Tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid làm các tác nhân điều chế thuốc Sunitinib chống ung thư

Header Page of 166 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN LƯƠNG THỊ MỸ HẠNH TỔNG HỢP 5-FORMYL-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROLE-3CARBOXYLIC ACID LÀM CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU CHẾ THUỐC SUNITINIB CHỐNG UNG THƯ Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Trần Thị Thanh Vân Hà Nội - 2016 Footer Page of 166 Header Page of 166 LỜI CẢM ƠN Để có đƣợc điều kiện thực luận văn nhƣ hồn thành chƣơng trình học thạc sỹ Trƣờng Đại học Khoa học Tự Nhiên-Đại học Quốc Gia Hà Nội, em nhận đƣợc dạy tận tình với kinh nghiệm quý báu từ thầy (cô) khoa Hóa học Đại học Khoa học Tự Nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội Em xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành đến: - Ban Giám Hiệu thầy (cô) trƣờng Đại học Khoa học Tự Nhiên-Đại học Quốc Gia Hà Nội tạo cho em mơi trƣờng học tập tích cực chủ động - Các thầy (cơ) mơn hóa học Hữu cơ, thầy (cơ) ngƣời truyền dạy cho em kiến thức chun mơn q báu hành trang sống công việc sau em Đặc biệt, em xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành tới cô giáo, TS Trần Thị Thanh Vân, TS Mạc Đình Hùng, thầy bảo cho em nhiều kiến thức Hóa Hữu ngƣời tận tình hƣớng dẫn, bảo, giúp đỡ em suốt trình thực luận văn Bên cạnh đó, em xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành đến quý thầy (cô) anh chị phịng thí nghiệm nhiệt tình giúp đỡ em thực hiên thành cơng luận văn thạc sỹ Em xin đƣợc gửi lời cảm ơn tới gia đình bạn bè em, ngƣời động viên chỗ dựa vững suốt thời gian qua… Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội, 2016 Lƣơng Thị Mỹ Hạnh Footer Page of 166 Header Page of 166 Mục lục LỜI CẢM ƠN .1 Mục lục DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH MỞ ĐẦU .7 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN .9 1.1 Tổng quan Sunitinib .9 1.2 Tổng quan 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid 13 1.2.1 Các loại phản ứng cần sử dụng để tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl- 1H-pyrrole-3-carboxylic acid 14 1.2.2 Các phản ứng khác tổng hợp pyrrole 17 1.2.3 Các ví dụ thực nghiệm tổng hợp dẫn xuất pyrrole .18 1.2.4 Các phản ứng formyl hóa 19 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Các phƣơng pháp tổng hợp Sunitinib có sử dụng chất trung gian 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid Error! Bookmark not defined 2.1.1 Tổng hợp Sunitinib phản ứng đóng vịng pyrrole trƣớc thực phản ứng tạo liên kết amide Error! Bookmark not defined 2.1.2 Tổng hợp Sunitinib sử dụng phản ứng đóng vịng pyrrole sau thực phản ứng tạo liên kết amide Error! Bookmark not defined 2.2 Thực nghiệm Error! Bookmark not defined Footer Page of 166 Header Page of 166 2.2.1 Sơ đồ tổng hợp ngƣợc trình thực nghiệm Error! Bookmark not defined 2.2.2 Thực nghiệm Error! Bookmark not defined CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Error! Bookmark not defined 3.1 Lựa chọn quy trình tổng hợp Error! Bookmark not defined 3.2 Kết tổng hợp 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-ethyl ester (5) Error! Bookmark not defined 3.3 Kết tổng hợp 2,4–dimethyl-1H–pyrrole–3-carboxylic acid ethyl ester (6) Error! Bookmark not defined 3.4 Kết tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (20) Error! Bookmark not defined 3.5 Kết tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (7) Error! Bookmark not defined 3.6 Biện luận chung Error! Bookmark not defined KẾT LUẬN Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO 27 PHỤ LỤC 29 Footer Page of 166 Header Page of 166 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CDI: Chất ức chế phản ứng đề cacboxyl hóa (decarboxylaze inhibitor) 13 CNMR: Phổ cộng hƣởng từ Carbon-13 (Carbon-13 Nuclear Magenic Resonance Spectroscopy) CYP: Cytochrome DCC: N,N’-Dicyclohexyl Carbodiimide DMF: Dimethylformamide DMSO: Dimetyl sulfoxide EDC: 1-ethyl-3-carbodiimide EtOH: Ethanol GIST : Khối u ác tính mơ đệm đƣờng tiêu hóa (gastrointestinal stromal tumor) HOAc: Acid acetic H NMR: Phổ cộng hƣởng từ proton (Proton Nuclear Magenic Resonance Spectroscopy ) MRCC: Ung thƣ biểu mô tế bào thận di (metastatic renal cell carcinoma) PDGFRα: Tiểu cầu có nguồn gốc từ thụ thể yếu tố tăng trƣởng α (Platelet-derived growth factor receptor, alpha) PDGFRβ: Tiểu cầu có nguồn gốc từ thụ thể yếu tố tăng trƣởng β (Platelet-derived growth factor receptor, beta) RTKs: tế bào ung thƣ làm rối loạn điều hịa đích TEA: Triethanolamine THF: Tetrahidrofurane VEFG: Yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor) Footer Page of 166 Header Page of 166 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1: Quy trình tổng hợp Sunitinib phản ứng Knorr 26 Hình 2: Tổng hợp Sunitinib từ Ethyl acetoacetate 28 Hình 3: Quy trình tổng hợp Sunitinib theo Knoevenagel 29 Hình 4: Tổng hợp Sunitinib sử dụng xúc tác CDI/THF 30 Hình 5: Tổng hợp Sunitinib theo EP 274 303 B1 31 Hình 6: Tổng hợp Sunitinib theo Rajappa Vaidyanathan 32 Hình 7: Tối ƣu hóa phản ứng đóng vịng Pyrrole 34 Hình 8: Dimer (17) phản ứng decarboxyl hóa 35 Hình 9: Tổng hợp Sunitinib theo Ji-Quan Wang 36 Hình 10: Chuyển hóa dẫn xuất Nitro Sunitinib 37 Hình 11 : Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton chất (5) 45 Hình 12 : Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C chất (5) 45 Hình 13: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton chất (6) 46 Hình 14: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C chất (6) 47 Hình 15: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton chất (20) 48 Hình 16: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C chất (20) 48 Hình 17: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton chất (7) 49 Hình 18: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C chất (7) 50 Footer Page of 166 Header Page of 166 MỞ ĐẦU Với số lƣợng bệnh nhân đƣợc phát mắc bệnh ung thƣ số ca tử vong ung thƣ tăng đột biến vài năm trở lại ung thƣ đƣợc xem bệnh xã hội thời đại TS Rosalie David – trƣờng đại học Mancheste – Anh TS Michael Zimmermann – trƣờng đại học Villanova nghiên cứu khẳng định: sống xã hội thời đại góp phần đẩy mạnh hình thành nhiều yếu tố gây bệnh ung thƣ Các loại hoá chất độc hại từ sản phẩm gia dụng, tia cực tím, khói bụi cơng nghiệp, mơi trƣờng sống bị nhiễm, thói quen sinh hoạt thiếu khoa học, bia rƣợu, thuốc lá… đẩy nhanh số ca mắc bệnh ung thƣ khắp giới [1] WHO dự kiến vòng 20 năm ca ung thƣ toàn giới tăng lên 57% [3] Một báo cáo gần Cơ quan Nghiên cứu Ung thƣ Quốc tế (IARC) công bố vào trung tuần tháng 12 năm 2013 cho thấy ung thƣ trở thành gánh nặng toàn cầu thời gian qua với số ca tử vong ung thƣ tăng từ 7,6 triệu ca điều tra năm 2008 lên đến triệu ca điều tra năm 2012[3] Nghiên cứu thực 184 nƣớc với 28 loại ung thƣ, cho thấy năm 2012 có 14 triệu ca ung thƣ Con số nghiên cứu năm 2008 12,7 triệu ca Nghiên cứu ƣớc tính có khoảng 32,6 triệu ngƣời toàn giới độ tuổi ngồi 15, sống đƣợc chẩn đốn bị ung thƣ vòng năm trƣớc Hơn nửa số ca ung thƣ số ca tử vong ung thƣ đến từ khu vực phát triển số tiếp tục tăng năm 2025 [3] Các nhà nghiên cứu dự đốn đến năm 2025, ca ung thƣ tồn giới tăng lên 19,3 triệu ca nguyên nhân tăng dân số số ngƣời già toàn giới Trên giới, có nhiều loại thuốc đƣợc tổng hợp để ngăn chặn tăng trƣởng tế bào ung thƣ Trong đó, dịng tinib đƣợc xem dòng thuốc điều trị ung thƣ hiệu đặc tính ức chế đƣợc protein kinase thể Footer Page of 166 Header Page of 166 bệnh nhân Đặc biệt, phải kể đến thuốc tiêu biểu dòng này, nhƣ: Imatinib, Sunitinib, Selumetinib, Sorafetinib, Gefitinib Đối với việc tổng hợp loại dƣợc phẩm chống ung thƣ thận, phịng tổng hợp hóa dƣợc giới tìm nhiều dƣợc phẩm có hoạt tính điều trị bệnh Trong số Sunitinib đƣợc biết đến loại dƣợc phẩm tốt q trình điều trị ung thƣ thận có khả kết hợp với thuốc khác để điều trị bệnh Do phạm vi ứng dụng Sunitinib điều trị ung thƣ phổ biến nên luận văn này, chọn nghiên cứu tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1Hpyrrole-3-carboxylic acid để làm tác nhân điều chế thuốc sunitinib chống ung thƣ làm đề tài nghiên cứu Mục tiêu luận văn tìm phƣơng pháp điều chế hợp chất trung gian để tổng hợp Suntinib dễ dàng, nhanh chóng kinh tế, áp dụng tổng hợp Sunitinib với lƣợng lớn Footer Page of 166 Header Page of 166 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Sunitinib Sunitinib (SU-11248) Sunitinib đƣợc gọi tên theo hóa học N - [2 - (diethylamino) ethyl] - [(Z) - ( 5- fluoro - l, - dihydro - - oxo - 3H - indol - - ylidine) methyl] - 2,4 dimethyl - 1H - pyrrole - carboxamit, đƣợc gọi Sutent hay SU-11248 1.1.1 Tác dụng Sunitinib đƣợc dùng để điều trị ung thƣ biểu mô tế bào thận di (MRCCmetastatic renal cell carcinoma) bệnh nhân chƣa đƣợc dùng thuốc [28] Ngoài ra, Sunitinib đƣợc dùng trƣờng hợp điều trị ung thƣ biểu mô tế bào thận di (MRCC) sau thất bại điều trị dựa vào cytokine [28] Sunitinib đƣợc định điều trị khối u ác tính mơ đệm đƣờng tiêu hóa (GIST - gastrointestinal stromal tumor) sau thất bại điều trị Imatinib mesylate bị đề kháng không dung nạp 1.1.2 Hoạt tính sinh học Sunitinib (SU-11248, Sutent) có khả ức chế tám loại receptor tyrosine protein – kinase, bao gồm yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu 1-3 (VEGFR1-VEGFR3)[4,36], yếu tố tăng trƣởng tiểu cầu có nguồn gốc từ PDGFRα Footer Page of 166 Header Page 10 of 166 PDGFRβ [4,16,24,33], receptor tế bào gốc (Kit ), Fit-3, yếu tố kích thích receptor Colony-1 (CSF-1R), VEGFR1 VEGFR2[4,36] đóng vai trị quan trọng trình hình thành mạch PDGFRβ, đƣợc tìm thấy pericytes bao quanh tế bào nội mô mao mạch, đóng vai trị quan trọng việc ổn định nội mơ mạch máu[4,16,24,33] Sunitinib ức chế hình thành mạch cách làm giảm tín hiệu thơng qua VEGFR1, VEGFR2[10], PDGFRβ [24,33] 1.1.3 Dược lực học Sunitinib ức chế thụ thể tyrosine kinase (RTKs) liên quan tới lớn lên khối u, tạo mạch máu phát triển tế bào ung thƣ [36] Sunitinib ức chế đƣợc thụ thể yếu tố tăng trƣởng tiểu cầu (PDGFR _α_ PDGFR _β_ ), ức chế thụ thể tăng trƣởng nội mô mạch máu (VEGFR1, VEGFR2 VEGFR3), ức chế thụ thể tế bào (KIT), tyrosine kinase-3 giống Fms (FLT 3), thụ thể loại yếu tố kích thích cụm tế bào (CSF-1R) thụ thể yếu tố dinh dƣỡng thần kinh dẫn xuất từ dòng tế bào (RET)[4,16,23,24,28,36] Sự ức chế Sunitinib tới hoạt tính RTKs đƣợc chứng minh thử nghiệm tế bào hóa sinh học, cịn ức chế chức RTKs đƣợc chứng minh thử nghiệm tăng sinh tế bào Chất chuyển hóa chủ yếu Sunitinib có tiềm tƣơng tự so với chất mẹ Sunitinib thử nghiệm tế bào hóa sinh học Sunitinib ức chế Phosphoryl hóa thụ thể RTKs (PDGFR _β_, VEGFR2, KIT)[4,24,33] đƣợc chứng minh có khả ức chế đƣợc lớn lên khối u phá hủy khối u, có khả ức chế đƣợc di số mơ hình thực nghiệm ung thƣ Sunitinib đƣợc chứng minh có khả ức chế lớn lên tế bào ung thƣ làm rối loạn điều hòa đích RTKs (PDGFR, RET KIT) in vitro đƣợc chứng minh in vivo có khả ức chế tạo mạch khối u phụ thuộc PDGFR _β_ VEGFR 10 Footer Page 10 of 166 Header Page 16 of 166 1.2.1.3 Phản ứng đóng vịng Knorr tổng hợp pyrrole [15,26] Phản ứng đƣợc báo cáo Knorr vào năm 1884 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất pyrrole trùng ngƣng α-amino ketones với hợp chất cacbonyl chứa nhóm α-methylene đƣợc hoạt hóa Do thƣờng biết đên nhƣ tổng hợp Knorr pyrrole Đơi khi, cịn đƣợc gọi với tên khác nhƣ phản ứng Knorr, phản ứng Knorr pyrrole, tổng hợp Knorr hay trùng ngƣng Knorr Phản ứng đƣờng tạo pyrrole có độ chọn lọc hiệu suất cao dẫn xuất pyrrole Bởi α-amino ketones tự trùng ngƣng dễ dàng, nên α-amino ketones thƣờng đƣợc tạo phản ứng từ isonitroketones, oximes, hay hydrazones có mặt bụi kẽm, NaOAc HOAc Tuy nhiên, khử mang đến vấn đề mơi trƣờng đƣợc thực hiên quy mơ lớn Vì q trình khử đƣợc cải thiện việc thay khử kẽm hydro hóa Hơn nữa, nhóm C=O đƣợc tạo khử bảo vệ nhóm C=O bị che khuất ví dụ nhƣ ketal Một điều thú vị đƣợc tìm bầu khí chứa O đóng vai trị quan trọng phản ứng khử iso nitro-xeton hiệu suất hình thành hợp chất pyrrole thu đƣợc thấp khí oxi bị loại trừ dƣới điều kiện khí có chứa Heli Argon Mặt khác đƣợc báo cáo mang lại nhiều dẫn xuất pyrrole α-amino ketone hydrochlorides đƣợc sử dụng trực tiếp đƣợc tạo Trong trƣờng hợp phản ứng α-amino ketones β-ketoesters, pyrrole hình thành thƣờng bị lập việc loại nƣớc trực tiếp Sơ đồ phản ứng chung 16 Footer Page 16 of 166 Header Page 17 of 166 Ở R1 = R3 = Me; R2= COOEt Cơ chế tổng hợp Ứng dụng Phản ứng có ứng dụng chung việc tổng hợp dẫn xuất pyrrole, đặc biệt cho porphyrin với vòng exocyclic 1.2.2 Các phản ứng khác tổng hợp pyrrole Ngoài phản ứng Knorr, pyrrole đƣợc tổng hợp qua phản ứng Hantzsch phản ứng Paal-Knorr Pyrrole [2] Cả hai phản ứng theo chế chung cabonyl proton bị cơng amin hình thành hemiacetal Amin cơng cabonyl khác hình thành dẫn xuất sau dẫn xuất bị nƣớc hình thành pyrroles  Tổng hợp Pyrrole theo Hantzsch: 17 Footer Page 17 of 166 Header Page 18 of 166  Tổng hợp Pyrrole theo Paal-Knorr: 1.2.3 Các ví dụ thực nghiệm tổng hợp dẫn xuất pyrrole a) Đi từ tertbutyl acetoacetate (2), với có mặt NaNO2/CH3COOH, sau thời gian phản ứng, thu đƣợc oxim (3) Thêm Ethyl acetoacetate kẽm bột, để thực phản ứng đóng vịng Knorr pyrrole, thu đƣợc 3,5-dimethyl-1H-pyrrole2,4-dicarboxylic acid 2-tert- butyl ester 4-ethyl ester (5) b) Đi từ tert-butyl acetoacetate, với có mặt NaNO2/CH3COOH, sau thời gian phản ứng, thu đƣợc oxim Thêm N-(2-diethylamino-ethyl) acetoacetamide, Pd/C, acid acetic với có mặt nitơ hidro để thực phản ứng đóng vòng Knorr pyrrole thu đƣợc tert-butyl 4-[[[2-(diethylamino) ethyl]amino] carbonyl]-3,5dimethyl-1H- pyrrole-2-carboxylate 18 Footer Page 18 of 166 Header Page 19 of 166 1.2.4 Các phản ứng formyl hóa Phản ứng formyl hố phản ứng đƣa nhóm formyl vào phân tử hợp chất hữu Nhóm chức formyl bao gồm nhóm carbonyl liên kết với hydro Thuật ngữ “ formyl” xuất phát từ tiếng Latin formica (loài kiến) Ở số lồi trùng nhƣ kiến, axit formic có mặt với số lƣợng lớn số mơ dịch định Nhóm formate formyl đóng vai trị quan trọng q trình chuyển hố mơ Nhóm formyl đƣợc biết đến nhóm chức trung gian hữu ích Hợp chất formyl chất trung gian tốt tổng hợp hữu nhờ vào có mặt liên kết C=O dễ phân cực Sự phân cực nhóm formyl carbonyl đƣợc phản ánh nguyên tử oxy có khả cho electron (base cứng) nguyên tử carbon nhận electron (1a) (acid cứng) Khi nhóm formyl đƣợc gắn vào nhóm nguyên tử khác có cặp electron khơng liên kết nhƣ ngun tử nitro (1b) nhóm carbonyl bị ảnh hƣởng mạnh Nhóm formyl bị khử để tạo thành rƣợu bị oxi hoá thành acid 19 Footer Page 19 of 166 Header Page 20 of 166 1.2.4.1 Các tác nhân phản ứng formyl hóa Một số tác nhân formyl hoá hay dùng: 1.2.4.2 - Một số phản ứng formyl hóa đặc trưng Phản ứng Gattermann – Koch [2] Khả phản ứng cao tính chọn lọc tốt yếu tố quan trọng phản ứng formyl hố vịng thơm hợp chất béo Phản ứng Gattermann – Koch thƣờng đƣợc sử dụng phƣơng pháp formyl hố vịng thơm Các electrophile carbon khó sử dụng Nếu cần có R-C≡O+ khơng thể tạo từ HCOCl hợp chất khơng bền Thay vào đó, đƣợc tạo 20 Footer Page 20 of 166 Header Page 21 of 166 cách cho carbon monoxide khí hydro qua hỗn hợp hydrocarbon thơm, acid Lewis chất đồng xúc tác thƣờng đồng (I) chloride Sự formyl hoá aren sử dụng carbon monoxide hydro choloride có mặt nhóm chloride đồng I chloride khan dƣới áp suất cao phƣơng pháp đƣợc sử dụng để tổng hợp benzaldehyde Phản ứng này, đƣợc biết với tên gọi phản ứng Gattermann – Koch, Ludwig Gettermann (1986-1920), nhà hoá học ngƣời Đức Julius Arnold Koch (1864-1956), nhà hoá học Mĩ gốc Đức tìm Phản ứng khơng thực đƣợc với phenol amin thơm hợp chất tạo phức với acid Lewis, nhƣng phản ứng xảy tốt với hydrocarbon thơm, thƣờng đƣợc sử dụng công nghiệp để điều chế benzaldehyde (R = H) phịng thí nghiệm để tổng hợp p-tolualdehyde (R = CH3) Cơ chế phản ứng nhƣ sau: 21 Footer Page 21 of 166 Header Page 22 of 166 - Hydroformyl hoá alken Đây phản ứng quan trọng thƣờng đƣợc sử dụng tổng hợp aldehyde béo từ alken công nghiệp cách cộng hợp carbon monoxide hydro có mặt chất xúc tác cobalt, đƣợc gọi hydroformyl hoá - Phản ứng Reimen – Tiemann Đây phƣơng pháp tổng hợp ortho – formylphenol (thƣờng đƣợc gọi salicyaldehyde) từ phenol chloroform môi trƣờng kiềm Các phenolic aldehyde đƣợc tổng hợp phản ứng Reimen – Tiemann, hai nhà hoá học ngƣời Đức, Karl Ludwig Reimer (1845–1883) Johann Karl Wilhelm Ferdinand Tiemann (1848–1883) tìm Quá trình đƣợc thực phản ứng phenol với chloroform môi trƣờng kiềm (NaOH KOH), sản phẩm o-formylphenol (các salicyaldehyd) 22 Footer Page 22 of 166 Header Page 23 of 166 Cơ chế phản ứng bao gồm tạo thành dicholorocarben từ choloroform cơng dochlorocarben vào vị trí ortho phenol Phản ứng đƣợc khởi tạo hình thành dicholorocarben, :CCl2, tác nhân electrophile, đƣợc hình thành từ choloroform tác dụng base Sự công electrophile tác nhân vào phenoxide có khả phản ứng cao cho sản phẩm cuối Mặc dù trung hoà nhẹ mặt điện tích song dichlorocarben có chứa ngun tử carbon với sáu electron có tính electrophile mạnh Cơ chế q trình nhƣ sau: - Sự tạo thành carben: - Sự cộng hợp dichlolorocarben thuỷ phân: 23 Footer Page 23 of 166 Header Page 24 of 166 Một số ứng dụng phản ứng Reimer – Tiemann: - Phản ứng Vilsmeier Hack [2] Là phản ứng hóa học formamide với photpho oxy chloride vòng thơm hay anken tạo môt aldehyde không no hay aldehyde vòng Đây phản ứng quan trọng tổng hợp hữu vòng thơm hay alken muốn gắn aldehyde Trong phản ứng Vilsmeier Hack, trƣớc tiên phản ứng formamine với phosphorous oxy chloride sau hợp chất (3) phản ứng với vịng anken tạo aldehyde Ta có hợp chất (3) tồn bền hợp chất (2) (nguyên nhân lƣợng tự ∆G < làm phản ứng xảy Cl- mạnh –OPOCl2) Hợp chất (1): Ngoài DMF N-methyl formanilide, formamides dùng amide nhƣ benzyl methyl formamide, N-formyl piperidine and N-formyl morpholine đƣợc dùng phản ứng Vilsmeier-Haack Theo quy ƣớc phản ứng Vilsmeier-Hack phản ứng vịng giàu electron alken với muối iminium tao aldehyde acid HCl Đầu tiên 24 Footer Page 24 of 166 Header Page 25 of 166 iminoalkylation với hợp chất (3) đóng vai trị nhƣ electrophile Phản ứng đóng vai trị quan trọng tổng hợp hợp chất aldehyde vịng khơng no Một số hợp chất có hoạt tính sinh học cao điều chế từ phản ứng VilsmeierHack - Formyl pyrazole dẫn xuất Hợp chất có tác dụng sinh học nhƣ: trị sốt rét, chống khuẩn, chống nấm, chống ung thƣ… - 2-cloquinoline-3-carbaldehyde 2-cloquinoline-3-carbaldehyde đƣợc tổng hợp từ acetanilides POCl3/DMF 0ᵒC, sau sử dụng chiếu tia vi sóng lị vi sóng 25 Footer Page 25 of 166 Header Page 26 of 166 26 Footer Page 26 of 166 Header Page 27 of 166 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Báo RFA, số ngày 21/01/2014 số ngày 04/02/2014 Nguyễn Minh Thảo (2002), Hóa học hợp chất dị vịng, Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà nội Số liệu bệnh viên đa khoa tỉnh Bình Dƣơng 10/06/2011 Tiếng Anh A Östman, (2004), Nat Rev Cancer., 15, 275-286 Beholz, L G.; Benovsky, P.; Ward, D L.; Barta, N S.; Stille, J.R, (1997), J Org Chem., 62, 1033 Battersby, A R.; Dutton, J C.; Fookes, C J R (1988), J Chem Soc., Perkin Trans 1, 1569 B.Liu,R.Lin,J.Liao,Z.Li,K.Chen, (2007), Chin J Pharm.38 (8),539-542 C.A.Lipinski, F.Lombardo, B.W.Dominy, P.J.Feeney, (2001), Adv.Drug Del Rev 46(1-3),3-26 Corwin; Quattlebaum, Jr., (1936), J Am Chem Soc., 58, 1083 10 (a) Fischer, H (1943), Org Syn; Wiley: New York, , 2, 202 (b) Treibs, A.; Hintermeier, (1954), K Chem Ber., 86, 1167 11 F.Musumeci, M.Radi, C.Brullo, S.Schenone, (2012), J.Med.Chem 55(24), 10797-10822 12 G.Meng,M.-L.Zheng, M.Wang, (2011), Org.Prep.Proced.Int 43(3),308-311 13 Groot, J A.; Roy, G M G-L.; van Koveringe, J A.; Lugtenburg, (1981), J Org Prep Proced Int., 13, 97 14 Hafner, K.; Bernhard, C (1957), Angew Chem., 69, 533 27 Footer Page 27 of 166 Header Page 28 of 166 15 (a) Itoh, K.; Sugihara, H.; Miyake, A.; Tada, N.; Oka, Y, (1978), Chem.Pharm Bull., 26, 504 (b) Doyle, T W.; Belleau, B.; Luh, B.-Y.;Conway, T T.; Menard, M.; Douglas, J L.; Chu, D T.-W.; Lim, G.;Morris, L R.; Rivest, P.; Casey, M, (1977), Can J Chem., 55, 484 16 Jerad M Manley, Monica J Kalman, Brian G Conway, Cynthia C Ball, Jeffrey L Havens, Rajappa Vaidyanathan, (2003) J Org Chem., , 68, 64476450 17 J.M.Manley, M.J.Kalman, B.G.Conway, C.C.Ball, J.L.Havens, R.Vaidyanathan, (2003), J.Org.Chem 68(16), 6447-6450 18 J.Q Wang, K.D Miller, G.W Sledge, Q.H Zheng, (2005), Bio Med Chem Lett., 15, 4380–4384 19 J.V.Cooney, E.J.Beal, R.N.Hazlett, (1983) Org.Prep.Proced.Int 15 (4),292-295 20 K C Joshi, V N Pathak, S K Jain, (1980), Pharmazie 35 (11),677-679 21 K.Lv, Y Du, D Zhao, Z Zheng, S Li, (2009) Chinese.J.Med.Chem.19 (2),116119 22 K.Lv, L.L.Wang, M L Liu, X B Zhou, S.Y.Fan, H.Y.Liu, Z.B.Zheng, S.Li, (2011), Bioorg.Med.Chem.Lett 21(10), 3062-3065 23 Knorr, Ann (1886), 236, 318 24 K Pietras, T Sjoblom, K Rubin, C.H Heldin, A Östman, (2003), Adv Cancer Res., 3, 439–443 25 K.Sidoryk, M.Malinska, K.Bankowski, M.Kubiszewski, M.Laszcz, M.Bodziachowska-an l, M.Kossykowska, T.Giller, A.Kutner, K.Wozniak, (2013), J.Pharm.Sci.102(2),706-716 26 Li Sun, Ngoc Tran Congxin Liang, Flora Tang, Audie Rice, Randall Schreck, Kara Waltz, Laura K Shawver, Gerald McMahon, Cho Tang, (1999), J Med Chem., , 42, 5120 – 5130 27 L.Sun, C.Liang, S.Shirazian, Y.Zhou, T.Miller, J.Cui, J.Y.Fukuda,J.-Y.Chu, A.Nematalla, X.Wang,H.Chen, A.Sistla, T.C.Luu, F.Tang, J.Wei, C.Tang, (2003), J.Med.Chem.46(7), 1116-1119 28 Footer Page 28 of 166 Header Page 29 of 166 28 Marius Raica, Anca Maria Cimpean, (2010), Pharmaceuticals., 3, 572-599 29 Moon, M W.; Church, A R.; Steinhards, A Ger Offen DE2235811, 1973 30 P.Tang, T.A.Miller, X.Li, L.Sun, C.C.Wei, S.Shirazian, C.Liang, T.Vojkovsky, A.S.Nematala, M.Hawley, ed WO (US,2002) 31 R.A.Schnettler, R.C.Dage, J.M.Grisar, U.S.Patent4560700, 24 Dec 1985 32 Rajappa Vaidyanathan, Vikram G Kalthod, Duc P Ngo, Jerad M Manley, Sean P Lapekas, (2004), J Org Chem., 69, 2565-2568 33 R Roskoski Jr, (2007), Crit Rev Oncol Hematol., , 62, 179-213 34 R Roskoski Jr, (2007), Biochem Biophys Res Com., 356, 323–328 35 S.Schenone, C.Brullo, M.Botta, (2008), Curr.Med.Chem, 15 (29), 3113-3132 36 (a) Tang, P C.; Miller, T.; Li, X.; Sun, L.; Wei, C C.; Shirazian,S.; Liang, C.; Vojkovsky, T.; Nematalla, A S WO 01/60814 (b) Mendel,D B.; Laird, A D.; Xin, X.; Louie, S G.; Christensen, J G.; Li, G.;Schreck, R E.; Abrams, T J.; Ngai, T J.; Lee, L B.; Murray, L J.;Carver, J.; Chan, E.; Moss, K G.; Haznedar, J O.; Sukbuntherng, J.;Blake, R A.; Sun, L.; Tang, C.; Miller, T.; Shirazian, S.; McMahon,G.; Cherrington, (2003), J M Clin Cancer Res., 9, 327 37 V.Q.Yen, N.P.Buu-Hoi, N.D.Xuong, (1958), J.Org.Chem 23 (12), 1858-1861 38 X Dong, F Zhou, R Wen, (2008), Chinese J Med Chem 18 (1), 28-31 39 Z.Fang, P.Wei, Z.Yang, (2007), Chin J Pharm 38(11), 822-24 40 Z.Fang, Z.Yang, S.Bao, W.Wang, P.Wei, (2010), HuaxueShiji 32 (1), 82-84 41 (a) Winans, C F.; Adkins, H, (1933), J Am Chem Soc., 55, 4167 (b) Ochiai, E.; Tsuda, K.; Ikuma, (1935), S Chem Ber., 68, 1710 29 Footer Page 29 of 166 Header Page 30 of 166 30 Footer Page 30 of 166 ... tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1Hpyrrole-3-carboxylic acid để làm tác nhân điều chế thuốc sunitinib chống ung thƣ làm đề tài nghiên cứu Mục tiêu luận văn tìm phƣơng pháp điều chế hợp chất trung... CÁC HÌNH Hình 1: Quy trình tổng hợp Sunitinib phản ứng Knorr 26 Hình 2: Tổng hợp Sunitinib từ Ethyl acetoacetate 28 Hình 3: Quy trình tổng hợp Sunitinib theo Knoevenagel 29 Hình 4: Tổng hợp Sunitinib. .. tính điều trị bệnh Trong số Sunitinib đƣợc biết đến loại dƣợc phẩm tốt trình điều trị ung thƣ thận có khả kết hợp với thuốc khác để điều trị bệnh Do phạm vi ứng dụng Sunitinib điều trị ung thƣ