Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ cortisol máu, chức năng tiết cortisol của tuyến thượng thận ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình Danh mục biểu đ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan viêm khớp dạng thấp .3 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Dịch tễ .3 1.1.4 Triệu chứng lâm sàng 1.1.5 Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.6 Điều trị (Mục tiêu, phương pháp nguyên tắc điều trị) 12 1.2 Sinh lý cortisol yếu tố ảnh hưởng viêm khớp dạng thấp 14 1.2.1 Sinh tổng hợp cortisol 14 1.2.2 Các nghiệm pháp đánh giá chức vỏ thượng thận 18 1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cortisol máu 21 1.3 Sinh lý ACTH yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ ACTH .24 1.3.1 Khái niệm 24 1.3.2 Các yếu tố điều hoà tiết ACTH 24 1.3.3 Tác động ACTH lên vỏ thượng thận sản xuất hormon steroid 25 1.4 Một số nghiên cứu nồng độ cortisol ACTH bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 29 1.4.1 Nghiên cứu nước .30 1.4.2 Nghiên cứu nước 30 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .35 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu 35 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nhóm chứng 35 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ nhóm nghiên cứu 35 2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ nhóm chứng 36 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .36 2.2.2.Các bước tiến hành nghiên cứu 36 2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 36 2.3.1 Khám lâm sàng xét nghiệm cận lâm sàng 36 2.3.2 Các tiêu chuẩn dùng nghiên cứu 43 2.3.3 Xử lý số liệu 47 2.3.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 47 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50 3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 50 3.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 50 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu .52 3.2 NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ ACTH MÁU Ở BÊNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 58 3.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ACTH VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG VÀ GIAI ĐOẠN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 72 CHƯƠNG BÀN LUẬN .79 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 79 4.1.1 Tuổi giới hai nhóm nghiên cứu 79 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng mức độ hoạt động bệnh theo EULAR bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 82 4.2 NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ACTH MÁU Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 90 4.2.1 So sánh nồng độ ACTH cortisol máu 8h, 23h nhóm nghiên cứu .90 4.2.2 Nồng độ cortisol 8h, 23h nhóm nghiên cứu với số đặc điểm chung bệnh 95 4.2.3 Nồng độ cortisol 8h, 23h nhóm nghiên cứu theo thời gian phát bệnh thời gian điều trị GC 98 4.2.4 Nồng độ ACTH cortisol máu 8h, 23h nhóm nghiên cứu theo thời gian phát bệnh 99 4.2.5 Nồng độ ACTH cortisol máu 8h, 23h theo giá trị tứ phân vị nhóm nghiên cứu .102 4.2.6.Tỷ số trung bình nồng độ cortisol/ACTH lúc 8h, 23h nhóm nghiên cứu 104 4.2.7 Tỷ lệ mức tỷ số cortisol /ACTH máu 8h, 23h nhóm nghiên cứu 107 4.2.8 Các yếu tố tương quan đơn biến, đa biến bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .108 4.2.9 Giá trị chẩn đoán nồng độ cortisol, ACTH máu lúc 8h bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có dùng GC 111 4.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ACTH VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH, GIAI ĐOẠN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 112 4.3.1 Nồng độ ACTH 8h, 23h nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh 112 4.3.2 Nồng độ cortisol 8h, 23h nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh 113 4.3.3 Tỷ số nồng độ cortisol/ACTH 8h, 23h nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh 115 4.3.4 Mối liên quan nồng độ ACTH 8h, 23h nhóm nghiên cứu với giai đoạn tổn thương khớp theo Steinbroker 117 4.3.5 Mối liên quan nồng độ cortisol 8h, 23h nhóm nghiên cứu với giai đoạn tổn thương khớp theo Steinbroker 118 4.3.6 Tỷ số nồng độ cortisol /ACTH 8h, 23h nhóm nghiên cứu theo giai đoạn bệnh .119 4.3.7 Điểm mạnh đề tài 120 4.3.8 Hạn chế đề tài .121 KẾT LUẬN 122 KIẾN NGHỊ 124 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AAP Amyloid A protein ACTH Adenocorticotropic Hormone (Hormone hướng vỏ thượng thận) ACR American College of Rheumatoly (Hội Thấp Khớp Học Mỹ) EULAR European League Against Rheumatism (Liên đoàn chống thấp khớp châu Âu) Anti-CCP Kháng thể kháng cylic citrullinated peptitde APCs Antigen-presenting cells (Tế bào trình diện kháng nguyên) AUC Area Under the Curve (Diện tích đường cong) AVP Arginin Vasopressin Biomarker Dấu ấn sinh học BMI Body Mass Index (Chỉ số khối thể) CBG Corticosteroid Binding Globulin (Globulin gắn với corticosteroid) CDAI Clinical Disease Activity Index (Chỉ số hoạt tính bệnh lâm sàng) COMP Cartilage Oligomeric Matrix Protein (Protein nệm oligomeric sụn) COX Cyclooxygenase (Men Cyclooxygenase) CRH Corticotrophin Releasing Hormone (Hormon giải phóng corticotrophin) CRP C- Reactive Protein (Protein phản ứng C) CTX-II Nồng độ telopeptides đầu C tận collagen típ II DMARD Disease Modifiying Antirheumatic Drugs (Thuốc chống thấp cải thiện bệnh) DAS Disease Activity Score (Điểm đánh giá hoạt động bệnh) DAS28-ESR DAS28 sử dụng tốc độ lắng hồng cầu ESR Erythrocyte Sedimentation Rate (Tốc độ lắng hồng cầu) DHEA Dehydroepiandrosteron DHA DKK-1 Dickkopf-1 FGF Fibroblast Growth Factor ( Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi) GC Glucocorticoid/ corticoid GM-CSF Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor ( Yếu tố kích động tạo cụm dòng đại thực bào dòng bạch cầu hạt) GH General Health (Tình trạng sức khỏe chung) Hb Hemoglobin (Huyết sắc tố) HPA Hypothalamo- pituitary-adrenal (Trục hạ đồi- tuyến yên- tuyến thượng thận) HPG Hypothalamo-pituitary- Gonadal (Trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục) IFN Interferon IFN-γ Interferon-gamma IL-1 Interleukin IQR Interquartile Range (Khoảng tứ phân vị) JNC VII Joint National Committee VII LDL Low-Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp) LH Luteinizing hormone (Hormon kích thích hồng thể) MHC II Major histocompatibility complex II (Yếu tố phức hợp hòa hợp mơ II) MMPs Matrix metalloproteinases NFA Non-Functional Adenomma (U chức tuyến không hoạt động) NSAID Non Steroid Anti Inlammatory Drug (Thuốc kháng viêm không steroid) Nodules Hạt da OPG Osteoprotegerin P P- values PGE2 Prostaglandin E2 RA Rheumatoid Arthritis (Viêm khớp dạng thấp) RANKL Recepter Activator of Nuclear factor kB (Yếu tố hoạt hóa thụ cảm thể phối tử yếu tố nhân kB) RAPID3 Routine Assessment of Patient Index Data RF Rheumatoid factor (yếu tố dạng thấp) ROC Receiver Operating Characteristic Curve (Đường cong ROC) PDGF Platelet-derived growth factor (Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu) SDAI Simplified Disease Activity Index (Chỉ số hoạt tính bệnh đơn giản hóa) SF Synovial fibroblast (Nguyên bào sợi) SHC Subclinical Hypercortisolism (Cường tiết cortisol) SST Test Synacthen (Nghiệm pháp ACTH) STAR Steroidogenic acute regulatory protein (Protein điều hoà sản xuất hormon steroid cấp tính) TCR T cell receptor (Thụ thể tế bào T) TGF Transforming Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng biến đổi) TNF- α Tumor Necrosis Factor- α (Yếu tố hoại tử u alpha) VAS Visual Analog Scale (Thang điểm quan sát để đánh giá mức độ đau ) BCĐN Bạch cầu đa nhân BN Bệnh nhân CS Cộng CKBS Cứng khớp buổi sáng ĐLC Độ lệch chuẩn GĐ Giai đoạn GTTV Giá trị trung vị HA Huyết áp HATTHuyết áp tâm thu HATTr Huyết áp tâm trương HCB Hủy cốt bào MĐHĐB Mức độ hoạt động bệnh NC Nhóm chứng SL Số lượng TB Tế bào TL Tỷ lệ TGPHB Thời gian phát bệnh VKDT Viêm khớp dạng thấp XQ X quang DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Phân loại tăng huyết áp theo JNC VII 44 2.2 Phân loại thiếu máu mức độ thiếu máu 44 2.3 Tiêu chuẩn đánh giá béo phì theo nước ASEAN 44 2.4 Biểu suy chức vỏ thượng thận thứ phát 45 3.1 Đặc điểm tuổi giới nhóm nghiên cứu 50 3.2 Chỉ số nhân trắc nhóm nghiên cứu nhóm chứng 51 3.3 Mức độ tăng huyết áp nhóm nghiên cứu 52 3.4 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh thời gian điều trị DMARDs nhóm nghiên cứu 52 3.5 Đặc điểm lâm sàng, mức độ hoạt động bệnh nhóm nghiên cứu 53 3.6 Đặc điểm công thức máu đối tượng nghiên cứu .54 3.7 Mức độ thiếu máu đối tượng nghiên cứu 55 3.8 RF Nồng độ Anti - CCP huyết đối tượng nghiên cứu 55 3.9 Các số viêm đối tượng nghiên cứu 56 3.10 Chỉ số DAS 28-ESR đối tượng nghiên cứu 57 3.11 Nồng độ ACTH Cortisol máu 8h, 23h nhóm nghiên cứu 58 3.12 Nồng độ cortisol 8h nhóm nghiên cứu với số đặc điểm chung .59 3.13 Nồng độ cortisol 23h nhóm nghiên cứu với số đặc điểm chung .60 3.14 Nồng độ Cortisol 8h, 23h nhóm nghiên cứu theo thời gian phát bệnh thời gian điều trị GC 61 3.15 Nồng độ ACTH 8h, 23h nhóm nghiên cứu theo thời gian phát bệnh .62 3.16 Nồng độ cortisol 8h, 23h nhóm nghiên cứu theo thời gian phát bệnh .63 3.17 Giá trị tham chiếu nồng độ ACTH, Cortisol ngưỡng tứ phân vị dưới, tứ phân vị nhóm chứng 63 Bảng Tên bảng Trang 3.18 Tỷ số trung bình nồng độ cortisol /ACTH lúc 8h, 23h nhóm nghiên cứu .66 3.19 Giá trị tham chiếu tỷ số cortisol/ ACTH ngưỡng tứ phân vị dưới, tứ phân vị nhóm chứng 67 3.20 Tương quan đa biến nồng độ cortisol lúc 8h sáng với CRP, antiCCP, RF, DAS28-ESR VAS .69 3.21 Tương quan đa biến nồng độ ACTH lúc 8h với CRP, anti-CCP, RF, DAS28-ESR VAS .70 3.22 Tương quan đa biến tỷ số cortisol/ACTH lúc 8h với CRP, antiCCP, RF, DAS28-ESR VAS .71 3.23 Nồng độ ACTH 8h nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh 72 3.24 Nồng độ ACTH 23h nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh 73 3.25 Nồng độ cortisol 8h nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh 74 3.26 Nồng độ cortisol 23h nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh 75 3.27 Tỷ số nồng độ cortisol/ACTH 8h, 23h nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh 75 3.28 Mối liên quan nồng độ ACTH 8h, 23h nhóm nghiên cứu với giai đoạn tổn thương khớp theo Steinbroker 76 3.29 Mối liên quan nồng độ cortisol 8h, 23h nhóm nghiên cứu với giai đoạn tổn thương khớp theo Steinbroker 77 3.30 Tỷ số nồng độ cortisol /ACTH 8h, 23h nhóm nghiên cứu theo giai đoạn bệnh .78 DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1 Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp 1.2 Thước đánh giá mức độ đau thang điểm VAS .11 1.3 Cấu trúc hóa học cortisol .14 1.4 Sự thay đổi tiết cortisol ngày .17 1.5 Sơ đồ trục hạ đồi – tuyến yên- tuyến thượng thận 29 120 Kết nghiên cứu tương đồng với số tác giả nghiên cứu khác, sử dụng GC ngoại sinh giai đoạn cuối liều cao cho bệnh nhân tình trạng lệ thuộc GC Do tỷ số nồng độ cortisol/ACTH giai đoạn cao [54], [82], [84] Đồng thời nồng độ ACTH bình thường giảm Chúng tơi nhận thấy nhóm không dùng GC tỷ số nồng độ cortisol/ ACTH 8h 23h có giá trị trung vị GĐ1, GĐ2 cao so với GĐ3-4 Nói cách khác, tỷ số nồng độ cortisol/ ACTH 8h 23h có khuynh hướng giảm dần từ GĐ1 đến GĐ 3-4 Phải mức độ đáp ứng tuyến thượng thận với kích thích ACTH giảm dần theo giai đoạn bệnh Trong khi, nhóm dùng GC ngược lại tỷ số nồng độ cortisol/ ACTH 8h 23h có giá trị trung vị GĐ1, GĐ2 thấp so với GĐ3-4 Kết luận, nồng độ cortisol ACTH bị thay đổi khác bệnh nhân VKDT tùy mức độ bệnh thời gian mắc bệnh, điều góp phần làm gia tăng mức độ hoạt động bệnh, giảm đáp ứng điều trị [72] Trong hướng dẫn điều trị Quốc gia Thế giới, việc sử dụng GC khuyến cáo dùng ngắn ngày (điều trị bắc cầu) giai đoạn đầu, giai đoạn bệnh bùng phát [94], hạn chế dùng dài hạn để giảm thiểu tác dụng phụ, đặc biệt ảnh hưởng lên trục HPA, ảnh hưởng này, chưa thể đánh giá hết Quan trọng điều trị VKDT điều trị toàn diện tảng thuốc DMARD kinh điển sinh học, đặc biệt methotrexate GC có vai trò khiêm tốn giải pháp điều trị dài hạn cho bệnh VKDT [3], [37], [135] 4.3.7 Điểm mạnh đề tài Định lượng ACTH, cortisol phản ánh phần hoạt động trục HPA với đáp ứng viêm, tìm mối liên quan tình trạng viêm VKDT với tình trạng rối loạn chức trục HPA, diễn biến theo mức độ hoạt động bệnh giai đoạn tiến triển bệnh VKDT Điểm đề tài: 121 Định lượng ACTH cortisol huyết tương số chức đánh giá tuyến thượng thận Định lượng ACTH thời điểm cortisol định lượng nồng độ ACTH cortisol lúc 8h sáng 23h nhịp tiết ngày đêm tuyến thượng thận Xác định tỷ số cortisol/ ACTH, yếu tố đánh giá mức độ đáp ứng tuyến thượng thận với kích thích ACTH Đây tỷ số gián tiếp dùng để đánh giá khả đáp ứng tuyến thượng thận ACTH với khả đáp ứng yêu cầu mặt sở lý luận thay cho test synacthen 4.3.8 Hạn chế đề tài Nghiên cứu chưa thể sâu hết chế điều hòa trục HPA thời điểm, chế điều hòa trục HPA phức tạp, có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến thay đổi nồng độ ACTH cortisol Nếu sử dụng nhiều nghiệm pháp đánh giá chức tiết tuyến thượng thận như: nghiệm pháp synacthen tác dụng ngắn, nghiệm pháp Metyrapon, nghiệm pháp hạ đường huyết insulin…sẽ cho kết nghiên cứu thuyết phục điều kiện thời gian, phương tiện phương pháp nghiên cứu phạm vi giới hạn Tuy nhiên, động lực để phát triển nghiên cứu sâu rộng 122 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 200 đối tượng, gồm 140 bệnh nhân VKDT 60 bệnh nhân không mắc VKDT, điều trị khoa Nội Cơ Xương Khớp Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 4/2014 đến tháng 9/2015, chúng tơi có kết luận sau: Nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ACTH máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ₋ Nồng độ ACTH, cortisol thời điểm 8h 23h nhóm dùng GC có giá trị trung vị giảm so nhóm chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p2,3