª, víi p < 0,05 Kết luận Nghiên cứu thử nghiệm LS có đối chứng ®iỊu trÞ 105 BN UTDD b»ng PT + HC theo công thức ELF thuốc tăng cờng miễn dịch Aslem, Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình Bệnh viện đại học y Thái Bình từ 1/2006 - 4/2009, có kết luận sau: Kết điều trị 1.1 Kết gần - Không có tử vong sau mỉ Cã 5,7% nhiƠm trïng vÕt mỉ - 70 bƯnh nhân điều trị bổ trợ truyền hoá chất: 17 + Các độc tính hoá chất huyết học chức gan chủ yếu độ 1, tất kiểm soát đợc + Một số tác dụng không mong muốn hay gặp là: Mệt mỏi, rụng tóc, chán ăn; nôn, buồn nôn, ngứa ỉa chảy gặp 1.2 Kết xa - Thời gian sống thêm 101 BN: 28,641,2 tháng Thời gian sống trung bình 101 BN sau 36 tháng: 62,6% Sau năm tử vong 30/101 bệnh nhân (29,7%) tái phát bƯnh - Thêi gian sèng thªm sau mỉ cđa nhóm: + Nhóm phẫu thuật đơn 23,612,3 tháng + Nhóm phẫu thuật + hoá chất 29,372,0 th¸ng + Nhãm phÉu tht + ho¸ chÊt + miƠn dịch 29,491,2 tháng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, Test Log-Rank với p = 0,006 - Đánh giá hiệu điều trị nhóm: + Nhóm II cã tỉ xuất tử vong gi¶m so với nhãm I: 2,2 lần + Nhãm III cã tỉ xuất tử vong giảm so vi nhóm I: 2,3 ln s khác biệt cã ý nghĩa thống kª víi p < 0,05 + Giữa nhãm II nhãm III, kh«ng thấy cã s khác bit c v thi gian sng thêm trung b×nh (p=0,4) lẫn tỉ xuất tử vong (p=0,17) Điều có ngha, nghiên cu ny cha thy vai trò ca Aslem thêm vo công thc iu tr hóa cht Một số yếu tố tiên lợng kết điều trị * Phân tích đơn biến: Thời gian sèng thªm sau mỉ liªn quan víi: - Giai đoạn bệnh giảm dần từ giai đoạn II, III, IV - KÝch thưíc khèi u ≤ cm thêi gian sống thêm dài khối u > cm - Khối u xâm lấn nhiều thời gian sống thêm ngắn - Không di hạch thời gian sống thêm dài có di hạch - Độ biệt hoá cao thời gian sống thêm dài độ biệt hoá thấp Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 - Bệnh nhân dới 60 tuổi thời gian sống thêm khác ý nghĩa thống kê với p > 0,05 * Phân tích đa biến Phân tích mô hình hồi qui Cox (LG stepwise forward vµ backward) cho thÊy chØ cã GĐB độ biệt hoá tế bào yếu tố tiên lợng độc lập, có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 18 Khuyến nghị Để khẳng định vai trò Aslem lâm sàng điều trị bổ trợ UTDD cần có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng với số lợng bệnh nhân nhiều theo dõi thời gian dài Cần tiếp tục chứng minh vai trò markers phân tử (molecular markers) để xác định đợc BN điều trị bổ trợ HC hiệu Cần tiến tới việc cá thể hoá điều trị bÖnh UTDD ... + hoá trị liệu + miễn dịch trị liệu UTDD Trên sở đó, tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: Đánh giá kết điều trị ung th d y tiến triển phơng pháp phẫu thuật có kết hợp sử dụng hoá chất. .. controlled trial) để đánh giá vai trò kết hợp ba biện pháp điều trị: Phẫu thuật + hoá trị liệu + miễn dịch trị liệu UTDD Luận án đề xuất hớng nghiên cứu đa phơng thức điều trị UTDD góp phần cải... sử dụng hoá chất ELF miễn dịch (Aslem) sau mổ Xác định y u tố tiên lợng kết điều trị ung th d y Những đóng góp luận án Đ y luận án nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT: