Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ cortisol máu, chức năng tiết cortisol của tuyến thượng thận ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ACTH VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG VÀ GIAI ĐOẠN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP...72 CHƯƠNG 4.. Giá trị chẩn đoán của nồng độ cortisol, ACTH máu

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục hình

Danh mục các biểu đ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về viêm khớp dạng thấp 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Dịch tễ 3

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng 6

1.1.5 Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp 8

1.1.6 Điều trị (Mục tiêu, phương pháp và nguyên tắc điều trị) 12

1.2 Sinh lý cortisol và các yếu tố ảnh hưởng trong viêm khớp dạng thấp 14

1.2.1 Sinh tổng hợp cortisol 14

1.2.2 Các nghiệm pháp đánh giá chức năng vỏ thượng thận 18

1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cortisol máu 21

1.3 Sinh lý ACTH và các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ ACTH 24

1.3.1 Khái niệm 24

1.3.2 Các yếu tố điều hoà sự tiết ACTH 24

1.3.3 Tác động của ACTH lên vỏ thượng thận và sản xuất hormon steroid .25

1.4 Một số nghiên cứu về nồng độ cortisol và ACTH ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 29

1.4.2 Nghiên cứu ngoài nước 30

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu 35

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nhóm chứng 35

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ nhóm nghiên cứu 35

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ nhóm chứng 36

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 36

2.2.2.Các bước tiến hành nghiên cứu 36

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 36

2.3.1 Khám lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng 36

2.3.2 Các tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu 43

2.3.3 Xử lý số liệu 47

2.3.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 47

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 50

3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 50

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 52

3.2 NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ ACTH MÁU Ở BÊNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 58

3.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ACTH VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG VÀ GIAI ĐOẠN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 72

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 79

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 79

4.1.1 Tuổi và giới của hai nhóm nghiên cứu 79

theo EULAR ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 82

4.2 NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ACTH MÁU

Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 90

4.2.1 So sánh nồng độ ACTH và cortisol máu 8h, 23h giữa các nhóm

nghiên cứu 904.2.2 Nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với một số

đặc điểm chung của bệnh 954.2.3 Nồng độ cortisol 8h, 23h ở nhóm nghiên cứu theo thời gian phát

hiện bệnh và thời gian điều trị GC 984.2.4 Nồng độ ACTH và cortisol máu 8h, 23h của các nhóm nghiên

cứu theo thời gian phát hiện bệnh 994.2.5 Nồng độ ACTH và cortisol máu 8h, 23h theo giá trị tứ phân vị

ở các nhóm nghiên cứu 1024.2.6.Tỷ số trung bình nồng độ cortisol/ACTH lúc 8h, 23h ở các nhóm

nghiên cứu 1044.2.7 Tỷ lệ các mức của tỷ số cortisol /ACTH máu 8h, 23h ở các nhóm

nghiên cứu 1074.2.8 Các yếu tố tương quan đơn biến, đa biến ở bệnh nhân viêm khớp

dạng thấp 1084.2.9 Giá trị chẩn đoán của nồng độ cortisol, ACTH máu lúc 8h đối với

các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có dùng GC 111

4.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ACTH VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH, GIAI ĐOẠN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 112

4.3.1 Nồng độ ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ

hoạt động bệnh 1124.3.2 Nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ

hoạt động bệnh 113

với mức độ hoạt động bệnh 115

4.3.4 Mối liên quan giữa nồng độ ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với giai đoạn tổn thương khớp theo Steinbroker 117

4.3.5 Mối liên quan giữa nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với giai đoạn tổn thương khớp theo Steinbroker 118

4.3.6 Tỷ số nồng độ cortisol /ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu theo giai đoạn bệnh 119

4.3.7 Điểm mạnh của đề tài 120

4.3.8 Hạn chế của đề tài 121

KẾT LUẬN 122

KIẾN NGHỊ 124 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

AAP Amyloid A protein

ACTH Adenocorticotropic Hormone (Hormone hướng vỏ thượng thận)ACR American College of Rheumatoly (Hội Thấp Khớp Học Mỹ)EULAR European League Against Rheumatism (Liên đoàn chống thấp khớp châu Âu)

Anti-CCP Kháng thể kháng cylic citrullinated peptitde

APCs Antigen-presenting cells (Tế bào trình diện kháng nguyên)

AUC Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong)

AVP Arginin Vasopressin

Biomarker Dấu ấn sinh học

BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

CBG Corticosteroid Binding Globulin (Globulin gắn với corticosteroid)CDAI Clinical Disease Activity Index (Chỉ số hoạt tính bệnh lâm sàng)COMP Cartilage Oligomeric Matrix Protein (Protein nệm oligomeric của sụn)COX Cyclooxygenase (Men Cyclooxygenase)

CRH Corticotrophin Releasing Hormone (Hormon giải phóng

corticotrophin)CRP C- Reactive Protein (Protein phản ứng C)

CTX-II Nồng độ telopeptides đầu C tận collagen típ II

DMARD Disease Modifiying Antirheumatic Drugs (Thuốc chống thấp cải

thiện bệnh)DAS Disease Activity Score (Điểm đánh giá hoạt động bệnh)

DAS28-ESR DAS28 sử dụng tốc độ lắng hồng cầu

ESR Erythrocyte Sedimentation Rate (Tốc độ lắng hồng cầu)

DHEA Dehydroepiandrosteron DHA

FGF Fibroblast Growth Factor ( Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi)

GC Glucocorticoid/ corticoid

GM-CSF Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor ( Yếu tố

kích động tạo cụm của dòng đại thực bào và dòng bạch cầu hạt)

Hb Hemoglobin (Huyết sắc tố)

HPA Hypothalamo- pituitary-adrenal (Trục hạ đồi- tuyến yên- tuyến

thượng thận)HPG Hypothalamo-pituitary- Gonadal (Trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến

sinh dục)

IFN-γ Interferon-gamma

IL-1 Interleukin 1

IQR Interquartile Range (Khoảng tứ phân vị)

JNC VII Joint National Committee VII

LDL Low-Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp)

LH Luteinizing hormone (Hormon kích thích hoàng thể)

MHC II Major histocompatibility complex II (Yếu tố phức hợp hòa hợp

mô chính II)MMPs Matrix metalloproteinases

NFA Non-Functional Adenomma (U chức năng tuyến không hoạt động)NSAID Non Steroid Anti Inlammatory Drug (Thuốc kháng viêm không

steroid)Nodules Hạt dưới da

PGE2 Prostaglandin E2

RA Rheumatoid Arthritis (Viêm khớp dạng thấp)

RANKL Recepter Activator of Nuclear factor kB (Yếu tố hoạt hóa thụ cảm

thể của phối tử yếu tố nhân kB)RAPID3 Routine Assessment of Patient Index Data 3

RF Rheumatoid factor (yếu tố dạng thấp)

ROC Receiver Operating CharacteristicCurve (Đường cong ROC)PDGF Platelet-derived growth factor (Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc

tiểu cầu)

SF Synovial fibroblast (Nguyên bào sợi)

SHC Subclinical Hypercortisolism (Cường tiết cortisol)

SST Test Synacthen (Nghiệm pháp ACTH)

STAR Steroidogenic acute regulatory protein (Protein điều hoà sự sản

xuất hormon steroid cấp tính)TCR T cell receptor (Thụ thể tế bào T)

TGF Transforming Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng biến đổi)

TNF- α Tumor Necrosis Factor- α (Yếu tố hoại tử u alpha)

VAS Visual Analog Scale (Thang điểm quan sát để đánh giá mức độ

đau )BCĐN Bạch cầu đa nhân

HATT Huyết áp tâm thu

HATTr Huyết áp tâm trương

Bảng Tên bảng Trang

2.1 Phân loại tăng huyết áp theo JNC VII 44

2.2 Phân loại thiếu máu và mức độ thiếu máu 44

2.3 Tiêu chuẩn đánh giá béo phì theo các nước ASEAN 44

2.4 Biểu hiện của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 45

3.1 Đặc điểm tuổi và giới của nhóm nghiên cứu 50

3.2 Chỉ số nhân trắc nhóm nghiên cứu và nhóm chứng 51

3.3 Mức độ tăng huyết áp ở nhóm nghiên cứu 52

3.4 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh và thời gian điều trị bằng DMARDs ở nhóm nghiên cứu 52

3.5 Đặc điểm lâm sàng, mức độ hoạt động bệnh của nhóm nghiên cứu 53

3.6 Đặc điểm công thức máu của đối tượng nghiên cứu 54

3.7 Mức độ thiếu máu của đối tượng nghiên cứu 55

3.8 RF và Nồng độ Anti - CCP huyết thanh của đối tượng nghiên cứu 55

3.9 Các chỉ số viêm của đối tượng nghiên cứu 56

3.10 Chỉ số DAS 28-ESR của đối tượng nghiên cứu 57

3.11 Nồng độ ACTH và Cortisol máu 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu 58

3.12 Nồng độ cortisol 8h của các nhóm nghiên cứu với một số đặc điểm chung 59

3.13 Nồng độ cortisol 23h của các nhóm nghiên cứu với một số đặc điểm chung 60

3.14 Nồng độ Cortisol 8h, 23h ở nhóm nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh và thời gian điều trị GC 61

3.15 Nồng độ ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh 62

3.16 Nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh 63

Bảng Tên bảng Trang

3.18 Tỷ số trung bình nồng độ cortisol /ACTH lúc 8h, 23h ở các nhóm

nghiên cứu 663.19 Giá trị tham chiếu tỷ số cortisol/ ACTH ở ngưỡng tứ phân vị dưới, tứ

phân vị trên của nhóm chứng 673.20 Tương quan đa biến giữa nồng độ cortisol lúc 8h sáng với CRP, anti-

CCP, RF, DAS28-ESR và VAS 693.21 Tương quan đa biến giữa nồng độ ACTH lúc 8h với CRP, anti-CCP,

RF, DAS28-ESR và VAS 703.22 Tương quan đa biến giữa tỷ số cortisol/ACTH lúc 8h với CRP, anti-

CCP, RF, DAS28-ESR và VAS 713.23 Nồng độ ACTH 8h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh

723.24 Nồng độ ACTH 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh

733.25 Nồng độ cortisol 8h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh

743.26 Nồng độ cortisol 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh

753.27 Tỷ số nồng độ cortisol/ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với

mức độ hoạt động bệnh 753.28 Mối liên quan giữa nồng độ ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu

với giai đoạn tổn thương khớp theo Steinbroker 763.29 Mối liên quan giữa nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu

với giai đoạn tổn thương khớp theo Steinbroker 773.30 Tỷ số nồng độ cortisol /ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu theo

giai đoạn bệnh 78

Hình Tên hình Trang

1.1 Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp 5

1.2 Thước đánh giá mức độ đau trên thang điểm VAS 11

1.3 Cấu trúc hóa học cortisol 14

1.4 Sự thay đổi tiết cortisol trong ngày 17

1.5 Sơ đồ trục hạ đồi – tuyến yên- tuyến thượng thận 29

3.1 Các yếu tố liên quan bệnh viêm khớp dạng thấp 50

3.2 Tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu của đối tượng nghiên cứu 54

3.3 Giai đoạn tổn thương khớp theo Steinbroker trên X quang 56

3.4 Mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28-ESR của nhóm nghiên cứu 57

3.5 Nồng độ ACTH 8h, 23h theo giá trị tứ phân vị ở các nhóm nghiên cứu 64

3.6 Nồng độ cortisol 8h, 23h theo giá trị tứ phân vị ở ở các nhóm nghiên cứu 65

3.7 Tỷ lệ các mức của tỷ số cortisol /ACTH máu 8h ở các nhóm nghiên cứu 67

3.8 Tỷ lệ các mức của tỷ số cortisol /ACTH máu 23h ở các nhóm nghiên cứu 68

3.9 Đồ thị đường cong ROC của nồng độ cortisol máu lúc 8h đối với các bệnh nhân VKDT có dùng GC 69

3.10 Đồ thị đường cong ROC của nồng độ ACTH máu lúc 8h đối với các bệnh nhân VKDT có dùng GC 70

3.11 Mối tương giữa nồng độ ACTH 8h và nồng độ cortisol 8h ở nhóm không dùng corticoid 71

3.12 Mối tương giữa nồng độ ACTH 8h và nồng độ cortisol 8h ở nhóm có dùng corticoid 72

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn hệ thống điển hình,với các biểu hiện viêm mạn tính ở nhiều khớp ngoại biên, kèm theo các biểuhiện ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau, diễn biến phức tạpgây hậu quả nặng nề, cần được theo dõi và điều trị tích cực ngay từ đầu bằngcác biện pháp hữu hiệu để làm ngưng hay làm chậm tiến trình dẫn đến tổnthương phá hủy sụn khớp và đầu xương, gây đau đớn, tàn phế và giảm chấtlượng sống của người bệnh[1], [2]

VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, một vài dân tộc Mỹ gốcPimalndian có tỷ lệ mắc bệnh VKDT khá cao, vào khoảng 5%-10% dân sốtrưởng thành Ngược với một số cộng đồng ở Nhật Bản, Trung Hoa, ViệtNam lại có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn (khoảng 0,5% dân số trưởng thành) [1],[3] VKDT là bệnh phổ biến hơn ở phụ nữ so với nam giới, bệnh thường xảy

ra quanh quá trình thai nghén, nặng lên ở thời kỳ sau khi sinh hoặc sau mãnkinh, mức hoạt động của bệnh thường liên quan tới sự thay đổi các hormonetrong cơ thể

Ở bệnh nhân VKDT, tình trạng viêm mạn tính làm thay đổi nội môi cóthể ảnh hưởng đến chức năng các tuyến nội tiết, trong đó có trục hạ đồi-tuyếnyên-tuyến thượng thận (hypothalamo-pituritin-adrenal, HPA) Thêm vào đó

có một thực tế là bệnh nhân VKDT thường dùng glucocorticosteroid (GC) dàihạn để điều trị bệnh, việc này cũng góp phần làm suy giảm hoạt động của trụcHPA [4] Nhiều nghiên cứu đã cho thấy bản thân bệnh VKDT và việc sử dụngcorticoid đã làm suy giảm hoạt động của trục HPA [5], [6], [7] Chính sự suygiảm này càng làm cho diễn biến của bệnh phức tạp hơn, hoạt động của bệnhVKDT khó kiểm soát hơn Hơn thế nữa, việc đánh giá khả năng đáp ứng củatrục HPA ở những bệnh nhân VKDT có vai trò khá quan trọng, để phát hiệnkhả năng tiết cortisol nội sinh của vỏ thượng thận bị biến đổi như thế nào

Cuối cùng giúp chúng ta hiểu rõ thêm về diễn tiến của bệnh, giúp cho quátrình chẩn đoán cũng như điều trị ngày càng tốt hơn

Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu đi sâu về cơ chế rối loạn miễndịch, sự biến đổi về hormone, miễn dịch tế bào và dịch thể, liên quan đến biểuhiện lâm sàng, tiến triển và đáp ứng điều trị của bệnh VKDT [5], [8] Ở ViệtNam cho đến nay đa số các nghiên cứu tập trung vào đánh giá các tổn thươngtrên lâm sàng, các tự kháng thể và các cytokine, hay hiệu quả của các trị liệu[9] Hiện nay chưa có nghiên cứu nào tập trung vào sự biến đổi nồng độcortisol và hormone liên quan đến cơ chế sinh lý bệnh, mối tương tác giữa cáchormone chống viêm nội sinh của cơ thể người bệnh với giai đoạn và mức độhoạt động của bệnh VKDT Chúng tôi thấy việc nghiên cứu sự biến đổi ngàyđêm nồng độ hormone cortisol và hormone kích thích nó là ACTH trên bệnhnhân VKDT Vì vậy, có thể làm sáng tỏ một số hiểu biết trong cơ chế sinh lýbệnh về mối tương tác giữa chức năng các tuyến nội tiết và mức độ hoạt độngcủa bệnh VKDT Trong mọi trường hợp, chúng ta có thể áp dụng những cáchtiếp cận hiệu quả hơn trong điều trị VKDT tại nước ta Đề tài “ Nghiên cứu sựbiến đổi nồng độ cortisol máu, chức năng tiết cortisol của tuyến thượng thận ởbệnh nhân viêm khớp dạng thấp ” được tiến hành với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ACTH máu ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

2 Phân tích mối liên quan giữa nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ ACTH máu với mức độ hoạt động bệnh và giai đoạn bệnh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Biểu hiện lâm sàng của bệnh bao gồm các tổn thương tại khớp (viêmmàng hoạt dịch tại các khớp ngoại biên, đối xứng, cứng khớp buổi sáng, tiếntriển từng đợt, có xu hướng nặng dần gây hủy hoại sụn khớp và đầu xươngdẫn đến biến dạng và mất chức năng của khớp), các tổn thương ngoài khớp(viêm mạch máu, viêm màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc, rối loạn nhịp tim,tràn dịch màng phổi, xơ phổi, khô giác mạc và kết mạc mắt, hội chứng ống cổtay, chèn ép tủy cổ do trật khớp đội - trục…) và các biểu hiện toàn thân (mệtmỏi, sụt cân, thiếu máu, trầm cảm, suy nhược, bệnh tim mạch, loãngxương…) [1], [10]

1.1.2 Dịch tễ

Bệnh VKDT gặp ở tất cả các quốc gia trên thế giới, mọi chủng tộc trênmọi miền khí hậu Bệnh chiếm từ 0,5-3% dân số trưởng thành Việt Nam tỷ lệmắc bệnh chung là 0,5% dân số trưởng thành, chiếm khoảng 20% số bệnhnhân mắc bệnh khớp điều trị nội trú tại các bệnh viện có khoa Khớp (Bệnhviện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện E ) Bệnh gặp chủ yếu ở nữgiới chiếm khoảng 70-80% và phần lớn số bệnh nhân mắc bệnh ở tuổi trungniên từ 25-50 tuổi, một số mang tính chất gia đình Bệnh diễn biến mạn tính

và để lại hậu quả rất nặng nề với 90% bệnh nhân tiến triển nặng và mất chứcnăng vận động trong vòng 20 năm [2].

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

* Nguyên nhân

Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, người ta coi VKDT là một bệnhđều có chung cơ chế tác động thông qua cơ chế rối loạn đáp ứng miễn dịch có

sự tham gia của nhiều yếu tố nguy cơ

Yếu tố thuận lợi: có giả thuyết cho rằng vi khuẩn (Epstein-Barr virus,Parvo virus ) hay một số virus tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi (phẫuthuật, hút thuốc, mắc bệnh truyền nhiễm, cơ thể mệt mỏi, suy yếu, suy kiệtchấn thương) hoặc yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài), thay đổi ca làm việcngày đêm [11], ăn quá nhiều đạm có thể làm khởi phát bệnh Gần đây viêmnha chu (do vi khuẩn Porphyromonas gingivalis - PG) [12] và hút thuốc đượccoi là 2 yếu tố quan trọng nhất từ môi trường

Yếu tố di truyền: trong bệnh VKDT được chú ý từ lâu ảnh hưởng với yếu

tố di truyền vì tỷ lệ mắc bệnh cao ở những người thân trong gia đình bệnh nhân,mối liên quan giữa kháng nguyên hòa hợp tổ chức HLA - DR4 với bệnh VKDT

ở những cặp sinh đôi cùng trứng Có khoảng 60-70% bệnh nhân VKDT mangyếu tố này trong khi ở người bình thường lại thấp hơn chỉ có 15% [2]

Yếu tố cơ địa: bệnh có liên quan đến giới tính và tuổi trong đó nữ gặpnhiều hơn nam với tỷ lệ 2-3/1

** Cơ chế bệnh sinh

Khởi phát của bệnh được cho là bắt đầu từ những lympho bào T CD4nhận diện những kháng nguyên lạ có đặc tính gây viêm khớp Kháng nguyênnày vẫn chưa được xác định, song có thể là những kháng nguyên ngoại sinhnhư các protein của virus hay là những protein nội sinh như các peptid bịcitrolin hóa Sự nhận diện kháng nguyên dẫn tới kích hoạt một loạt nhữngphản ứng đáp ứng miễn dịch trong đó kích thích tế bào lympho B sẽ sản xuất

ra các tự kháng thể (yếu tố dạng thấp, anti CCP…), kích thích bạch cầu đơn

nhân, đại thực bào sản sinh một loạt các cytokine gây viêm (TNF- α, 1, 6) Hậu quả là màng hoạt dịch bị viêm, tăng sinh, dầy lên, các phức hợp miễndịch lắng đọng tại màng hoạt dịch khớp và gây tổn thương khớp [13], [14] Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokine khácgây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, nguyên bào xơ, tế bào sụn … tăngsinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu Các tế bào trên lại giải phóng ramột loạt các enzyme như collagenase, elastase stromelysin… gây huỷ hoạisụn khớp và đầu xương.

IL-Tế bào lympho T phóng thích ra các cytokine hoạt hoá các tế bào nội mômao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tếbào viêm đến khoang khớp Các tế bào viêm này lại tiếp tục giải phóng ra cáccytokin khác Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng mạch ở mànghoạt dịch (pannus) Các pannus tăng sinh, phì đại và xâm lấn sâu vào đầuxương dưới sụn gây nên các tổn thương bào mòn xương (erosion) và gây rahủy khớp, dẫn đến tình trạng đau dính, cứng và biến dạng khớp [3], [15]

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp

* Nguồn: theo Rommel C.và cs (2007)[16]

Ngoài vai trò của các cytokine hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạchmàng hoạt dịch, tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịchkhớp và gây tổn thương khớp [8] Vai trò của trục HPA cũng đóng góp không

kém phần quan trọng việc điều chỉnh và kiểm soát các đáp ứng miễn dịch, sựrối loạn chức năng của trục HPA có liên quan đến bệnh sinh của VKDT [7].

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng

* Triệu chứng lâm sàng

Biểu hiện tại khớp

Tính chất viêm: sưng đau, nóng, hạn chế vận động là chủ yếu, ít khi đỏ.Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng Có dấu hiệu cứng khớpbuổi sáng, cho thấy mối quan hệ rõ ràng với tăng cao các cytokine tiền viêm,

do hậu quả của đợt tăng viêm

Vị trí viêm khớp: vị trí khớp tổn thương thường gặp nhất là các khớpnhỏ có tính chất đối xứng

Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển Trong đợt tiến triển bệnhnhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biến chứngnội tạng các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác Saunhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị hủy hoại, dính và biến dạng khớp.Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp

Hạt thấp dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules): ở Việt Nam cácbệnh nhân ít gặp hạt này (khoảng 4% số bệnh nhân có hạt thấp dưới da)

Viêm mao mạch: biểu hiện ở gan bàn chân, bàn tay dưới dạng hồng ban

Có thể có hoại tử vô khuẩn hoặc tắc mạch máu lớn gây hoại thư thật sự

Teo các cơ cạnh khớp do giảm vận động, có thể gặp viêm gân (thườnggặp ở gân Achille), đôi khi có đứt gân do các dây chằng co kéo hoặc lỏng lẻo.thường gặp kén khoeo chân (kén Baker) có thể do tổn thương dây chằng, baokhớp, gân, cơ

Biểu hiện nội tạng: tràn dịch màng phổi, xơ phổi, tràn dịch màng tim(hiếm gặp), thường gặp trong các đợt tiến triển của bệnh

Hội chứng thiếu máu: do quá trình viêm mãn tính hoặc xuất huyết tiêuhóa do dùng thuốc methotrexate, corticoid hoặc NSAIDs chính là nguyênnhân gây thiếu máu ở bệnh nhân VKDT đa số gặp thiếu máu nhược sắc hồng

cầu nhỏ, thường kèm theo giảm sắt huyết thanh, tăng ferritin, không đáp ứngvới điều trị sắt song được cải thiện khi điều trị viêm khớp Các nghiên cứugần đây cho thấy thiếu máu liên quan đến các cytokine, mức độ hoạt độngbệnh và giảm erythropoietin có liên quan rõ rệt với nhau [17] Quá trình viêmlàm ảnh hưởng đến sự trao đổi chất sắt, các phân bào viêm, đặc biệt yếu tốhoại tử u alpha (TNF- alpha), Interleukin-1 (IL-1), và Interleukin-6 (IL-6)được cho là góp phần vào bệnh sinh của thiếu máu mạn tính[18], [19]

Các biểu hiện ít gặp khác: rối loạn thần kinh thực vật (cơn bốc hỏa )

viêm mống mắt, khô mắt, khô miệng [20], nhiễm bột (thận), hội chứng đườnghầm cổ tay, cổ chân [2], [21]

** Triệu chứng cận lâm sàng.

Xét nghiệm biểu hiện hội chứng viêm sinh học

Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ tuỳ thuộc vào tìnhtrạng viêm khớp, trong đợt tiến triển tốc độ lắng máu giờ đầu thường tăngTăng các protein viêm: Protein C phản ứng (CRP- C Reactive Protein),fibrinogen, fibrin, gamma-globulin tăng [15]

Các xét nghiệm miễn dịch:

Tìm yếu tố dạng thấp trong huyết thanh bệnh nhân VKDT: yếu tố dạngthấp RF (+) ở 70% số bệnh nhân bị bệnh VKDT với thời gian mắc bệnh trên 6tháng Ngoài ra yếu tố dạng thấp còn dương tính ở người già, lao phổi, phong,sốt rét, giang mai, luput ban đỏ hệ thống, viêm đa cơ, xơ gan

Anti-CCP antibodies (kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide): đây

là một kháng thể đặc hiệu có trong huyết thanh bệnh nhân VKDT Chỉ có một

tỉ lệ rất nhỏ anti-CCP dương tính trong những người khoẻ mạnh và người cóbệnh khớp khác, chứng tỏ sự có mặt của kháng thể anti-CCP đặc hiệu choVKDT Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí là trước khi có viêmkhớp và có giá trị tiên lượng VKDT có huỷ hoại khớp [22], [23] Mối liênquan giữa yếu tố dạng thấp, anti CCP, đáp ứng viêm hệ thống, mức độ hoạtđộng bệnh, tỷ lệ tử vong trong VKDT đang được nghiên cứu [24], [25]

Ngày nay một số marker sinh học đang được nghiên cứu để chẩn đoánbệnh VKDT giai đoạn sớm [26], [27].

X quang quy ước: chụp khớp tại cổ tay, bàn tay hoặc khớp tổn thương; hìnhbào mòn, hình hốc, hình khuyết đầu xương, mất chất khoáng đầu xương, hẹpkhe khớp.Tổn thương bào mòn xương được coi là tổn thương đặc hiệu trongbệnh VKDT, là một trong tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR

1987 Ở giai đoạn muộn trên X quang quy ước cho thấy hình ảnh phá hủy khớpnặng nề: lệch trục, biến dạng khớp [2]

Chụp cộng hưởng từ (MRI): có độ nhạy cao trong phát hiện viêm mànghoạt dịch và tràn dịch khớp cũng như biến đổi sớm ở sụn khớp và đầu xương.Siêu âm khớp: với độ phân giải cao siêu âm có thể phát hiện hiện tượngtràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổn thương vỏ xương, tổn thương bào mònxương ngay khi chưa có biểu hiện lâm sàng hay trên X quang quy ước Siêu

âm còn được sử dụng để hướng dẫn việc tiêm thuốc vào khớp, tránh tiêm vào

mô, nhất là các khớp ở sâu như là khớp háng, khớp vai…[2], [15]

1.1.5 Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp

 Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Mỹ(American College of Rheumatology) năm 1987 (ACR 1987), gồm 7 yếu tố: Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay,

cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên

Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ taySưng đau (viêm) có tính chất đối xứng

Có hạt thấp dưới da

Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính

X quang cổ - bàn tay điển hình

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong 7 yếu tố, thời gian diễn biếncủa bệnh ít nhất từ 6 tuần trở lên [2], [21]

 Từ năm 2010, Theo ACR và Liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu(European League Against Rhumatism - EULAR) đã đưa ra tiêu chuẩn mới

ACR/EULAR 2010 [15], [28] tiêu chuẩn này có thể chẩn đoán VKDT ở giaiđoạn sớm, các khớp viêm dưới 06 tuần và thể ít khớp Tuy nhiên cần luôn theodõi đánh giá lại chẩn đoán vì nhiều trường hợp đây cũng có thể là biểu hiệnsớm của một bệnh lý khớp khác không phải VKDT.

Đối tượng là các bệnh nhân

- Có ít nhất 1 khớp được xác định viêm màng hoạt dịch trên lâm sàng

- Viêm màng hoạt dịch khớp không do các bệnh lý khác

A Biểu hiện tại khớp

B Huyết thanh (ít nhất phải làm một xét nghiệm)

C Các yếu tố phản ứng pha cấp (cần ít nhất một xét nghiệm)

D Thời gian biểu hiện các triệu chứng

Chẩn đoán xác định là Viêm khớp dạng thấp khi số điểm ≥ 6/10

* Dương tính thấp khi ≤ 3 lần giới hạn cao của bình thường

* Dương tính cao khi > 3 lần giới hạn cao của bình thường

Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh theo EULAR [28].

Có ít nhất 3 khớp sưng đau và ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:

 Đánh giá mức độ hoạt động của viêm khớp dạng thấp

Các yếu tố đánh giá mức độ hoạt động của VKDT: số lượng khớp đau,

số lượng khớp sưng, các chỉ số xét nghiệm bao gồm ESR, CRP, mức độ đautrên thang điểm VAS Trên cơ sở các thông số trên, người ta tính các chỉ sốkết hợp DAS, DAS28 hiệu chỉnh cho 28 khớp, SDAI, CDAI [29], [30]

Hai phương pháp để tính DAS dựa vào CRP-hs, hoặc ESR, hiện nay trênthế giới đều sử dụng song song hai phương pháp này

Công thức tính DAS 28-ESR=[0,56√(số khớp đau)+0,28√(số khớp sưng) + 0,7 ln (máu lắng 1h)] + 0,014 (GH)

GH (General Health): đánh giá chung về tình trạng bệnh theo cảm nhậncủa người bệnh dựa trên thang điểm VAS (Visual Analogue Scale), có giá trị

từ 0-100 mm

Trong đó: số khớp sưng, số khớp đau được đánh giá trên 28 khớp baogồm: khớp vai, khớp khuỷu tay, cổ tay, khớp bàn ngón tay 1 đến 5, khớp liênđốt gần ngón tay 1 đến 5, khớp gối (tính cả 2 bên)

Vào trang http:// www.4s-dawn.com/DAS28/DAS28.html, điền đủ cácthông số của bệnh nhân để tính chỉ số DAS 28 của bệnh nhân đó

Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số DAS28 [31]

DAS28 < 2,6: Bệnh không hoạt động

2,6 ≤ DAS28 < 3,2: Hoạt động bệnh mức độ nhẹ

3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1: Hoạt động bệnh mức độ trung bình

DAS28 > 5,1 : Hoạt động bệnh mức độ mạnh [30].

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS [32]

Trong cùng ngày bệnh nhân được thăm khám lâm sàng cẩn thận, tỷ mỉcân nặng Chỉ số đau VAS theo thước đo từ 0 đến 100mm, mặt sau của thướcdài 100mm, chia thành 10 vạch mỗi vạch cách nhau 10mm [33]

Hình 1.2 Thước đánh giá mức độ đau trên thang điểm VAS

*Nguồn: theo Anderson J K.và cs (2011) [29]

Các giai đoạn bệnh VKDT[34]: Có bốn giai đoạn tiến triển của bệnh

Giai đoạn 1: là giai đoạn sớm của bệnh VKDT Giai đoạn này liên quanđến tình trạng viêm ban đầu ở bao khớp và màng hoạt dịch, gây ra các triệuchứng đau khớp, sưng và cứng khớp

Giai đoạn 2: là giai đoạn toàn phát của bệnh, tình trạng viêm của mànghoạt dịch trở nên nặng nề hơn thông qua các màng mạch gây tổn thương sụnkhớp, tình trạng sưng đau và hạn chế vận động khớp ngày càng nặng vàthường xuyên hơn

Giai đoạn 3: được coi là VKDT nặng Tình trạng viêm trong màng hoạtdịch không chỉ phá hủy sụn khớp mà cả đầu xương Các triệu chứng của giaiđoạn này bao gồm đau, sưng, giảm khả năng vận động, biến dạng khớp, yếu

cơ và teo cơ

Giai đoạn 4: là giai đoạn cuối của VKDT, quá trình viêm có thể giảmnhưng hậu quả là các khớp cứng, biến dang, đau và mất hoạt động hoàn toàn

1.1.6 Điều trị (Mục tiêu, phương pháp và nguyên tắc điều trị)

Mục tiêu:

Hạn chế tình trạng viêm và đau bằng các thuốc chống viêm giảm đau.Cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, hạn chế dính khớp, biếndạng khớp và sự tàn phế, vật lý trị liệu dự phòng mất chức năng của khớp

Phương pháp điều trị: Phối hợp các biện pháp không dùng thuốc (vật

lý trị liệu, phục hồi chức năng, tư vấn giáo dục, quản lý bệnh nhân ) và thuốc

Nguyên tắc điều trị thuốc:

Các thuốc DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) ngay từgiai đoạn đầu, kết hợp với nhiều nhóm thuốc thuốc điều trị triệu chứng (chốngviêm giảm đau) Các thuốc điều trị có thể duy trì nhiều năm, thậm chí dùngthuốc suốt đời trên nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệuquả Riêng GC thường chỉ sử dụng trong những đợt bệnh nặng tiến triển.Các thuốc DMARDs kinh điển phác đồ thường dùng có hiệu quả ít tácdụng không mong muốn Tuy nhiên trong trường hợp có yếu tố tiên lượngbệnh nặng cần điều trị tích cực ngay từ đầu xem xét chỉ định dùng thuốcDMARDs sinh học sớm [35], [36]

Các quan điểm hiện nay về điều trị VKDT

* Điều trị triệu chứng:

Thuốc giảm đau: tùy mức độ đau của bệnh nhân mà chọn thuốc phù hợpThuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs): có tác dụng ức chế tổnghợp Prostaglandin bằng cách ức chế men Cyclooxygenase (COX)

Thuốc NSAIDs kinh điển có tác dụng ức chế COX1 và COX2 do đó vừa

có tác dụng chống viêm giảm đau vừa có nguy cơ viêm loét, chảy máu, thủng

dạ dày tá tràng Thuốc ức chế chọn lọc COX2 (meloxicam, celecoxib,Etoricoxib) là những thuốc có tác dụng chống viêm giảm đau, nhưng hạn chếtác dụng phụ trên dạ dày tá tràng

Glucocorticoid (GC): thường sử dụng liều thấp ngắn hạn hiện nay đượckhuyến cáo, trong lúc chờ đợi các thuốc điều trị cơ bản có hiệu lực, nó có thể

đóng vai trò là một liệu pháp thay thế sự hiện diện của sản xuất cortisol tuyếnthượng thận nội sinh giảm [37], [38] Sử dụng dài hạn (thường ở những bệnhnhân phụ thuộc GC hoặc có suy thượng thận do dùng GC kéo dài): tùy thuộctừng cá thể có thể bắt đầu ở liều uống prednisolone 20 mg tương đươngmethylprednisolone 16mg hàng ngày vào 8 giờ sáng Khi đạt được đáp ứngvới lâm sàng và xét nghiệm, lúc đó giảm dần liều, duy trì liều thấp nhất (< 5

mg hàng ngày hoặc cách ngày) hoặc ngưng (nếu có thể) khi điều trị cơ bản cóhiệu lực [2], [15], [39]

* Các thuốc điều trị cơ bản bệnh DMARDs

Các thuốc DMARDs kinh điển bao gồm methotrexat, thuốc chống sốt réttổng hợp hydroxychlorroquin, sulfasalazine, leflunomid, cyclosporin A.Trong đó Methotrexat đóng vai trò quan trọng trong ổn định bệnh

Sử dụng các thuốc DMARDs sinh học là phương pháp mới còn được gọi

là điều trị sinh học Trên cơ sở hiểu biết cơ chế bệnh sinh, chức năng của mỗi

tế bào, mỗi cytokin mà hiện nay các thuốc sinh học đã tạo ra cuộc cách mạngtrong điều trị VKDT nhờ hiệu quả cao, tác dụng nhanh, dung nạp tốt, đạt hiệuquả kiểm soát tốt bệnh, tránh tổn thương khớp, cải thiện triệu chứng, hạn chếtàn phế, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Chỉ định trong trườnghợp bệnh VKDT kháng với các điều trị thông thường và thường kết hợp vớimethotrexat nếu không có chống chỉ định Sử dụng thuốc sinh học sớm đượckhuyến cáo cho những bệnh nhân có các yếu tố tiên lượng nặng Có thể lựachọn một loại thuốc khác nếu không đáp ứng sau ít nhất sau 3 tháng [36],[40], [41] Tác dụng phụ: nhiễm khuẩn cơ hội, nhiễm virus (viêm gan B, C),lao Điều trị sinh học có nguy cơ ung thư da đang được nghiên cứu [42]

Thuốc ức chế tế bào B: Rituximab là kháng thể đơn dòng khảm hoạtđộng chống lại protein CD 20 chủ yếu được tìm thấy trên các tế bào lympho

B Chỉ định với bệnh nhân có ít nhất RF hoặc anti CCP dương tính Khôngdùng cho người nhiễm trùng nặng hoặc suy tim nặng Không dùng cho trẻ em,phụ nữ có thai và cho con bú

Thuốc ức chế các Interleukin 6: Tocilizumab là kháng thể đơn dòngkháng thụ thể IL-6 IL-6 là cytokin đa chức năng, phối hợp với methotrexatchỉ định cho VKDT tiến triển từ trung bình đến nặng, ở bệnh nhân trưởngthành không đáp ứng DMARDs kinh điển hoặc thuốc kháng TNF - alpha [15]

1.2 Sinh lý cortisol và các yếu tố ảnh hưởng trong viêm khớp dạng thấp 1.2.1 Sinh tổng hợp cortisol

Vỏ thượng thận gồm 3 phần, phần ngoài là vùng cầu, phần giữa là vùng

bó và phần trong cùng là vùng lưới Sự tổng hợp aldosteron của vùng cầuđược điều hòa bởi hệ thống renin-angiotensin và nồng độ kali Tuy nhiên,vùng bó và vùng lưới hoạt động như một thể thống nhất Vùng bó và vùnglưới tiết cortisol và androgen, vùng này điều hòa bởi nồng độ Adenocorticotropic Hormone (ACTH) [43], [44]

Cấu tạo hóa học cortisol

Hình 1.3 Cấu trúc hóa học cortisol

*Nguồn: theo Dvorak J (2006) [45]

Cortisol là chất thuộc nhóm GC, công thức cấu tạo gồm 21 nguyên tử cacbon có nhân cơ bản là prenan, nhóm “-OH” gắn ở vị trí 11, 17 và 21, đượctiết ra chủ yếu ở vùng bó và một số ít ở vùng lưới của vỏ thượng thận [46]

Sự tổng hợp cortisol

Khi có sự kích thích tổng hợp hormon steroid, một phosphoprotein ty thểgọi tắt là STAR (Steroidogenic acute regulatory protein) kích thích sự chuyểncholesterol từ màng ngoài vào màng trong ty thể Cholesterol được chuyển thànhpregnenolon Quá trình này được thực hiện trong ty lạp thể và gồm 2 quá trìnhhydroxyl hoá và tách rời chuỗi bên của cholesterol Enzyme P 450 SCC làmtrung gian cho quá trình này Đây là quá trình có sự hạn chế về tốc độ và bị ảnhhưởng bởi ACTH Sau khi được thành lập pregnenolon được chuyển ra khỏi tythể và quá trình tổng hợp steroid tiếp tục Tiếp theo tại hệ võng nội mạc trơndưới tác dụng của p450 C17sẽ hydroxyl hóa vị trí 17α của prenenolon để chuyểnthành 17 hydroxy- prenenolon Tiếp theo tại ty thể dưới tác dụng của p450 C21,17α- hydroxyprogesteron bị hydroxyl hóa ở vị trí 21 thành 11-deoxycortisol, sau

đó p450 C11 hydroxyl hóa chất này ở vị trí 11-β thành cortisol [43] Vùng bó vàvùng lưới cũng sản xuất 11-deoxycorticosteron, 18-hydroxydeoxycorticosteron

và corticosteron Tuy nhiên vùng này không sản xuất được aldosteron do thiếuenzyme P450 aldo trong ty thể Lượng cortisol tiết ra trung bình khoảng từ 8-25mg/ngày (22–69 µmol/ngày) trong tình trạng không bị stress [43], [44]

Sơ đồ quá trình tổng hợp hormone steroid

*Nguồn: theo Mai Thế Trạch (2007) [43]

Sự chuyên chở và chuyển hóa cortisol

Cortisol lưu thông trong máu kết hợp với protein của huyết tương.Cortisol trong huyết tương duới 3 trạng thái: cortisol tự do, cortisol kết hợpprotein và chất chuyển hoá của cortisol Khoảng 10% cortisol ở dạng tự do,75% gắn với Corticosteroid Binding Globulin (CBG), phần còn lại gắn vớialbumin Chỉ có dạng tự do mới có hoạt tính sinh học và có tác dụng trực tiếpvào các mô và được điều hoà bởi ACTH Nồng độ cortisol tự do trong huyết

tương vào khoảng 1μg/dL Dạng tự do của cortisol và các chất chuyển hóa

của nó được lọc qua nước tiểu

Có 2 loại protein gắn với cortisol: α2 globulin trancotin hay binding-globulin (CBG) có ái lực cao và khả năng gắn thấp, trong khi albumin

corticosteroid-có ái lực thấp nhưng khả năng gắn kết cao Bình thường CBG corticosteroid-có thể gắn khoảng25μg/dL (700nmol cortisol/lit), khi nồng độ cortisol vượt quá mức này, thànhphần cortisol tự do sẽ tăng nhanh và vượt quá mức 10% cortisol toàn phần Áilực của CBG ở vùng viêm bị giảm, do đó nồng độ cortisol tại chỗ sẽ gia tăng.Cortisol được tiết ra hằng ngày vào khoảng 15-30 mg (40-80μmol) theonhịp điệu rõ trong ngày Khoảng 90% ở trạng thái kết hợp với protein.Cortisol được phân phối đều trong dịch ngoại bào Cortisol được hóa giải ởgan, vòng A bị khử, sau đó phân tử kết hợp với acid glucuronic ở vị trí C3 đểtạo thành chất chuyển hóa tan trong nước, men 17β-hydroxysteroid-dehydrogenaza chuyển cortisol thành cortisone ở thận Cortisol cũng đượcchuyển thành 6β hydroxycortisol tan trong nước và thải ra trong nước tiểu

Hình 1.4 Sự thay đổi tiết cortisol trong ngày

*Nguồn: theo Chan S ( 2010) [47]

Nồng độ cortisol giảm vào cuối buổi chiều và tiếp tục giảm vài giờ saukhi đi ngủ Khi ngủ đến giờ thứ ba, thứ năm, cortisol bắt đầu tăng và tăngnhiều nhất sau khi ngủ từ 6 đến 8 giờ và bắt đầu giảm khi tỉnh dậy Khoảng ½

số cortisol trong ngày được tiết ra vào thời kỳ này, sau đó cortisol giảm dầntrong ngày đợt tiết ít đi và cường độ cũng giảm Tuy nhiên khi ăn và tập luyện

sự tiết cortisol sẽ gia tăng [43], [48]

Cortisol gắn với protein trong huyết tương theo một quá trình có thể đảongược Có 2 loại protein gắn với cortisol: corticosteroid-binding-globulin (α2globulin transcortin) có ái lực cao và khả năng gắn thấp, trong khi albumin có

ái lực thấp nhưng khả năng gắn kết cao

Globulin gắn GC: corticosteroid-binding-globulin (CBG) được sản xuất ởgan, có trọng khối phân tử 50.000 Trong trường hợp bình thường CBG có thểgắn khoảng 25 μg/dL (700 nmol cortisol/lít), khi nồng độ cortisol vượt quámức này, thành phần cortisol tự do sẽ tăng nhanh và vượt quá mức 10%cortisol toàn phần [44] Khi estrogen tăng (có thai, dùng thuốc ngừa thai)CBG tăng, cortisol gắn với protein tăng do đó nồng độ cortisol toàn phần

trong huyết tương tăng, nhưng nồng độ cortisol tự do vẫn bình thường vàkhông có triệu chứng cường cortisol trên lâm sàng [44], [49] Các steroid nộisinh khác thường không bị ảnh hưởng đáng kể đến sự gắn của cortisol vàoCBG, trừ khi ở giai đoạn cuối của thai kỳ progesteron có thể chiếm 25% vị trígắn của CBG [44] Phần lớn các GC tổng hợp ít gắn với CBG, ngoại trừprednisolone, cho nên nhiều thuốc có thể gây hội chứng Cushing mặc dùdùng liều thấp Các chất chuyển hóa của cortisol nói chung không có hoạt tínhsinh học và việc khả năng gắn với protein yếu [44] Nồng độ CBG tăng trongmột số trường hợp như: có thai, đái tháo đường, một số rối loạn huyết học,bệnh gen, dùng estrogen, cường giáp

Nồng độ CBG giảm trong các bệnh thiếu CBG có tính gia đình, thiếuđạm (bệnh gan nặng, hội chứng thận hư), suy giáp [25], [44]

Albumin có khả năng gắn với cortisol cao hơn CBG nhưng có ái lực yếuhơn Bình thường albumin có thể gắn khoảng 15% cortisol lưu thông, tỉ lệtăng lên khi nồng độ cortisol toàn phần vượt quá khả năng gắn của CBG.Khoảng 75% dexamethason trong huyết tương gắn với albumin [43], [44],[50] Trong khi các loại GC tổng hợp gắn nhiều với albumin

1.2.2 Các nghiệm pháp đánh giá chức năng vỏ thượng thận

Gồm 2 nhóm xét nghiệm: (1) Định lượng cortisol huyết tương buổi sáng làxét nghiệm tĩnh (2) Những nghiệm pháp động kích thích dùng các yếu tố kíchthích tiết cortisol như: nghiệm pháp ACTH liều thấp 1µg, nghiệm pháp ACTH(Synacthen) liều cao 250 µg, nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin, nghiệmpháp metyrapone [51], [52] Cần đảm bảo bệnh nhân không dùng GC ngoại sinhkhi đo cortisol để chắc chắn cortisol đo được là do vỏ thượng thận sản xuất ra,trước khi tiến hành đo cortisol máu cần ngưng thuốc GC trước 24-48 h

1.2.2.1 Đo tĩnh nồng độ Cortisol huyết tương buổi sáng

Được dùng làm chỉ số đánh giá chức năng của vỏ thượng thận ở bệnhnhân không bị stress do nó phản ánh được sự hoạt động của trục HPA mạnhnhất trong ngày Từ các kết quả nghiên cứu của các tác giả đánh giá về suy vỏ

thượng thận theo tài liệu tham khảo [43], [53], [54] Trên cơ sở đó áp dụng

cho nghiên cứu của chúng tôi dựa vào kết quả nồng độ cortisol (bảng 3.17)

theo tứ phân vị dưới và tứ phân vị trên (được lấy từ những người không cóbệnh lý trục HPA) nằm trong khoảng chuẩn giá trị của cortisol huyết tươngbuổi sáng từ 37,79 - 93,94 ng/mL (104,26- 259,17 nmol/L) cũng không loạitrừ được suy vỏ thượng thận Nếu cortisol huyết tương buổi sáng rất thấp

<37,79 ng/mL (104,26nmol/L) thì có thể chẩn đoán là suy chức năng vỏthượng thận và loại trừ suy chức năng vỏ thượng thận nếu đo cortisol huyếttương bất kì trong ngày ≥93,94 ng/mL(259,17nmol/L) Tuy nhiên, trên thực tếcortisol huyết tương có thể có kết quả trong giới hạn “bình thường” nhưngbiểu hiện lâm sàng có gợi ý là thiếu cortisol thì không thể kết luận được màcần phải làm nghiệm pháp động kích thích thượng thận [55] Nếu trong tìnhhuống bệnh nhân bị chấn thương nặng, bệnh nặng đặc biệt là bị sốt và tụthuyết áp là những stress nặng cấp tính, nếu đo cortisol huyết tương < 93,94ng/mL (259,17nmol/L) có thể xem như bị suy chức năng vỏ thượng thận

1.2.2.2 Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin

Năm 1941 lần đầu tiên Fraser và cộng sự mô tả việc sử dụng nghiệmpháp hạ đường huyết bằng insulin trong chẩn đoán chức năng tuyến yên Chotới nay nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin vẫn được xem là nghiệmpháp “tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận Bởi

vì nghiệm pháp này đã đánh giá tính toàn bộ hoạt động của trục HPA Khi bịstress hạ đường huyết là một kích thích mạnh, kích thích gián tiếp lên vùng hạđồi và tuyến yên làm tăng tiết ACTH dẫn đến việc tăng tiết cortisol Đây làphương pháp có độ nhạy cao trong chẩn đoán bệnh nhân có nguy cơ bị suychức năng vỏ thượng thận thứ phát [50]

Nghiệm pháp được thực hiện bằng cách tiêm tĩnh mạch insulin tác dụngnhanh (Actrapid) liều thay đổi từ 0,1 tới 0,15 IU/kg gây hạ đường huyết tớimức dưới 40 - 45 mg/dL (2,2 – 2,5 mmol/L) Khi đường huyết hạ dưới mứcnày là kích thích mạnh tiết ACTH và cortisol, nồng độ cortisol bình thường

phải tăng trên 180-200 ng/mL [56], [57] Nếu cortisol không đạt được ở mứcnày thì xem như trục HPA không đáp ứng với kích thích Một số trường hợp

có thể điều chỉnh tăng liều insulin tác dụng nhanh 0,2 IU/kg nếu bệnh nhân có

đề kháng insulin như: đái tháo đường típ 2, béo phì, bệnh to đầu chi Nếubệnh nhân có suy tuyến yên để tránh hạ đường huyết kéo dài cần điều chỉnhgiảm liều insulin, tuy nhiên liều insulin <0,1 IU /kg có thể không đủ tin cậy

để gây hạ đường huyết đầy đủ [58] Bác sĩ cần phải theo dõi sát tình trạng hạđường trong nghiệm pháp này Một số chống chỉ định khi bệnh nhân có tiềncăn bệnh lý co giật, bệnh mạch vành Tuy nhiên có thể thực hiện nghiệm phápmột cách tương đối an toàn nếu bác sĩ có kinh nghiệm làm nghiệm pháp này.Nhưng thực tế do làm nghiệm pháp mất quá nhiều thời gian và phức tạp nênkhông được thực hiện thường qui Có thể dùng nghiệm pháp metyrapone [58],[59] Nếu chống chỉ định nghiệm pháp hạ đường huyết

1.2.2.3 Nghiệm pháp Metyrapone

Nghiệm pháp Metyrapone được xem là đặc hiệu dùng để đánh giá dựtrữ ACTH của tuyến yên và có thể thay thế nghiệm pháp hạ đường huyết bằnginsulin [60] Tuy nhiên trong điều kiện hiện nay ở Việt Nam hiện tại chưa cóthuốc này Bình thường Metyrapone ức chế men 11 bêta hydroxylase, đâychính là men tác động chuyển 11-desoxycortisol thành cortisol (khâu cuối củaquá trình tổng hợp cortisol), sẽ kích thích sản xuất ACTH khi nồng độ cortisoltrong huyết tương giảm xuống Nồng độ 11-desoxycortisol tăng lên nhưngkhông có hoạt tính glucocorticosteroid, do đó sẽ không ức chế sự sản xuấtACTH Sự gia tăng của nồng độ 11-desoxycortisol huyết tương hoặc 17-hydroxysteroids nước tiểu là dấu hiệu cho thấy có sự tăng phóng thích ACTH.Người bị suy chức năng vỏ thượng thận thật sự khi uống metyrapone thì 11-desoxycortisol huyết tương và17-hydroxysteroids nước tiểu sẽ không tăng[60], [61] Nghiệm pháp metyrapone có nguy cơ gây suy thượng thận cấp, vìvậy nghiệm pháp này nên làm trong bệnh viện Theo nghiên cứu củaGiordano R và cộng sự được công bố năm 2008 cho rằng trong đánh giá suy

chức năng vỏ thượng thận thứ phát thì các nghiệm pháp ACTH, nghiệm phápMetyrapone đều không đủ tin cậy Phương pháp đánh giá suy chức năng vỏthượng thận thứ phát tốt nhất vẫn là nghiệm pháp hạ đường huyết [62]

1.2.2.4 Nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn

Hormone hướng vỏ thượng thận được tổng hợp có hoạt tính của ACTHnội sinh Chúng bao gồm một chuỗi polypeptide dài có 24 axit amin đầu tiêncủa ACTH tự nhiên Synacthen tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch hấp thu nhanhvào máu và biến mất do sự thủy phân bởi enzyme ra khỏi tuần hoàn nhanhchóng Thời gian bán hủy T1/2 trung bình khoảng 15 phút, 1 ống synacthenchứa 250 µg/1mL [63], [64] Phương pháp hiện tại thực hiện hay dùng nhưsau: đo cortisol huyết tương 3 lần: lúc 0 phút (trước khi tiêm ACTH), sau 30phút, và sau 60 phút tiêm tiêm bắp hoặc tiêm mạch Synacthen liều cao 250

µg Nghiệm pháp này thường được dùng nhất trong chẩn đoán đánh giá suychức năng vỏ thượng thận Nghiệm pháp synacthen tác dụng ngắn cần làmcho tất cả các bệnh nhân khi có nghi ngờ suy chức năng vỏ thượng thận như:

Ở bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận thì sau tiêm ACTH có đáp ứngcortisol giống nhau cả buổi sáng lẫn chiều Trong khi ở người khỏe mạnh đápứng cortisol sau tiêm ACTH tốt nhất vào buổi sáng Vì vậy để giảm khả năngchẩn đoán nhầm là suy chức năng vỏ thượng thận ở người bình thường nênthực hiện nghiệm pháp vào buổi sáng [65] Kết quả của nghiệm pháp này chophép đánh giá trực tiếp hoạt động của vỏ thượng thận Tuy nhiên nó cũng chobiết đánh giá chức năng gián tiếp của tuyến yên và hạ đồi, bởi vì hoạt độngcủa tuyến thượng thận tùy thuộc vào ACTH nội sinh Mặt khác vỏ thượngthận giảm khả năng đáp ứng với kích thích ngoại sinh do chức năng của hạđồi và tuyến yên suy giảm dẫn đến ACTH máu giảm

1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cortisol máu

Yếu tố về giới: Trong bệnh lý VKDT tỷ lệ mắc bệnh ở nữ giới thường

cao hơn so với nam giới, chứng tỏ có liên quan đến vai trò của các hormonegiới tính Phải chăng trong cơ thể Phụ nữ có những sự biến động thay đổi nội

tiết giai đoạn mang thai và giai đoạn tiền mãn kinh, mãn kinh làm ảnh hưởng

và thay đổi nồng độ hormone trong cơ thể trong đó có vai trò của cortisol.Thêm vào đó, theo nghiên cứu tác giả Zoli A và cộng sự (2002) nhận xét phụ

nữ sau mãn kinh, nồng độ cortisol máu và ACTH huyết tương vào khoảngthời gian 22h00-2h00 giảm một cách có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng[66] Tương tự, theo nghiên cứu của Straub R.H và cộng sự (2002) việc tiếtcortisol và ACTH ở bệnh nhân VKDT là do không đủ, thấp [67]

Yếu tố stress: Các phản ứng stress sinh lý kích hoạt vùng dưới đồi giải

phóng hormone giải phóng corticotropin (CRH) CRH hoạt động trên tuyếnyên trước và gây ra sự giải phóng hormone ACTH, từ đó kích thích tuyếnthượng thận sản xuất và giải phóng cortisol Cortisol thể hiện các hiệu ứngtrao đổi chất đã biết (chủ yếu là cung cấp glucose và năng lượng), có tác dụngchống lại stress Cho thấy mức cortisol trong máu thấp hơn ở bệnh nhânVKDT và đáp ứng cortisol thấp hơn đối với stress căng thẳng [68] Ngoài ra,

sự biến động nhịp nhàng của nhịp tiết ban đêm và chuyển hóa ngoại vi củacortisol nội sinh, cũng như những thay đổi trong hoạt hóa cortisone khônghoạt động sinh học trong tế bào hoạt dịch (nội tiết), xuất hiện quan trọngtrong sinh lý bệnh VKDT [69]

Yếu tố viêm: Trong sinh lý của trục HPA viêm cũng có thể kích hoạt trục

HPA làm thay đổi nồng độ ACTH và cortisol việc giải phóng cortisol đượckết thúc bằng phản hồi âm của cortisol trên vùng hạ đồi và tuyến yên trước.Điều này có thể khuếch đại phản hồi tiêu cực và giải thích rối loạn chức năngcủa HPA trong tình trạng viêm [4], [70] Trong viêm mãn tính bài tiết cortisoldường như không đủ liên quan đến viêm Nhịp tiết cortisol với mức độ thấpvào ban đêm có thể giải thích tình trạng viêm thường xảy ra ban đêm, kéo dàiđến sáng sớm Cortisol là chất chống viêm nội sinh mạnh nhất, sự điều hòacủa nó trong suốt buổi tối và ban đêm có liên quan đến sự gia tăng viêm trongbuổi sáng sớm, và sự tăng lên của nó vào buổi sáng sớm có thể liên quan đến

sự ức chế viêm trong ngày [71], [72] Như đã biết, các hormone kích thích tố

bắt đầu tăng lên trước các triệu chứng VKDT vào buổi sáng sớm hàng ngày

và trước khi kích hoạt sự tổng hợp cortisol nội sinh chống lại sự xâm nhậpcủa các quá trình miễn dịch, quá trình viêm [73]

Trục hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA): đóng một vai trò quan

trọng trong việc điều chỉnh và kiểm soát các đáp ứng miễn dịch Các tác giảgiải thích những phát hiện của họ rằng ở những bệnh nhân VKDT, trục HPA

bị lỗi chức năng ở giai đoạn sớm của bệnh, bằng chứng là mức cortisol thấpkhông thích hợp liên quan đến tình trạng viêm đang diễn ra Rối loạn chứcnăng của trục HPA đã được liên quan đến bệnh sinh của VKDT và các bệnhthấp khớp khác Việc tiết ACTH, cortisol ở bệnh nhân VKDT là do không đủ,thấp liên quan đến viêm [67], [74] Trong bối cảnh viêm mãn tính, chức năngHPA được điều chỉnh với sản xuất cortisol cao hơn sẽ được dự đoán trongVKDT và các bệnh viêm khác Mặt khác, chức năng của trục HPA thấpkhông thích hợp đã bị nghi ngờ là một cơ chế cho phép phản ứng miễn dịchquá mức dẫn đến sự phát triển tự miễn dịch [75] Nhìn chung, các nghiên cứulâm sàng ở bệnh nhân VKDT thể hiện chức năng HPA bình thường nhưngđược xem là không bình thường đối với mức độ viêm nhất định [67]

Bệnh lý tuyến yên: Suy tuyến yên trước có nguồn gốc tại tuyến yên tổn

thương nguyên phát tại tuyến yên dẫn đến nồng độ cortisol trong huyết tươnggiảm, ACTH rất thấp và không đáp ứng với các kích thích, có thể do tổnthương tại các tế bào tiết ACTH không giải phóng ACTH biểu hiện bằng cácdấu hiệu của suy thượng thận [43], [76]

Bệnh lý tuyến thượng thận:

Suy thượng thận nguyên phát: do sự phá hủy vỏ thượng thận, thay đổitùy theo nguyên nhân, trong thời gian đầu sự tăng tiết bù trừ của ACTH có thểkhiến cho phần thượng thận còn lại bài tiết đủ cortisol cho nhu cầu sinh lý.Trường hợp tuyến yên đề kháng với tác dụng ức chế của cortisol sẽ đưa đến

sự tăng tiết ACTH, tuyến thượng thận càng bị kích thích làm tăng tiết cortisol.Mặc dù nồng độ cortisol tăng cao nhưng không có triệu chứng lâm sàng của

hội chứng Cushing do các mô đích đề kháng với tác dụng của cortisol do rốiloạn chất lượng hoặc số lượng thụ thể [43].

Suy thượng thận thứ phát: xảy ra do thiếu ACTH và nguyên nhân thườnggặp nhất ở bệnh nhân VKDT được điều trị bằng GC [77] Trong thời điểm nàynồng độ cơ bản của ACTH giảm và sự tiết ACTH, cortisol khi có stress thấphơn trên người bình thường Khi sự tiết ACTH tiếp tục giảm vùng bó và vùnglưới bị teo, nồng độ cortisol sẽ giảm Lúc này trục tuyến yên thượng thận bị suyyếu, khi có stress sự tiết ACTH giảm và khi kích thích bằng ACTH ngoại sinh

sự đáp ứng của tuyến thượng thận cũng giảm [43] Sự giảm tiết ACTH từ tuyếnyên cũng thường do u bướu tại vùng hạ khâu não tuyến yên

1.3 Sinh lý ACTH và các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ ACTH

1.3.1 Khái niệm

ACTH là một polypeptide không phân nhánh, gồm một chuỗi có 39 acidamin ở thuỳ trước tuyến yên ACTH được tổng hợp và tiết ra ở tế bào ái kiềm.Tiền chất của ACTH là POMC (pro-opiomelanocortin) có phân tử khối là28.500 – 31.000 [50], [44] Sự tiết ACTH và các hormone peptid có liên quan

ở thùy trước tuyến yên được điều hòa bởi trung tâm tiết corticotropin nằm ởvùng gò giữa của hạ khâu não Khi có kích thích vùng này sẽ tiết ra CRH,chất này đi theo hệ tĩnh mạch cửa đến thùy trước tuyến yên, tại đây nó kíchthích sự tiết ACTH [43], [50]

1.3.2 Các yếu tố điều hoà sự tiết ACTH

CRH điều hòa sự tiết ACTH theo từng đợt, theo nhịp điệu trong ngày.Các cytokine như yếu tố hoại tử u alpha (TNF α), interleukin 1α (IL-1α), IL-1β, IL-6 do đơn bào tiết ra kích thích sự tiết CRH và /hoặc AVP do đó tăngtiết ACTH Vậy sự tiết ACTH đuợc điều hoà bởi vùng hạ đồi, argininvasopressin (AVP), các chất trung gian dẫn truyền thần kinh, CRH và sự kiểmsoát thần kinh nội tiết Các yếu tố chính điều hoà sự tiết ACTH là CRH, nồng

độ cortisol tự do trong huyết tương, stress (các yếu tố gây sốt, phẫu thuật, hạđường huyết, luyện tập, xúc động), chu kỳ ngủ-thức [43], [44] Nồng độ

ACTH trong ngày thay đỗi từng đợt, có nhịp điệu trong ngày, đạt đỉnh caotrước khi thức giấc và hạ thấp trước khi đi ngủ Nếu chu kỳ ngủ- thức thayđổi, sự tiết ACTH sẽ thay đổi sau nhiều ngày cho phù hợp sinh lý cơ thể.ACTH và cortisol cũng tăng sau khi ăn Stress làm tăng thải CRH, AVP, hoạttính giao cảm do đó kích thích sự tiết ACTH Ngược lại ACTH bị ức chế tiếtbởi nồng độ GC tăng cao [44], [78].

1.3.3 Tác động của ACTH lên vỏ thượng thận và sản xuất hormone Steroid

ACTH ảnh hưởng lên vùng bó và vùng lưới, là yếu tố chính điều hòa sựtiết cortisol và androgen thượng thận Khi cho ACTH vào cơ thể sẽ làm tăng

sự tổng hợp và tiết hormone steroid nhanh chóng, vài phút sau các hormonesteroid tăng lên trong máu ACTH làm tăng RNA, DNA và sự tổng hợpprotein Tăng ACTH mạn tính làm cho vỏ thượng thận phì đại và tăng sinh.Ngược lại, giảm ACTH làm giảm sản xuất hormone steroid, vỏ thượng thậnteo, thượng thận giảm trọng lượng, giảm dự trữ protein và acid nucleic [50],[59], [44] ACTH gắn với thụ thể trên màng tế bào ở vỏ thượng thận, do đóhoạt hóa adenyl cyclase, tăng AMP vòng (cyclic adenosine monophosphate),AMP vòng này sẽ kích hoạt phosphoprotein kinase nội bào, trong đó cóprotein điều hoà sự sản xuất hormone steroid cấp tính (steroidogenic acuteregulatory protein- StAR) ACTH còn có tác dụng tăng thành lập cholesterol

tự do vì tăng hoạt tính enzyme cholesterol esterase và giảm hoạt tính enzymecholesteryl ester synthetase; tăng thu nạp lipoprotein bởi thượng thận Quátrình này kích thích sự cung cấp cholesterol cho men P450scc để chuyển thành

∆5 pregnenolon, là một phản ứng có giới hạn về tốc độ, khởi đầu cho quá trìnhtổng hợp hormon steroid [50], [44]

1.3.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ ACTH máu

GC thuộc nhóm hormone steroid, nhóm hormone này có cơ chế tác dụng

gắn vào thụ thể đặc hiệu trong bào tương Sự thay đổi cấu trúc của GC có thể tạo

ra các dạng thuốc tổng hợp với hoạt tính GC mạnh hơn nếu có ái lực mạnh hơnđối với thụ thể GC và làm thuốc chậm thải ra khỏi huyết tương để tăng khả năng

tiếp xúc với mô Hầu hết các thụ thể của GC đều hiện diện ở tất cả các cơ quan.Nhiều thuốc GC tổng hợp ít có tác dụng mineralocorticoid do đó ít gây giữ natri,tăng huyết áp và giảm kali [44] GC xâm nhập qua màng tế bào và gắn vớiprotein thụ thể của GC trong bào tương Sau đó phức hợp “ GC được hoạt hóa-thụ thể” sẽ xâm nhập vào nhân tế bào và gắn với các vị trí chuyên biệt ở DNAcủa nhân, đây là nguyên tố điều hòa GC Mặc dù các thụ thể đối với GC giốngnhau ở nhiều mô nhưng các protein được tổng hợp thay đổi rất nhiều tùy theo

mô đích và do đó phát huy các tác dụng khác nhau ở các mô khác nhau [44].Các gen đặc hiệu được biểu lộ và có sự sao chép của RNA thông tin, protein đặchiệu được tổng hợp để phát huy tác dụng của GC

Sự tiết cortisol được điều hòa chặt chẽ bởi ACTH, nồng độ cortisolhuyết tương thay đổi cùng với ACTH có 3 cơ chế điều hòa:

Nhịp tiết hormone trong ngày:

Nhịp ngày đêm chi phối sự tiết ACTH và cortisol theo đợt, hệ thần kinhtrung ương điều hòa số lượng và cường độ các đợt tiết CRH và ACTH Nồng

độ cortisol giảm vào cuối buổi chiều và tiếp tục giảm vài giờ đầu sau khi đingủ, có thể giảm đến mức không đo được Khi ngủ đến giờ thứ ba, thứ năm,cortisol bắt đầu tăng và tăng nhiều nhất sau khi ngủ từ 6 đến 8 giờ và bắt đầugiảm khi tỉnh dậy Khoảng một nửa số cortisol trong ngày được tiết ra vào thời

kỳ này, sau đó cortisol giảm dần trong ngày đợt tiết ít đi và cường độ cũnggiảm Tuy nhiên, khi ăn và tập luyện sự tiết cortisol sẽ gia tăng [43], [50]

Sự tiết cortisol thay đổi theo tùy từng cá nhân Nhịp tiết trong ngày cũngthay đổi tùy theo giấc ngủ, sáng tối, giờ ăn Ngoài ra nhịp tiết còn thay đổi theo:

- Stress cơ thể (bệnh nặng, phẫu thuật, chấn thương, nhịn đói)

- Stress tâm lý (lo lắng, trầm cảm, hoang tưởng, bệnh tâm thần)

- Ciproheptadin có thể ức chế nhịp điệu trong ngày, có lẽ do ảnh hưởng kháng serotonin

- Bệnh gan, các bệnh lý ảnh hưởng đến chuyển hóa cortisol

- Rối loạn hệ thần kinh trung ương và tuyến yên

vỏ thượng thận [50], [79]

Đáp ứng với stress

ACTH huyết tương và sự tiết cortisol đáp ứng với stress thực thể ACTH

và cortisol tăng vài phút sau khi có stress thực thể như phẫu thuật, hạ đườnghuyết Nếu stress kéo dài sẽ mất nhịp điệu trong ngày Hệ thần kinh trungương đáp ứng với stress và làm tăng CRH, do đó ACTH sẽ tăng Nếu dùng

GC liều cao lâu ngày hoặc bị hội chứng Cushing sẽ không có đáp ứng củaACTH và cortisol với stress Ngược lại, sau khi cắt thượng thận, đáp ứng củaACTH sẽ gia tăng với stress [44]

Sự ức chế ngược Feedback: GC có tác dụng ức chế ngược lên CRH và

ACTH, và do đó ức chế sự tiết cortisol Sự ức chế ngược của GC xảy ra cả ở

hạ đồi và tuyến yên theo 2 cơ chế khác nhau sau đây:

-Cơ chế ức chế ngược nhanh: Sự ức chế nhanh ACTH này tùy thuộc tốc

độ tăng của GC chứ không tùy thuộc liều Sự ức chế ngược này nhanh, bắtđầu sau vài phút, kéo dài dưới 10 phút, có lẽ do tác dụng của GC lên màng tếbào Cơ chế này diễn ra nhanh nên không phải là do tác động của GC lên thụthể GC ở bào tương (cytosol) để ảnh hưởng tới sao chép mRNA đặc hiệu choACTH trong nhân tế bào [44]

- Cơ chế ức chế ngược chậm: Sau giai đoạn ức chế tùy thuộc tốc độ, GC

sẽ ức chế CRH và ACTH theo cơ chế vừa tùy thuộc tốc độ, vừa tùy thuộcliều Nếu dùng GC kéo dài, ACTH sẽ tiếp tục giảm và sẽ không tăng nếu bịkích thích, cuối cùng sẽ ức chế sự tiết CRH, ACTH, hậu quả là vùng bó vàvùng lưới sẽ bị teo do thiếu ACTH kích thích Trục HPA bị ức chế sẽ không

đáp ứng với stress và các kích thích Cơ chế ức chế ngược chậm qua trunggian của thụ thể GC kinh điển, do đó làm giảm sự tổng hợp của RNA thôngtin đối với tiền chất pro-opiomelanocortin của ACTH [44].

GC ngoại sinh hiện nay vẫn không thể thiếu được trong điều trịVKDT khi có chỉ định, mặc dù tác dụng phụ của chúng rất nhiều Khi sửdụng GC bất kỳ nhóm gì mức độ dùng không rõ hoặc dùng GC ngoại sinh quáliều, thời gian kéo dài sẽ ức chế ngược trục hạ đồi tuyến yên dẫn đến giảm tiếtCRH và ACTH có nguy cơ xảy ra suy thượng thận và giảm tiết cortisol

*Vai trò và ý nghĩa tỷ số cortisol/ACTH trong VKDT

Thay vì trong thực hành lâm sàng ngoài việc sử dụng test Synacthenngắn (SST) là xét nghiệm dùng để đánh giá chẩn đoán đối với chứng suythượng thận có độ nhạy 97% và độ đặc hiệu 95% [52] Chúng tôi còn địnhlượng cả nồng độ cortisol và ACTH trong huyết tương [80], sử dụng tỷ sốcortisol/ACTH là xét nghiệm đầu tiên có thể an toàn và thuận tiện hơn so vớithực hiện test Synacthen ngắn Tất cả các bệnh nhân bị suy thượng thậnnguyên phát đều có tỷ số cortisol/ACTH huyết tương <3 Do đó, tỷ sốcortisol/ACTH <3 có độ nhạy và độ đặc hiệu 100% trong chẩn đoán suy suythượng nguyên phát [54]

Phương pháp đánh giá chức năng tuyến thượng thận trên lâm sàngchúng ta lượng giá được ACTH, cortisol phần nào phản ánh được ảnh hưởngcủa trục HPA với đáp ứng viêm [74], đồng thời tìm được mối liên quan giữatình trạng VKDT với rối loạn chức năng trục HPA diễn biến theo mức độ hoạtđộng bệnh, giai đoạn bệnh VKDT Bên cạnh đó, vai trò tỷ số Cortisol/ACTHnày là một trong những yếu tố đánh giá mức độ đáp ứng của tuyến thượngthận với kích thích của ACTH [81] Đây là tỷ số gián tiếp dùng để đánh khảnăng đáp ứng của tuyến thượng thận đối với ACTH với khả năng đáp ứngđược yêu cầu về mặt cơ sở lý luận thay cho test Synnacthen

Những bệnh nhân VKDT có nồng độ cortisol trong máu thấp đến bìnhthường liên quan đến ACTH đặc biệt đáp ứng với liệu pháp chống TNF, đi

kèm với sự gia tăng của GC nội sinh Tỷ số cortisol/ACTH huyết tương làmột dấu hiệu của chức năng và tính toàn vẹn của trục HPA [82] Tỷ số nàyđược kiểm soát chặt chẽ trong điều kiện bình thường ở những đối tượng khỏemạnh Tuy nhiên, ở những bệnh nhân mắc VKDT tỷ số này tăng phần lớn do

sự tương tác điều tiết không đầy đủ của trục HPA Có vẻ như các tuyếnthượng thận được tách ra khỏi trục hạ đồi-tuyến yên, dẫn đến mức cortisolbình thường đến mức tăng lên một chút nhưng mức ACTH thấp [83] Điềunày có thể quan sát thấy sự gia tăng của cortisol và mức ACTH thấp, kết quả

tỷ số cortisol/ACTH tăng lên Mặt khác vai trò tỷ số cortisol/ACTH cũngđược cho là hữu ích trong việc sàng lọc đánh giá chức năng vỏ thượng thận ởnhững bệnh nhân cường tiết cortisol [84]

Hình 1.5 Sơ đồ trục hạ đồi – tuyến yên- tuyến thượng thận

*Nguồn: theo Hackney A.C (2018) [85]

1.4 Một số nghiên cứu về nồng độ cortisol và ACTH ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Mặc dù không phải cơ chế, không phải nguyên nhân biến đổi cortisolgây ra VKDT nhưng ở bệnh nhân VKDT có biểu hiện liên quan đến cortisoltheo các khía cạnh hoặc gián tiếp tham gia vào sinh bệnh Ở bệnh nhânVKDT khi sử dụng corticoid kéo dài sẽ gây ra biến đổi nồng độ cortisol máu

Sự biến đổi nồng độ cortisol có thể gây ảnh hưởng lâm sàng giai đoạn và tiếntriển của bệnh [66], [86], [87] Những bệnh nhân VKDT giai đoạn sớm cơ thể