Tổng hợp methyl 2 methoxy 5 sulfamoylbenzoat ( tạp b của sulpirid trong bp 2018)

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN BÁ HIẾN TỔNG HỢP METHYL 2-METHOXY-5SULFAMOYLBENZOAT(TẠP B CỦA SULPIRID TRONG BP 2018) KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN BÁ HIẾN MÃ SINH VIÊN: 1501153 TỔNG HỢP METHYL 2-METHOXY-5SULFAMOYLBENZOAT(TẠP B CỦA SULPIRID TRONG BP 2018) KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Hải HVCH Nguyễn Thị Hồng Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy tôi, TS Nguyễn Văn Hải và HVCH Nguyễn Thị Hồng đồng hành vượt qua bao khó khăn, ln quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn tôi, tạo điều kiện tốt cho hồn thành khóa luận Tơi vơ biết ơn và xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Đình Luyện, TS Nguyễn Văn Giang, TS Đào Nguyệt Sương Huyền quan tâm, động viên, hướng dẫn tôi, cho kinh nghiệm quý báu công việc sống Tôi xin chân thành cảm ơn các anh chị, các bạn thực khóa luận phịng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược, Bộ mơn Cơng nghiệp Dược gắn bó tơi, chia sẻ, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu mơn Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới gia đinh, bạn bè là chỗ dựa vững chắc, nguồn động viên to lớn sống học tập Mặc dù cố gắng tạo điều kiện song thời gian nghiên cứu ngắn, kiến thức thân hạn chế nên chắn khóa luận cịn nhiều thiếu sót Rất mong nhận đóng góp quý báu thầy bạn để khóa luận hồn thiện Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2020 Sinh viên Trần Bá Hiến MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Sulpirid tạp chất liên quan 1.2 Tổng quan methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat 1.2.1 Tính chất 1.2.2 Ứng dụng kiểm nghiệm 1.3 Các phương pháp tổng hợp methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat 1.3.1 Nguyên liệu ban đầu acid salicylic 1.3.2 Nguyên liệu ban đầu methyl salicylat 1.3.3 Nguyên liệu ban đầu methyl 5-cloro-2-methoxybenzoat 10 1.4 Lựa chọn phương pháp nghiên cứu 11 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Nguyên liệu thiết bị 12 2.2 Nội dung nghiên cứu 13 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Tổng hợp, tinh chế 14 2.3.2 Xác định cấu trúc chất tổng hợp 14 2.3.3 Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp 15 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 16 3.1 Tổng hợp hóa dược 16 3.1.1 Tổng hợp acid 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic 16 3.1.2 Tổng hợp methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat 17 3.1.3 Tinh chế sản phẩm 18 3.2 Xác định cấu trúc chất tổng hợp phương pháp phổ 19 3.3 Kiểm tra độ tinh khiết 22 3.4 Bàn luận 23 3.4.1 Bàn luận phương pháp tổng hợp hóa học 23 3.4.2 Bàn luận cấu trúc sản phẩm 26 3.4.3 Bàn luận độ tinh khiết sản phẩm 32 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT δ C-NMR Cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear magnetic resonance) H-NMR Cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance) CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử DCM Dicloromethan DSC Đo nhiệt lượng quét vi sai đvC Đơn vị carbon GC Sắc ký khí 13 Độ chuyển dịch hóa học h HPLC UV-VIS IR KLPT L Giờ Sắc kí lỏng hiệu cao Quang phổ tử ngoại-khả kiến Phổ hồng ngoại (Infrared) Khối lượng phân tử Lít m/z Tỷ số khối lượng điện tích ion MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) MeOH ppm Rf SKLM Methanol Một phần triệu (Part per million) Hệ số lưu giữ (Retention factor) Sắc ký lớp mỏng STT Số thứ tự THF Tetrahydrofuran TLC Sắc ký lớp mỏng DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các tạp chất sulpirid Bảng 2.1 Danh mục dung mơi, hóa chất 12 Bảng 2.2 Danh mục dụng cụ, thiết bị 13 Bảng 3.1 Khảo sát độ lặp lại quy trình tinh chế methyl 2-methoxy-5sulfamoylbenzoat 18 Bảng 3.2 Kết phân tích phổ hồng ngoại 19 Bảng 3.3 Kết phân tích phổ khối lượng 19 Bảng 3.4 Kết phân tích phổ 1H-NMR 20 Bảng 3.5 Kết phân tích phổ 13C-NMR 21 Bảng 3.6 Kết độ tinh khiết sản phẩm trước sau tinh chế 23 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Công thức cấu tạo sulpirid Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat từ acid salicylic Hình 1.4 Sơ đồ tổng hợp acid 2-methoxybenzoic Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp acid 2-methoxy-5-sulfonylclorobenzoic Hình 1.6 Sơ đồ tổng hợp acid 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat từ methyl salicylat Hình 1.9 Sơ đồ tổng hợp methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat từ methyl 5cloro-2-methoxybenzoat 11 Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat từ sulpirid 13 Hình 3.1 Sơ đồ phản ứng thủy phân sulpirid môi trường kiềm 16 Hình 3.2 Sơ đồ phản ứng thủy phân sulpirid mơi trường acid 17 Hình 3.3 Sơ đồ phản ứng ester hóa tổng hợp methyl 2-methoxy-5sulfamoylbenzoat 17 Hình 3.4 Cơ chế phản ứng thủy phân amid môi trường kiềm 23 Hình 3.5 Cơ chế phản ứng thủy phân amid mơi trường acid 23 Hình 3.6 Phản ứng thủy phân sulpirid môi trường kiềm 24 Hình 3.7 Phản ứng oxy hóa amin bậc amin bậc 24 Hình 3.8 Cơ chế phản ứng ester hóa theo chế đơn phân tử 25 Hình 3.9 Cơ chế phản ứng ester hóa theo chế lưỡng phân tử 25 Hình 3.10 Phổ MS methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat 28 Hình 3.11 Phổ IR methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat 28 Hình 3.12 Phổ 1H-NMR methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat 30 Hình 3.13 Phổ 13C-NMR methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat 31 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo ước tính Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tính đến năm 2020, trầm cảm bệnh thứ hai gây hại đến sức khỏe người sau tim mạch [26] Trong trầm cảm Việt Nam có xu hướng gia tăng, đặc biệt giới trẻ Bệnh biểu nhiều dạng khác có chung đặc điểm ảnh hưởng đến hoạt động tinh thần lâu dài làm thay đổi nhân cách bệnh nhân Bệnh thường bắt đầu tuổi trẻ thường kéo dài suốt đời [28] Do bệnh nhân thường phải dùng thuốc lâu dài, nên việc kiểm soát tạp chất liên quan nguyên liệu chế phẩm nhóm thuốc điều trị rối loạn tâm thần quan trọng để hạn chế độc tính tạp chất gây Sulpirid thuốc dùng điều trị rối loạn tâm thần trầm cảm sử dụng phổ biến Sulpirid thuộc nhóm benzamid, tác dụng thông qua phong bế chọn lọc thụ thể dopamin D2 não [2] Để kiểm soát chất lượng nguyên liệu chế phẩm chứa hoạt chất này, bên cạnh chất chuẩn sulpirid, Dược điển Anh 2018, Dược điển Việt Nam V số dược điển quy định phải sử dụng chất chuẩn tạp sulpirid, có: Methyl 2-methoxy5-sulfamoylbenzoat (tạp B sulpirid) để đánh giá phù hợp hệ thống sắc ký phép thử tạp chất liên quan [1], [21] Hiện nay, danh mục chất chuẩn Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương Viện Kiểm nghiệm Thuốc Thành phố Hồ Chí Minh chưa có tạp chuẩn nên muốn sử dụng, phải nhập chất chuẩn tạp từ nước với giá thành cao nhiều so với chất chuẩn thơng thường Trong quy trình thiết lập chất chuẩn tạp B sulpirid việc lựa chọn nguyên liệu ban đầu đảm bảo độ tinh khiết bước quan trọng [4], [11], [22] Do chúng tơi thực đề tài: “Tổng hợp methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat (tạp B sulpirid BP 2018)” với mục tiêu: Tổng hợp, tinh chế methy 2-methoxy-5sulfamoylbenzoat đạt độ tinh khiết 99% quy mô 10 g/mẻ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Sulpirid tạp chất liên quan • Cơng thức cấu tạo: đồng phân đối quang Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo sulpirid • Tên khoa học: (RS)-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)]-2-methoxy-5sulfamoylbenzamid • Cơng thức phân tử: C15H23N3O4S • Phân tử khối: 341,4 đvC • Cảm quan: bột kết tinh màu trắng, gần trắng [1], [21] • Độ tan: thực tế khơng tan nước, tan methanol, khó tan ethanol 96% methylen clorid, tan dung dịch acid vô lỗng dung dịch hydroxyd kiềm lỗng [1], [21] • Nhiệt độ nóng chảy: 178-180oC [21] • Tác dụng dược lý: tác dụng chống rối loạn tâm thần chống trầm cảm thông qua phong bế chọn lọc thụ thể dopamin D2 não; kích thích prolactin; cải thiện lưu lượng máu tiết niêm dịch niêm mạc dày, tá tràng; tác dụng chống nơn [2] • Chỉ định: Tâm thần phân liệt cấp mãn tính Trạng thái loạn thần cấp tính Điều trị triệu chứng ngắn ngày chứng lo âu người lớn trường hợp thất bại với điều trị thông thường Rối loạn hành vi nặng trẻ em (vật vã, tự cắt phận thể, động tác định hình), đặc biệt hội chứng tự kỷ Điều trị ngắn ngày trạng thái kích động, hăng gây gổ trạng thái loạn thần cấp mãn tính [2] • Tiêu chuẩn dược điển: Theo dược điển Anh BP 2018 [21] - Hàm lượng clorid: tối đa không 100 ppm Phụ lục Phổ MS methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat Phụ lục Phổ 1H-NMR acid 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic Phụ lục Phổ giãn 1H-NMR acid 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic Phụ lục Phổ 1H-NMR methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat Phụ lục Phổ giãn 1H-NMR methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat Phụ lục Phổ 13C-NMR acid 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic Phụ lục 10 Phổ giãn 13 C-NMR acid 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic Phụ lục 11 Phổ 13C-NMR methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat Phụ lục 12 Phổ giãn 13 C-NMR methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat Phụ lục 13 Biểu đồ phân tích nhiệt vi sai methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat trước tinh chế Phụ lục 13 Biểu đồ phân tích nhiệt vi sai methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat trước tinh chế Phụ lục 13 Biểu đồ phân tích nhiệt vi sai methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat trước tinh chế Phụ lục 14 Biểu đồ phân tích nhiệt vi sai methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat sau tinh chế Phụ lục 14 Biểu đồ phân tích nhiệt vi sai methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat sau tinh chế Phụ lục 14 Biểu đồ phân tích nhiệt vi sai methyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat sau tinh chế ... C-NMR ( 1 25 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13 166 ,2 (C-1’); 160,3 (C -2) ; 1 35, 6 (C -5) ; 130 ,5 (C-4); 128 ,6 (C-6); 121 ,1 (C-1); 1 12, 7 (C-3); 56 ,3 (C -2? ??) C-NMR ( 1 25 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13 1 65, 0 (C-1’); 160,4 (C -2) ;... 1.9 Sơ đồ tổng hợp methyl 2- methoxy- 5- sulfamoylbenzoat từ methyl 5cloro -2- methoxybenzoat ❖ Mơ tả: B? ?nh phản ứng chứa: 2, 3 g tetrahydrofuran (THF), 50 g (0 , 25 mol) methyl 5cloro -2- methoxybenzoat,... quan trọng [4], [11], [22 ] Do thực đề tài: ? ?Tổng hợp methyl 2- methoxy- 5- sulfamoylbenzoat (tạp B sulpirid BP 20 18)” với mục tiêu: Tổng hợp, tinh chế methy 2- methoxy- 5sulfamoylbenzoat đạt độ tinh