Nghiên cứu một số đặc điểm cận lâm sàng và mô bệnh học của u biểu mô buồng trứng giáp biên thường gặp

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Buồng trứng quan sinh sản quan trọng người phụ nữ, chức tạo giao tử tuyến nội tiết chịu ảnh hưởng tuyến nội tiết khác đặc biệt vùng đồi tuyến yên Buồng trứng có thay đổi mặt hình thái chức suốt đời người phụ nữ thay đổi ngun nhân hình thành nên tổn thương buồng trứng, đặc biệt khối u, u biểu mơ buồng trứng loại hay gặp U biểu mô buồng trứng chia làm ba loại tùy thuộc vào tính chất u gồm: u lành tính, u giáp biên ung thư biểu mô buồng trứng Khối u buồng trứng thể giáp biên hay gọi khối u buồng trứng tiềm ác tính thấp mô tả lần Taylor vào năm 1929, nhóm tổn thương khơng đồng xác định mặt mô học tăng sinh biểu mơ khơng điển hình khơng có xâm nhập vào mơ đệm U buồng trứng giáp biên (UBTGB) chiếm khoảng 14 15% tất khối u nguyên phát BT [1] Những u xuất trung gian mặt cấu trúc, lâm sàng bệnh học u nang lành tính ung thư biểu mơ tuyến nang ác tính, bệnh nhân có khối u loại có tiên lượng tốt nhiều so với người có khối u BT ác tính [2] Do đặc điểm vậy, năm 1973 WHO thức gọi khối u loại khối u buồng trứng thể giáp biên Dựa số liệu công bố Mỹ, Đan Mạch Thụy Điển, tỷ lệ ước tính khối u giáp biên buồng trứng dao động từ 1,8 đến 5,5 100.000 phụ nữ năm [1],[3] Một số liệu cho thấy tỷ lệ gia tăng [4] Theo nghiên cứu Đan Mạch, tỷ lệ mắc UBTGB tăng từ 2,6/100.000 phụ nữ (năm 1978) lên tới 5,5/100.000 phụ nữ (năm 2006) [5] Khác với việc chẩn đoán điều trị u BT lành tính hay ác tính, chẩn đốn UBTGB có điểm chưa thống Việc chẩn đoán cần phải kết hợp thăm khám lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh, nội soi, tìm chất điểm u (CEA, CA125…), mơ bệnh học nhuộm hóa mơ miễn dịch giúp ích nhiều chẩn đốn xác định, chẩn đoán phân biệt tiên lượng bệnh Ở Việt Nam, có nhiều cơng trình nghiên cứu u buồng trứng u lành ung thư lại có nghiên cứu UBTGB, đặc biệt mô bệnh học mối liên quan đặc điểm mô bệnh học với đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng khác Chính lý trên, chúng tơi tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu số đặc điểm cận lâm sàng mô bệnh học u biểu mô buồng trứng giáp biên thường gặp” với hai mục tiêu sau: Nhận xét đặc điểm cận lâm sàng mô bệnh học loại u biểu mô buồng trứng giáp biên thường gặp Xác định tỷ lệ đặc điểm bộc lộ theo typ mô học số dấu ấn miễn dịch chẩn đoán u biểu mô buồng trứng giáp biên Chương TỔNG QUAN 1.1 Phôi thai học buồng trứng [6] Sự phát triển buồng trứng thời kỳ phôi thai trải qua hai giai đoạn: giai đoạn vơ tính giai đoạn hữu tính Giai đoạn vơ tính tuần thứ đến tuần thứ bẩy sau thụ tinh Giai đoạn hữu tính tuần thứ tám, tuyến sinh dục nữ hình thành phân biệt nam nữ Giai đoạn vơ tính: Giai đoạn quan sinh dục không phân biệt buồng trứng hay tinh hồn Vào thời điểm phơi tuần thứ tư, biểu mô mầm tăng sinh dầy lên, bên cạnh lớp trung mơ bên phát triển mạnh để tạo thành mào sinh dục Các tế bào mầm nguyên thủy lúc đầu nằm lẫn vào tế bào nội bì phía cuối túi nỗn hồng, sau di cư dọc theo mạc treo ruột cuối để chui vào mào sinh dục vào tuần thứ tám phơi Trong q trình phát triển, biểu mơ mầm kết hợp với trung mơ phía hình thành nên dây sinh dục Giai đoạn hữu tính cuối tuần thứ tám q trình phát triển phơi Trong giai đoạn có thối hóa dây sinh dục vùng trung tâm tăng sinh dây sinh dục vùng vỏ mầm sinh dục Tại đây, q trình biệt hóa tế bào mầm nguyên thủy xảy tạo thành tế bào dòng nỗn Biểu mơ khoang thể phủ mầm sinh dục tồn suốt đời trở thành biểu mô phủ bề mặt buồng trứng Biểu mô nguồn gốc phát sinh chủ yếu u nang ung thư buồng trứng 1.2 Giải phẫu, cấu tạo mô học buồng trứng 1.2.1 Giải phẫu buồng trứng Mỗi phụ nữ có hai buồng trứng nằm vị trí hố chậu hai bên BT có hình hạt đậu dẹt, BT độ tuổi sinh đẻ có kích thước khoảng 1cm bề dày, 2cm bề rộng 3cm bề cao, thể tích khoảng đến 6cm3 BT có hai mặt: ngồi, có hai đầu: dưới, có hai bờ: bờ tự bờ mạc treo Kích thước trọng lượng BT thay đổi theo giai đoạn phát triển thể [7] 1.2.2 Cấu tạo mô học buồng trứng Trên diện cắt qua rốn BT thấy BT có cấu tạo hai vùng rõ rệt: vùng vỏ rộng phía ngoại vi vùng tủy hẹp trung tâm, bao bên lớp BM mầm [6],[7],[8] 1.2.2.1 Lớp biểu mô mầm Lớp biểu mơ mầm có nguồn gốc từ biểu mơ phủ thành lưng sau khoang thể phôi Biểu mô loại biểu mô vuông đơn phụ nữ trẻ liên tục với lớp phúc mạc ổ bụng mạc treo BT, sau trở nên dẹt lại số nơi trừ nơi có khe rãnh thấy mặt BT, số vùng tính liên tục đơi khơng tìm thấy 1.2.2.2 Vùng vỏ Vùng vỏ BT tổ chức nằm sát lớp BM mầm chiếm từ 1/3 đến 2/3 chiều dày BT Ở thời kỳ hoạt động tình dục mạnh lớp vỏ dày, giai đoạn mãn kinh lớp vỏ mỏng Phần giáp với lớp BM mầm, mô đệm dày đặc tạo thành lớp vỏ trắng chứa tế bào sợi, huyết quản nhiều sợi tạo keo nhiều chất gian bào Mô kẽ vùng vỏ tạo tế bào hình thoi có bào tương mảnh chứa hạt nhỏ, nhuộm hóa mô miễn dịch thấy bắt màu với vimentin, actin desmin Các tế bào phân bố theo nhiều hướng khác tạo nên xốy tròn đặc trưng cho BT Những tế bào có khả biệt hóa thành tế bào nội tiết gọi tế bào kẽ Tế bào kẽ tế bào vỏ tiết hormon steroid đảm bảo chức nội tiết BT [9],[10],[11] Vùi mô kẽ phần vỏ BT nang noãn giai đoạn phát triển thoái triển khác Mỗi nang trứng túi đựng nỗn Ở trẻ gái trước tuổi dậy thì, nang trứng nhỏ, không thấy mắt thường Chúng gọi nang trứng nguyên thủy Từ tuổi dậy thì, hàng tháng tác dụng hormon vùng đồi tuyến yên, nang trứng tiến triển qua nhiều giai đoạn: nang trứng nguyên thủy, nang trứng nguyên phát, nang trứng chín (còn gọi nang De Graaf) có kích thước khác nhìn thấy mắt thường Cuối giải phóng nang trứng chín khỏi BT gọi phóng nỗn Nang trứng thứ phát trải qua giai đoạn tiến triển: nang trứng đặc, nang trứng có hốc nang trứng có hốc điển hình [6] Hình 1.1 Mơ học buồng trứng [12] 1.2.2.3 Vùng tủy Vùng tủy vùng trung tâm hẹp, nằm BT, đường mạch máu thần kinh BT Vùng tủy cấu tạo mơ liên kết thưa có nhiều sợi tạo keo, nhiều sợi chun tế bào sợi vùng vỏ Vùng có trơn, động mạch xoắn, cuộn tĩnh mạch tạo thành mô cương BT [9],[10] Ở rốn BT mạc treo BT có loại tế bào khác có kích thước lớn, dạng biểu mơ, bào tương có nhiều giọt mỡ giàu ester cholesterol gọi tế bào rốn BT Những tế bào có đặc điểm cấu tạo chức giống tế bào kẽ tinh hoàn (tế bào Leydig), tế bào sản xuất androgen [10],[13] 1.3 Nguồn gốc u buồng trứng 1.3.1 U biểu mô bề mặt Đã có nhiều giả thuyết đưa để giải thích cho hình thành u biểu mơ BT, nhiên đa số tác giả thừa nhận ủng hộ thuyết u biểu mô phát sinh từ nang vùi biểu mơ theo sau q trình dị sản Giả thiết giải thích biểu hình thái học bào thai học có nhiều chứng cho thấy u biểu mô phát triển trực tiếp từ biểu mô bề mặt BT từ nang vùi biểu mô [14] Cơ chế việc hình thành nang vùi biểu mơ chưa hồn tồn thống Các nang vùi hình thành tượng phóng nỗn hình thành hồng thể Sau hồng thể thu nhỏ dần, mơ xơ tăng sinh tạo thể trắng, nang nỗn thối triển, xơ hóa BT làm BT nhỏ đi, bề mặt có xoắn vặn nhăn nhúm Q trình kéo biểu mơ phủ phía vào mơ đệm, tạo ổ biểu mô nằm sâu lớp mô đệm Những ổ biểu mô dần phân cách với biểu mô phủ bề mặt lớp mô đệm để tạo thành nang biểu mô khoang thể vùi vỏ BT [15] Các nang vùi hình thành thứ phát sát nhập phần cuối tua vòi tử cung với trung mô phúc mạc phủ BT, dính vòi tử cung-buồng trứng, q trình hỗ trợ dịch nang nỗn Sau vùng tổ chức hóa, bề mặt BT tái tạo lại dẫn tới tượng biểu mơ phủ lên bề mặt BT vùi vào mô đệm vùng vỏ BT Cũng có tác giả cho nang vùi phát triển gợi lại ống Muller thời kỳ bào thai [6],[16] Tuy có nhiều giả thuyết khác giải thích hình thành nang vùi biểu mô, quan trọng nang vùi dị sản sản dẫn tới hình thành u biểu mơ BT Như vậy, hình thành nang biểu mơ BT dị sản tăng sản biểu mô khoang thể, loại biểu mơ có nguồn gốc từ ống Muller nên biến đổi dị sản tạo ra: - Nang nước (cấu trúc biểu mô nang giống biểu mơ vòi tử cung) - Nang nhầy (cấu trúc biểu mô giống ống cổ tử cung) - Nang dạng nội mạc (cấu trúc biểu mô giống nội mạc tử cung) - U Brenner (vùng chuyển tiếp) Quá trình dị sản xảy biểu mơ bề mặt trước nang vùi hình thành xảy biểu mô phủ nang vùi Đối với ung thư biểu mơ BT, có nhiều giả thuyết ngun nhân gây loại ung thư nhiên có hai giả thuyết nhà nghiên cứu ủng hộ: - Giả thuyết thứ nhất: biểu mô vỏ BT bị chấn thương q trình phóng nỗn lặp lặp lại giai đoạn sinh sản người phụ nữ Giả thuyết hợp lý ung thư biểu mô không gặp trẻ em phụ nữ bị teo đét BT Đối với phụ nữ dùng thuốc ức chế phóng nỗn nguy ung thư biểu mô BT thấp phụ nữ không dùng thuốc này, đặc biệt phụ nữ có thai cho bú liên tục tỷ lệ ung thư biểu mô BT giảm xuống 1,5 - 3,2 lần so với nhóm khơng có thai [17] - Giả thuyết thứ hai cho chất gây UT qua âm đạo, cổ tử cung, tử cung, vòi tử cung tác động lên biểu mô bề mặt BT tác động lên nang vùi biểu mô Nhiều nghiên cứu cho thấy: ung thư biểu mô BT chủ yếu phát sinh từ nang vùi BT nhiều trực tiếp từ biểu mô bề mặt coi biệt hóa ống Muller bước đầu hình thành ung thư biểu mơ BT [18] Hiện nay, ung thư biểu mô BT biết đến chế gen Những nghiên cứu ung thư biểu mô BT gần rằng: typ mơ học có liên quan với hình thái tế bào u riêng biến đổi gen cấp độ phân tử khác Sự biến đổi chức số gen, đặc biệt gen BRCA1, BRCA2 hay gen KRAS BRAF gây phát sinh typ ung thư biểu mô BT khác với mức độ ác tính từ thấp đến cao 1.3.2 U tế bào mầm U tế bào mầm đơn tính sinh tế bào mầm tạo Các tế bào sinh dục có 23 nhiễm sắc thể sinh số phận, tổ chức thể Các u tạo tế bào mầm trưởng thành chiếm 95%, loại u lành tính Trong nghiên cứu Philip B Clement (2000) có khoảng - 3% u tế bào mầm u quái không trưởng thành loại u ác tính [19] 1.3.3 U dây sinh dục biểu mô đệm Khối u mô đệm sinh dục có nguồn gốc trung mơ tuyến sinh dục, nơi có khả phát triển thành tuyến sinh dục nam nữ, tạo khối u nam hóa nữ hóa Các u thường gây rối loạn nội tiết, rối loạn phát triển giới tính hay kinh nguyệt [16] 1.4 Phân loại u buồng trứng theo WHO 2014 (phụ lục 1) 1.5 U buồng trứng giáp biên 1.5.1 Định nghĩa UBTGB loại u biểu mơ BT, có đặc điểm giải phẫu bệnh sinh lý bệnh nằm mức độ ranh giới u BT lành tính ung thư biểu mơ xâm lấn, u có độ ác tính thấp 1.5.2 Thuật ngữ UBTGB nhận dạng từ năm 1929, nhiên đến năm 70 kỷ XX nhà y học thừa nhận năm 1973 WHO thức đặt danh pháp: borderline ovarian tumors - BOT (u buồng trứng giáp biên) loại u biết đến với tên khác: low malignant potential - LMP (u có độ ác tính thấp) [20],[21],[22],[23] 1.6 Dịch tễ học Những nghiên cứu dịch tễ học UBTGB ít, theo số nghiên cứu nước ngồi u chiếm 10 - 15% loại u biểu mơ BT [24],[25], [26], có báo cáo lên tới 20% [2],[27] Trong nghiên cứu u BT Thụy Điển 45 năm (1960 - 2005) thấy tỷ lệ UBTGB so với u BT tăng từ 8,3% (1960 - 1969) lên 23,6% (2000 - 2005) [1] Ước tính khoảng 1/3 số phụ nữ chẩn đốn UBTGB có độ tuổi 40 tuổi [1],[28] Điều làm tăng tầm quan trọng việc bảo tồn chức BT nói chung khả sinh sản người phụ nữ nói riêng UBTGB gồm hai loại u dịch u dạng nhầy có nguồn gốc từ tế bào biểu mơ BT u dịch hay gặp sau đến u dạng nhầy UBTGB dạng nội mạc tử cung, tế bào sáng Brenner gặp Đã có nhiều nghiên cứu tiến hành chưa có trường hợp mơ tả UBTGB có nguồn gốc tế bào biểu mô BT [29],[30] Ở Việt Nam có nghiên cứu UBTGB đặc biệt nghiên cứu dịch tễ Theo nghiên cứu Lê Quang Vinh (2008) tỷ lệ UBTGB 20% [17], độ tuổi trung bình phụ nữ bị UBTGB 40 - 45 tuổi UBTGB gồm loại u dịch u dạng nhầy có nguồn gốc từ tế bào biểu mơ BT, u dịch chiếm tỷ lệ cao sau đến u dạng nhầy UBTGB dạng nội mạc tử cung 1.7 Đặc điểm lâm sàng • Triệu chứng U BT thường phát triển âm thầm, khơng có triệu chứng điển hình, chủ yếu triệu chứng khó chịu đau vùng bụng Một số bệnh nhân có cảm giác đầy bụng cảm thấy nặng tức bụng Theo Gregory P Sutton 10 (2001) 39,5% trường hợp có bất thường kinh nguyệt [31] Theo nghiên cứu Bostwick CS có đến 25% bệnh nhân phát bệnh khám sức khỏe bình thường phát cận lâm sàng [32] Một số trường hợp tới khám xoắn khối u, sút cân đau giao hợp • Triệu chứng thực thể Khám thực thể bao gồm khám kết hợp với thăm âm đạo và/hoặc trực tràng để xác định: + Vị trí khối u: UBTGB thường có bên, có hai bên + Kích thước u: to nhỏ khác nhau, thường u dạng nhầy có kích thước lớn + Mật độ u: mềm, căng,… + Bề mặt: thường nhẵn + Độ di động: thường dễ, tách biệt với ổ xung quanh Khác với bệnh nhân ung thư BT, bệnh nhân có khối UBTGB dường khơng có triệu chứng tràn dịch ổ bụng, tắc ruột, tràn dịch màng phổi huyết khối tĩnh mạch 1.8 Đặc điểm cận lâm sàng 1.8.1 Hóa sinh • CA125 glycoprotein trọng lượng phân tử cao mà kháng thể đơn dòng OC125 (anti CA125 mouse Mab) định lượng phương pháp miễn dịch phóng xạ CA125 sản phẩm gen MUC 16 (mucin 16), bình thường chất diện phôi trong, dẫn xuất từ biểu mô mầm, gồm: phúc mạc, màng phổi, màng tim màng ối Nồng độ CA125 người bình thường ≤ 35 U/ml Mức CA125 huyết yếu tố quan trọng đánh giá khối u vùng chậu, đặc biệt với u BT ác tính Trong nghiên cứu hồi cứu Kolwijch E CS (2009) nồng độ CA125 tiền phẫu 123 bệnh nhân chẩn đoán UBTGB, mức độ CA125 đánh giá theo giải phẫu bệnh giai đoạn bệnh Kết nồng độ CA125 tiền phẫu bệnh nhân có UBTGB trung bình 118 U tuyến nhầy 8470/0 .75 U xơ tuyến nhầy 9015/0 75 Giáp biên .75 U giáp biên nhầy/U nhầy tăng sinh khơng điển hình 8472/1 75 Ác tính 75 Ung thư biểu mô nhầy 8480/3 .75 U dạng nội mạc 75 Lành tính 75 Nang dạng nội mạc 75 U tuyến nang dạng nội mạc 8380/0 .75 U xơ tuyến dạng nội mạc 8381/0 75 Giáp biên .75 U giáp biên dạng nội mạc/U dạng nội mạc tăng sinh 75 khơng điển hình 8380/3 76 Ác tính 76 Ung thư biểu mô dạng nội mạc 8380/3 76 U tế bào sáng 76 Lành tính 76 U tuyến nang tế bào sáng 8443/0 76 U xơ tuyến tế bào sáng 8313/0 76 Giáp biên .76 U giáp biên tế bào sáng/U tế bào sáng tăng sinh 76 khơng điển hình 8313/1 76 Ác tính 76 Ung thư biểu mô tế bào sáng 8310/3 .76 U Brenner 76 Lành tính 76 U Brenner 9000/0 76 Giáp biên .76 U Brenner giáp biên/U Brenner tăng sinh .76 khơng điển hình 9000/1 76 Ác tính 76 U Brenner ác tính 9000/3 76 U dịch nhầy 76 Lành tính 76 U tuyến nang dịch nhầy 8474/0 76 U xơ tuyến dịch nhầy 9014/0 76 Giáp biên .76 U giáp biên dịch nhầy/U dịch nhầy 76 tăng sinh khơng điển hình 8474/1 76 Ác tính 76 Ung thư biểu mô dịch nhầy 8474/3 .76 Ung thư biểu mô khơng biệt hóa 8020/3 .76 BN : Bệnh nhân .82 BT : Buồng trứng 82 CS : Cộng 82 CT : Computed tomography (Chụp cắt lớp vi tính) 82 MRI : Magnetic resonace imaging (Chụp cộng hưởng từ) 82 PAS : Periodic Acid Schiff 82 UBTGB : U buồng trứng giáp biên .82 UNGB : U nhầy giáp biên .82 UTBM : Ung thư biểu mô .82 UTDGB : U dịch giáp biên 82 WHO : World health organization (Tổ chức Y tế giới) 82 MỤC LỤC .83 DANH MỤC BẢNG 101 DANH MỤC BIỂU ĐỒ 110 DANH MỤC HÌNH .111 DANH MỤC ẢNH 112 DANH MỤC BẢNG 1.1 Phôi thai học buồng trứng [6] 1.2 Giải phẫu, cấu tạo mô học buồng trứng .3 1.2.1 Giải phẫu buồng trứng 1.2.2 Cấu tạo mô học buồng trứng 1.3 Nguồn gốc u buồng trứng 1.3.1 U biểu mô bề mặt 1.3.2 U tế bào mầm 1.3.3 U dây sinh dục biểu mô đệm 1.4 Phân loại u buồng trứng theo WHO 2014 (phụ lục 1) 1.5 U buồng trứng giáp biên .8 1.5.1 Định nghĩa .8 1.5.2 Thuật ngữ 1.6 Dịch tễ học 1.7 Đặc điểm lâm sàng .9 1.8 Đặc điểm cận lâm sàng .10 1.8.1 Hóa sinh .10 1.8.2 Chẩn đốn hình ảnh .11 1.8.3 Mô bệnh học 12 1.8.4 Một số dấu ấn hóa mơ miễn dịch dùng chẩn đốn u BT 19 1.9 Một số nghiên cứu nước u giáp biên buồng trứng 22 1.9.1 Một số nghiên cứu nước 22 Lê quang vinh (2008), mặt u giáp biên thường nhẵn, u hay gặp dạng nang, chứa dịch Về hình ảnh vi thể u giáp biên: cấu trúc mô học giống u biểu mô lành tính tương ứng tế bào sản xếp tầng rõ phát triển cực tính; nhân tế bào bất thường mức độ nhẹ đến vừa; không thấy xâm nhập phá huỷ mô đệm Về mặt bộc lộ HMMD u giáp biên: 100% u dương tính với CK7, 80% âm tính với CK20, hầu hết âm tính với Her2/neu, 20% dương tính với p53 [17] 23 Nguyễn Thị Hương Linh (2011), tuổi trung bình bệnh nhân UBTGB 35,80,47 tuổi, đa phần u bên buồng trứng, di động có ranh giới rõ 58,1% UBTGB có kích thước 10 cm; tỷ lệ u nhầy có đường kính 10 cm nhiều u dịch (82,8% so với 28,6%, p