Tổng hợp dimethyl 2 hydroxy 2 (4 hydroxy 4 methylpentyl) sucinate làm tác nhân điều chế homoharringtonine

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI BÁO CÁO TỔNG KẾT KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI/DỰ ÁN NGHIÊN CỨU CẤP ĐẠI HỌC QUỐC GIA Tên đề tài TỔNG HỢP DIMETHYL 2-HYDROXY2-(4-HYDROXY-4METHYLPENTYL)SUCINATE LÀM TÁC NHÂN ĐIỀU CHẾ HOMOHARRINGTONINE Mã số đề tài/dự án: QG.12-07 Chủ nhiệm đề tài/dự án:TS Mạc Đình Hùng Hà Nội, tháng năm 2015 PHẦN I THÔNG TIN CHUNG 1.1 Tên đề tài/dự án: Tổng hợp dimethyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-4methylpentyl)succinate làm tác nhân điều chế Homoharringtonine 1.2 Mã số:QG.12-07 1.3 Danh sách chủ nhiệm, thành viên tham gia thực đề tài/dự án TT Chức danh, học vị, họ tên Đơn vị công tác Chức danh thực đề tài/dự án TS Mạc Đình Hùng Khoa Hóa – ĐHKHTN Chủ nhiệm ĐT TS Bùi Thái Thanh Thư Khoa Hóa – ĐHKHTN Tham gia ThS Đỡ Văn Đăng Khoa Hóa – ĐHKHTN Tham gia Nguyễn Hữu Tùng HVCH Tham gia Vũ Thị Huệ SV Tham gia 1.4 Tổ chức chủ trì: 1.5 Thời gian thực hiện: 1.5.1 Theo hợp đồng: từ tháng 10 năm 2012 đến tháng 10 năm 2014 1.5.2 Gia hạn (nếu có): đến tháng năm 2015 1.5.3 Thực thực tế: từ tháng 10 năm 2012 đến tháng năm 2015 1.6 Những thay đổi so với thuyết minh ban đầu: Khơng 1.7 Tổng kinh phí phê duyệt đề tài, dự án: 200 triệu đồng PHẦN II NỘI DUNG VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặt vấn đề Homoharringtonine (hình 1) hợp chất phân lập từ chi Cephalotaxus harringtonia Alcaloit chứng minh sở hữu nhiều hoạt tính sinh học có khả đặc trị ung thư bạch cầu Homoharringtonine quan kiểm nghiệm thực phẩm dược phẩm Mỹ (FDA) cho phép sử dụng điều trị bệnh tại Mỹ Châu Âu (1) Tên thương mại homoharringtonine thị trường Omapro Theo nghiên cứu nhất, homoharringtonine có tác dụng dòng ung thư có biểu kháng Gleevec, thuốc ung thư có hiệu thị trường (2) Mặc dù sở hữu đặc tính độc đáo trên, việc khai thác sử dụng homoharringtonine gặp phải vấn đề lớn nguồn cung cấp Do hàm lượng có tự nhiên ít, phụ thuộc vào phân bố địa lí (chỉ chi cephalotaxus tại phía Nam Trung Quốc có chứa alcaloit này) nên việc xem xét dùng thiên nhiên nguồn cung cấp khơng có hiệu cao Vì nhiều nhóm nghiên cứu giới nghiên cứu phương pháp tổng hợp cho phép điều chế homoharringtonine với lượng lớn Một hướng nghiên cứu chủ yếu bán tổng hợp homoharringtonine từ Cephalotaxine có hàm lượng lớn tự nhiên (Hình 1) HO O Me Me HO MeO2C Ester succinate O O OH + N H HO homoharringtonine H OMe Cephalotaxine N O O HO Me Me H O H OMe O HO MeO2C Hình Hướng tổng hợp tồn phần có mục đích điều chế hợp chất bất đối hướng nghiên cứu quan trọng tổng hợp hữu đại Tại Việt Nam, số nhóm nghiên cứu tại viện Hóa học, Viện KHCNVN khoa Hóa học, trường ĐHKHTN Hà Nội, ĐHKHTN HCM phát triển số hướng nghiên cứu tổng hợp toàn phần Tuy nhiên việc sâu phát triển hướng tổng hợp bất đối khó thực điều kiện tại Việt Nam So với xu hướng phát triển giới thì gặp nhiều khó khăn việc tiếp cận thực nghiên cứu Do vậy, việc thực đề tài lĩnh vực cho phép đội ngũ cán khoa học khoa Hóa học nâng cao trình độ đồng thời có hội trao đổi kinh nghiệm, cơng bố kết khoa học tạp chí quốc tế Trong tương lai, đề tài phát triển qua việc phối hợp với đơn vị nghiên cứu lĩnh vực Hợp chất thiên nhiên nhằm hướng tới bán tổng hợp toàn phần hợp chất phức tạp có ứng dụng cao Homoharringtonine Mục tiêu Mục tiêu đề tài tổng hợp thành công dimethyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-4- methylpentyl)succinate (tác nhân điều chế homoharingtonine), tinh chế, xác định cấu trúc, xác định tính chất vật lí ester, độ quay cực, chiết suất đồng thời hồn thiện quy trình tổng hợp ester có độ tinh khiết cao Phương pháp nghiên cứu 3.1 Phương pháp tiếp cận Tìm hiểu tình hình nghiên cứu giới nước qua tài liệu tham khảo Đề nghị tổng hợp ester số phương pháp khác xác định cấu trúc sản phẩm thu phương pháp vật lí đại Sau tổng hợp thành cơng rút đánh giá yếu tố ảnh hưởng tính chọn lọc lập thể phản ứng đề nghị quy trình tổng hợp tối ưu hóa 3.2 Phương pháp nghiên cứu Trong trình thực đề tài, việc áp dụng phương pháp tổng hợp thực hiện, đặc biệt việc sử dụng phương pháp tổng hợp bất đối xứng Các kỹ thuật sử dụng nhằm xác định cấu trúc, tính chất vật lí sản phẩm: Phổ cộng hưởng từ NMR, phổ khối MS, phổ hồng ngoại IR, phương pháp phân tích nguyên tố EA phương pháp đo độ quay cực Tổng kết kết nghiên cứu 4.1 Mô tả kết nghiên cứu đạt Thực phản ứng bất đối Reformatsky nghiên cứu tổng hợp mạch ester nhánh (hình 2) Hình 2: Phản ứng Reformatsky Thực phản ứng bất đối Barbier nghiên cứu tổng hợp mạch nhánh (hình 3) Hình 3: Phản ứng Barbier Để tiến hành nghiên cứu phản ứng bất đối Reformatsky, bước đầu tiến hành thực mô hình đơn giản với acid pyruvic chất đầu Việc gắn gốc menthol lên acid với mục đích tạo yếu tố có khả ảnh hưởng đến độ chọn lọc lập thể phản ứng vì menthol tự nhiên tồn tại dạng đồng phân đối quang (-) (hình 4) Hình : Ester hóa với menthol Sau thu menthyl pyruvate tiến hành nghiên cứu phản ứng cộng allyl bromide lên ester Việc tiến hành phản ứng thực theo sơ đồ sau (hình 5) Hình : Cộng bất đối allyl ester Sản phẩm thu được chứng minh cấu trúc phương pháp phổ đại H-NMR, sản phẩm thu có cấu trúc mong muốn, chúng tơi quan sát thấy rằng, việc thêm nhóm menthol khơng ảnh hưởng đến chọn lọc cấu hình sản phẩm tạo thành (phổ H-NMR kèm theo) Trên phổ H-NMR sản phẩm, quan sát thấy hai đồng phân diastereoisomer tạo thành với tỉ lệ 1/1 Như cấu trúc bất đối menthol không ảnh hưởng tới việc cộng vào allyl bromide menthyl pyruvate 0.914 0.902 0.890 1.451 1.440 1.413 1.397 1.284 1.281 2.044 2.462 5.147 5.143 5.110 5.090 5.812 5.808 5.785 5.782 5.772 5.755 5.753 5.746 5.722 5.718 600 OH O 500 1.397 1.413 O 400 300 3.11 2.03 1.4200 1.4150 1.4100 1.4050 1.4000 1.3950 1.3900 ppm (t1) 200 100 5.0 9.32 1.84 3.11 2.03 0.99 2.36 0.87 1.80 1.00 10.0 ppm (t1) 0.0 Hình : Phổ NMR sản phẩm phản ứng Barbier Tổng hợp bất đối mạch nhánh ester Homoharringtonine Omacetaxine mepesuccinate (được biết đến với tên Homoharringtonine, tên thương mại Synribo) alkaloids Cephalotaxus harringtonia định việc điều trị bệnh ung thư bạch cầu mãn tính (chronic myelogenous leukemia CML) Công dụng đặc trị bệnh CML Homoharringtonine Cục Thực phẩm Dược phẩm Mỹ (US FDA) cấp chứng nhận vào tháng 10 năm 2012 Tuy nhiên tự nhiên thành phần Homoharringtonine nhỏ, việc chiết tách HHT tốn mà gây ảnh hưởng xấu đến hệ sinh thái Do đó, việc tổng hợp HHT từ hợp chất có sẵn cần thiết Điều thúc nhà khoa học đề xuất phương án tổng hợp alkaloid Từ năm 2004 đến nay, có nhiều phương án đề xuất từ nhiều hợp chất ban đầu khác Đề góp phần vào việc điều chế Homoharringtonine – hợp chất quý lĩnh vực dược phẩm, nghiên cứu đề xuất giới thiệt phương pháp tổng hợp mạch nhánh ester HHT dựa trình ester hoá Cephalotaxine với acid mạch nhánh phù hợp Quy trình tổng hợp gồm bước, bắt đầu với (D)-Malic axit Các bước tổng hợp quan trọng quy trình gồm có q trình tổng hợp bảo tồn trung tâm bất đối Seebach, phản ứng đóng vòng olefin cross metathesis với xúc tác Grubbs phản ứng este hoá theo phương pháp Steglich Quy trình hứa hẹn trở thành phương pháp điều chế HHT hiệu quả, phục vụ cho việc điều trị ung thư máu Hình 7: Sơ đồ retrosynthesis trình điều chế mạch nhánh ester Homoharringtonine Phản ứng qua bước tạo vòng lactone cạnh phương pháp đóng vòng metathesis với xúc tác Grubbs- II Đây tác nhân quan trọng để mạch nhánh tạo thành tham gia phản ứng ester hóa với Cephalotaxine trường hợp muốn bán tổng hợp HHT theo phương pháp Điểm đặc biệt sơ đồ điều chế ta sử dụng phương pháp tự trì trung tâm bất đối Seebach bước đầu sơ đồ để tạo trung tâm bất đối C-2’ mạch ester (hình 7) Phương pháp “duy trì trung tâm bất đối” Seebach (Seebach’s SRS) gồm giai đoạn: bước phản ứng acetal vòng từ D-(+)- malic acid pivalaldehyde, sản phẩm phản ứng có cấu hình cis- chiếm ưu (Hỡn hợp đồng phân phân lập sắc ký cột phương pháp kết tinh lại) Bước thứ phương pháp phản ứng allyl hóa vào dioxolonane với xúc tác LiHMDS thơng qua tạo thành enolate Mặc dù chế phản ứng có phá huy tính bất đối vị trí C-2’ hợp chất trì tính bất đối hiệu ứng cản trờ khơng gian lớn nhóm t-Butyl, điều đảm bảo phản ứng giữ cấu hình R tại C-2’ Hình 8: Tổng hợp phương pháp đóng vòng Tác nhân a) pivalaldehype/ TsOH (pentane/ H2SO4) 1.5h 98%; b) allyl bromide, LiHMDS, THF, -780C, 1h; c) 2-methyl but-3-en-2-ol, Et3N, THF, DMAP; d) Grubb catalyst, CH2Cl2, reflux 24h; e) Pd/C H2; f) NaOMe/ MeOH, t0; g) NaH/THF/0-230C Mục đích phản ứng tạo vòng lactone tám cạnh không no để tạo phần phân tử đóng vòng phục vụ cho phản ứng ester hóa với Cephalotaxine Mặc dù, phản ứng tạo thành cấu trúc vòng tám cạnh coi khó khăn nghiên cứu mình, Keith R Buszek cộng báo cáo thành công tổng hợp hợp chất vòng lactone tám cạnh với cấu trúc tương tự theo phương pháp đóng vòng metathesis Từ đánh giá khả phản ứng đóng vòng metathesis, tự tin thực bước phản ứng vì thân hợp chất có nhiều nhóm cồng kềnh acyclic diene Tuy nhiên, sản phẩm phản ứng khơng phải đóng vòng metathesis mà lại sản phẩm trình cross – metathesis Công thức sản phẩm kiểm chứng phổ MS phổ 1H – NMR Chúng tơi đề xuất hướng tổng hợp hồn tồn mạch ester bất đối homoharringtonine Hình 9: Tổng hợp bất đối mạch ester homoharringtonine Trong sơ đồ tổng hợp này, việc tạo thành chất trung gian có vai trò cực kì quan trọng, từ chất trung gian này, cho phép điều chế mạch ester homoharringtonine deoxyhomoharringtonine (hình 10) Hình 9: Điều chế mạch ester homoharringtonine deoxyhomoharringtonine Từ acid Malic việc bảo vệ chọn lọc nhóm hydroxyl với tert-butyl aldehyde thu dioxolanone với hiệu suất cao Sản phẩm sử dụng cho phản ứng allyl hóa với allyl bromide với có mặt đương lượng LiHMDS THF tại 78°C cho sản phẩm mong muốn với hiệu suất 75% Do cồng kềnh nhóm tert-butyl nên allyl công mặt đối diện dẫn đến sản phẩm thu có cấu hình R Phản ứng ghép chéo metathesis acid với 2-methylbut-3-en-2-ol sử dụng việc sử dụng xúc tác Grubbs’s dung môi dichloromethane với việc dùng dư rượu Rất tiếc điều kiện phản ứng này, có sản phẩm dime hóa rượu thu lại Để khắc phục vấn đề này, chúng tơi tiến hành chuyển hóa acid thành dạng methyl ester điều kiện phản ứng DCC/DMAP có mặt xúc tác pTSA Sau phản ứng ghép chéo tiến hành với hiệu suất cao Phổ cộng hưởng từ H-NMR sản phẩm tồn tại chủ yếu dạng đồng phân trans Sau thu chất 5, việc sử dụng phản ứng hydrogen hóa nối đơi điều kiện H2-Pd/C methanol cho thu sản phẩm deoxy với hiệu suất tồn phần Việc nhóm OH biến điều kiện phản ứng giải thích tính acid yếu nhóm chức này, dẫn đến việc bị tách loại trình phản ứng Để hạn chế vấn đề này, tìm điều kiện để khắc phục cách cho thêm đương lượng triethylamin vào hỗn hợp phản ứng Điều kiện cho phép thu sản phẩm với hiệu suất cao Bước cuối cùng phản ứng tiến hành nhanh chóng điều kiện nhẹ MeOH/MeONa để thu ester mạch nhánh homoharringtonine deoxyhomoharringtonien với hiệu suất cao Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cho thấy chất tạo thành hoàn toàn phù hợp liệu phổ so với cơng bố trước Phổ H-NMR mạch ester homoharringtonine Phổ C-NMR mạch ester homoharringtonine Phổ H-NMR mạch ester deoxyhomoharringtonine Phổ C-NMR mạch ester deoxyhomoharringtonine Đánh giá kết đạt kết luận Tính giá trị khoa học - Phương pháp tổng hợp đề nghị sử dụng chất đầu hóa chất có sẵn rẻ tiền - Lần thực phản ứng Reformastky hệ α-keto ester với Zn làm chất, phản ứng cho phép điều chế allyl alcol ester - Lần thực tổng hợp bất đối mạch nhánh việc sử dụng phản ứng metathesis - Phương pháp tổng hợp mạnh nhánh nhanh tính đến thời điểm (6 bước từ chất đầu có sẵn thiên nhiên acid D-Malic, tiến hành bảo vệ nhóm chức, allyl hóa bất đối chuyển hóa thành methyl ester Phản ứng ghép cặp metathesis cho phép thu mạch nhánh mong muốn tiến hành hydrogen hóa chọn lọc thu mạch nhánh khác nhau) Hiệu suất tổng trình 23% qua giai đoạn phản ứng Đã xác định xác độ quay cực sản phẩm, phù hợp với số liệu công bố giới - Giá trị thực tiễn khả ứng dụng Tiến tới ứng dụng việc tổng hợp homoharringtonine từ mạch nhánh ester Trong trình điều chế trung gian phản ứng, phát triển hướng nghiên cứu nhằm tạo ester khác homoharringtonine Cụ thể là, việc sử dụng phản ứng HeckMizoroki, thu mạch nhánh có chứa vòng phenyl ester Các dẫn xuất cho phép xây dựng thư viện hợp chất homoharringtonine, dễ điều chế thay đổi cấu trúc, cho phép tiến hành nghiên cứu chuyên sâu chế hoạt động, hoạt tính sinh học tiến tới áp dụng để tìm kiếm thuốc có hiệu cao 6 Tóm tắt kết Tiếng Việt Đề tài thực thành công việc điều chế bất đối ester mạch nhánh homoharringtonine với hiệu suất cao, số bước thực ngắn so với cơng bố trước Việc sử dụng phản ứng ghép chéo với xúc tác Grubb cho phép tổng hợp trực tiếp mạch nhánh, tránh việc sử dụng điều kiện phức tạp Đề tài nghiên cứu việc sử dụng phản ứng Reformatsky việc tổng hợp mạch nhánh ester homoharringtonine việc nghiên cứu điều kiện dẫn đến sản phẩm bất đối tiến hành Lần việc tiến hành cộng allylbromide điều kiện Zn/H2O tiến hành công bố kết Việc tiến hành thành công phản ứng sở cho việc nghiên cứu thực chuỗi phản ứng phức tạp khác, ứng dụng tổng hợp toàn phần hợp chất tự nhiên Tiếng Anh The project has succesfully synthezised the enantioselective synthesis of the ester side chain of homoharringtonine with high yield Moreover, the obtained results have been achieved with the shortest synthesis pathway compared with reported literature By using metathesis reaction with Grubb’s as catalyst permits a direct synthesis of the ester side chain and avoid the use of complicated reacton condition The prohect studied also the Reformastky reaction in the enantioselective synthesis of homoharringtonine by changing reaction condition The first use of allylbromide in Zn/H2O condition have been studied and reported The success of this reaction can permit to study the more complicated reaction chain, in order to apply in the synthesis of natural product Tài liệu tham khảo (1) Kantarjian, H M.; Talpaz, M.; Santini, V.; Murgo, A.; Cheson, B.; O'Brien, S M (2001) "Homoharringtonine" Cancer 92 (6): 1591 (2) ChemGenex Investigators Report Activity of omacetaxine in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia Patients with the T315I Mutation" December 10, 2007 (3) Rachael A Ancliff, Andrew T Russell,Adam J Sanderson Chem Commun, 2006, 3243–3245 (4) Joseph D Eckelbarger, Jeremy T Wilmot, Matthew T Epperson, Chandar S Thakur, DavidShum, Christophe Antczak, LeonidTarassishin, Hakim Djaballah, DavidY Gin Chem Eur J 2008, 14, 4293 – 4306 (5) Laurent Keller, Francoise Dumas, Jean d’Angelo, Eur J Org Chem 2003, 2488- 2497 (6) Sayoko Hiranuma, Misako Shibata, Tomas Hudlicky, J Org Chem 1983,48, 5321-5326 (7) Ruoping Tang, Anne- Marie Faussat, Patricia Majdak, Christophe Marzac, Sabine Dubrulle, (8) Zora Marjanovic, Ollivier Legrand, Jean-Pierre Marie, MolCancer Ther 2006;5 (3) March 2006 (9) R G Powell, D Xeisleder, C R Smith, Jr., K Rohedder Tetrahedron Letters No.11, pp 815-818, 1970 (10) S Hiranuma, T Hudlicky, Tetrahedron Letters, Vo1.23, No.34, pp 3431-3434,1982 (11) Jean-Pierre Robin, Rebert Dhal, Gilles Dujardin, Laurent Girodier, Laurence Mevellec, Sandrine Poutot, Tetrahedron Letters 40 (1999) 2931-2934 (12) Laurent Keller, Francoise Dumas, Jean d’Angelo, Tetrahedron Letters 42 (2001) 1911–1913 SUMMARY - Project Title : Synthesis of dimethyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methylpentyl)succinate as precursor for the preparation of Homoharringtonine - Project Leader : Dr Mac Dinh Hung - Code Number: QG.12.07 - Managing Institution: Faculty of chemistry, VNU University of science - Cooperating Institution: - Duration: from 10/2012 To 04/2015 Objectives: Synthesis of dimethyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methylpentyl)succinate as precursor for the preparation of Homoharringtonine Elaborate the stereoselective synthesis of ester with high purity Main contents and Results obtained: - Synthesize dimethyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methylpentyl)succinate under racemic form by a new synthesis route - Determine the structure of final product and all intermediate by modern spectroscopy methods (NMR, IR, Mass, rotation properties) - Elaborate the synthesis of ester under racemic form with high purity Enantioselective synthesis dimethyl (2R) 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-4methylpentyl)succinate by a new synthesis route - Determine enantiomeric exces - Optimize the enantioselective synthesis of ester in order to prepare in large-scale Signficant scientific and technological products: - Scientific results: 04 articles published on international and national journals - Technical results: New methods to synthezise enantioselectively the ester side chain of homoharringtonine and deoxyhomoharringtonine - Training results: 01 master thesises and 02 bachelors of science Signature Dr Mac Dinh Hung PHẦN III SẢN PHẨM CỦA ĐỀ TÀI/DỰ ÁN 3.1 Kết nghiên cứu TT Tên sản phẩm Yêu cầu khoa học hoặc/và tiêu kinh tế - kỹ thuật Đăng ký Đạt Tổng hợp dimethyl 2- Đạt hiệu suất cao, ổn định hydroxy-2-(4-hydroxy-4với quy mô 0.5g methylpentyl)succinate dimethyl (2R) 2-hydroxy-2(4-hydroxy-4methylpentyl)succinate Phương pháp tổng hợp mới, hiệu suất cao, quy mô 0.5g Bộ phổ chứng minh cấu trúc sản phẩm trung gian sản phẩm cuối Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C 3.2 Hình thức, cấp độ công bố kết TT 1.1 5.1 5.2 Ghi địa Tình trạng cảm ơn (Đã in/ chấp nhận in/ tài trợ nộp đơn/ chấp nhận Sản phẩm đơn hợp lệ/ cấp ĐHQGHN giấy xác nhận SHTT/ xác quy nhận sử dụng sản phẩm) định Cơng trình cơng bớ tạp chí khoa học quốc tế theo hệ thống ISI/Scopus Vu T Hue, Nguyen T H Nhung, Đã in Có ghi địa and Mac D Hung, Enantioselective ghi synthesis of the ester side chain of nhận/ cảm Homoharringtonine, Arkivoc, 2014, ơn tài trợ volume 2014, part vi, page 206-212 DOI:10.3998/ark.5550190.p008.952 ĐHQGHN quy định) Sách chuyên khảo xuất ký hợp đồng xuất Đăng ký sở hữu trí tuệ Bài báo quốc tế không thuộc hệ thống ISI/Scopus Bài báo tạp chí khoa học ĐHQGHN, tạp chí khoa học chuyên ngành quốc gia báo cáo khoa học đăng kỷ yếu hội nghị quốc tế Vu T Hue, Nguyen T H Nhung, Đã in Có ghi địa and Mac D Hung Synthesis of ghi novel homoharringtonine nhận/ cảm ester side chain derivative, Tạp chí ơn tài trợ Khoa học, ĐHQGHN, Vol30, No 55, 2014, page 248 ĐHQGHN quy định) Vu T Hue, Nguyen T H Nhung, Đã in Có ghi địa Đánh giá chung (Đạt, không đạt) Đạt Đạt Đạt and Mac D Hung Asymmetric synthesis of ester side chain of homoharringtonine , Tạp chí Khoa học, ĐHQGHN, Vol30, No 55, 2014, page 253 ghi nhận/ cảm ơn tài trợ ĐHQGHN quy định) 5.3 Nguyễn T B Ngọc, Mạc D Hung Đã in Đạt Có ghi địa Study of Barbier reaction on α-keto ghi ester nhận/ cảm VNU Journal of Science: Natural ơn tài trợ Sciences and Technology, Vol 30, No 6S (2014) 56-60 ĐHQGHN quy định) Báo cáo khoa học kiến nghị, tư vấn sách theo đặt hàng đơn vị sử dụng Kết dự kiến ứng dụng tại quan hoạch định sách sở ứng dụng KH&CN 3.3 Kết đào tạo Thời gian kinh phí Cơng trình cơng bố liên quan (Sản phẩm KHCN, luận án, luận TT Họ tên tham gia đề tài Đã bảo vệ (số tháng/số tiền) văn) Học viên cao học Nguyễn 12 tháng/10 triệu đồng Luận văn thạc sĩ Đã bảo vệ Hữu Tùng 3.4 Sản phẩm công nghệ STT Tên sản phẩm cụ thể tiêu chất lượng chủ yếu sản phẩm Đơn vị đo Mức chất lượng cần đạt Mẫu tương tự (theo tiêu chuẩn nhất) Trong nước Dự kiến số lượng/quy mô sản phẩm tạo Thế giới dimethyl 2-hydroxy-2(4-hydroxy-4methylpentyl)succinate mg 95% 98% 500mg dimethyl (2R) 2hydroxy-2-(4-hydroxy4methylpentyl)succinate mg 95% 98% 500mg Ghi chú: - Gửi kèm photo trang bìa luận án/ luận văn/ khóa luận giấy chứng nhận nghiên cứu sinh/thạc sỹ học viên bảo vệ thành công luận án/ luận văn; PHẦN IV TỔNG HỢP KẾT QUẢ CÁC SẢN PHẨM KH&CN VÀ ĐÀO TẠO CỦA ĐỀ TÀI T Sản phẩm Số Số lượng T lượng hoàn đăng ký thành Bài báo cơng bớ tạp chí khoa học quốc tế theo hệ 01 01 thống ISI/Scopus Sách chuyên khảo xuất ký hợp đồng xuất Đăng ký sở hữu trí tuệ Bài báo quốc tế không thuộc hệ thống ISI/Scopus Số lượng báo tạp chí khoa học 02 ĐHQGHN, tạp chí khoa học chuyên ngành quốc gia báo cáo khoa học đăng kỷ yếu hội nghị quốc tế Báo cáo khoa học kiến nghị, tư vấn sách theo đặt hàng đơn vị sử dụng 03 Kết dự kiến ứng dụng tại quan hoạch định sách sở ứng dụng KH&CN Đào tạo/hỗ trợ đào tạo NCS Đào tạo thạc sĩ 10 Kết khác 01 02 01 02 PHẦN V TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KINH PHÍ TT A B Nội dung chi Chi phí trực tiếp Th khốn chun mơn Ngun, nhiên vật liệu, Thiết bị, dụng cụ Cơng tác phí Dịch vụ th Hội nghị, Hội thảo, kiểm tra tiến độ, nghiệm thu In ấn, Văn phòng phẩm Chi phí khác Chi phí gián tiếp Quản lý phí Chi phí điện, nước Tổng số Kinh phí duyệt (triệu đồng) Kinh phí thực (triệu đồng) 78.8 88 78.8 88 11 11 2 8 195.8 8 195.8 Ghi PHẦN V KIẾN NGHỊ (Về phát triển kết nghiên cứu đề tài/dự án; quản lý, tổ chức thực cấp) Đề tài thực thành công việc tổng hợp bất đối mạch nhánh homoharringtonine dẫn xuất Kết thu được cơng bố tạp chí quốc tế (ISI) quy trình cho phép tổng hợp mạch nhánh homoharringtonine nhanh tính tới thời điểm công bố Đề tài tiến hành thành công phương pháp cho phép tổng hợp mạch nhánh khác homoharringtonine làm tiền đề cho việc nghiên cứu chuyên sâu ảnh hưởng cấu trúc lên hoạt tính sinh học dãy chất, có khả phát triển thành hướng nghiên cứu chủ trì đề tài mong muốn tiếp tục phát triển hướng nghiên cứu đề tài với hỗ trợ ĐHQGHN PHẦN VI PHỤ LỤC (minh chứng sản phẩm nêu Phần III) Hà Nội, ngày tháng năm 2015 Đơn vị chủ trì (Thủ trưởng đơn vị ký tên, đóng dấu) Chủ nhiệm đề tài (Họ tên, chữ ký) PHẦN VI PHỤ LỤC Quy trình tổng hợp sản phẩm Bộ phổ chứng minh cấu trúc sản phẩm 2.1 dimethyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methylpentyl)succinate 2.2 dimethyl (2R) 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methylpentyl)succinate Minh chứng sản phẩm công bố 3.1 Bài báo ISI (Phần 3.2 mục 1.1) - Vu T Hue, Nguyen T H Nhung, and Mac D Hung, Enantioselective synthesis of the ester side chain of Homoharringtonine, Arkivoc, 2014, volume 2014, part vi, page 206212 3.2 Bài báo nước (Phần 3.2 mục 5) - Vu T Hue, Nguyen T H Nhung, and Mac D Hung Synthesis of novel homoharringtonine ester side chain derivative, Tạp chí Khoa học, ĐHQGHN, Vol30, No 55, 2014, page 248 - Vu T Hue, Nguyen T H Nhung, and Mac D Hung Asymmetric synthesis of ester side chain of homoharringtonine , Tạp chí Khoa học, ĐHQGHN, Vol30, No 55, 2014, page 253 - Nguyễn T B Ngọc, Mạc D Hung Study of Barbier reaction on α-keto ester, VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol 30, No 6S (2014) 56-60 Minh chứng sản phẩm đào tạo ISI (Phần 3.3) 4.1 HVCH Nguyễn Hữu Tùng (2013) Luận văn thạc sĩ 4.2 SV Vũ Thị Huệ (2014) Khóa luận tốt nghiệp 4.3 SV Nguyễn Thị Bích Ngọc (2014) Khóa luận tốt nghiệp Thuyết minh đề cương đề tài phê duyệt ... 0.9 14 0.9 02 0.890 1 .45 1 1 .44 0 1 .41 3 1.397 1 .28 4 1 .28 1 2. 044 2. 4 62 5. 147 5. 143 5.110 5.090 5.8 12 5.808 5.785 5.7 82 5.7 72 5.755 5.753 5. 746 5. 722 5.718 600 OH O 500 1.397 1 .41 3 O 40 0 300 3.11 2. 03... hợp dimethyl 2- Đạt hiệu suất cao, ổn định hydroxy -2- (4 -hydroxy- 4với quy mô 0.5g methylpentyl)succinate dimethyl (2R) 2- hydroxy -2( 4 -hydroxy- 4methylpentyl)succinate Phương pháp tổng hợp mới, hiệu... THÔNG TIN CHUNG 1.1 Tên đề tài/dự án: Tổng hợp dimethyl 2- hydroxy -2- (4 -hydroxy- 4methylpentyl)succinate làm tác nhân điều chế Homoharringtonine 1 .2 Mã số:QG. 12- 07 1.3 Danh sách chủ nhiệm, thành