k VÒM HẦU

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vòm hầu (UTVH) 10 loại ung thư thường gặp Việt Nam, ung thư thường gặp ung thư vùng đầu cổ Số liệu ghi nhận ung thư quần thể thành phố Hồ Chí Minh năm 1998 cho thấy ung thư vòm hầu đứng hàng thứ nam giới với xuất độ chuẩn theo tuổi 4,5/100.000 Trung bình năm Bệnh Viện Ung Bướu có khoảng 400 trường hợp UTVH chẩn đoán điều trò Số liệu ghi nhận ung thư quần thể Hà Nội cho thấy ung thư vòm hầu đứng hàng thứ năm loại ung thư nam giới với xuất độ chuẩn theo tuổi 6,5/100.000 UTVH có nhiều đặc điểm khác biệt với loại ung thư đầu cổ khác dòch tễ học, sinh bệnh học, giải phẫu bệnh học, kiểu cách lan tràn điều trò Do vò trí giải phẫu học đặc biệt vòm hầu, nằm sâu khó nhìn sờ thấy, đa số ung thư vòm hầu chẩn đoán vào giai đoạn muộn, lan tràn chỗ vùng Theo WHO, vào thời điểm chẩn đoán, khoảng 66% UTVH vào giai đoạn III-IV Theo Phạm Chí Kiên, > 66% UTVH Việt Nam chẩn đoán giai đoạn III-IV Tuy xạ trò phương tiện điều trò chủ yếu ung thư vòm hầu, với xạ trò đơn người ta nhận thấy tỷ lệ sống năm ung thư vòm hầu giai đoạn III-IV thay đổi từ 34 - 52% Thất bại sau điều trò bên cạnh tái phát chỗ vùng tiềm di xa cao ung thư vòm hầu Vào thời điểm chẩn đoán khoảng - 10% UTVH có di xa Trong diễn tiến lâm sàng sau điều trò có tới 1/3 di xa Nghiên cứu ngẫu nhiên Sanguineti cho thấy có tới 51% ung thư vòm hầu di xa phẫu tử thi Diễn tiến ung thư vòm hầu với đặc điểm dễ di xa cho thấy xạ trò đơn không đủ để kiểm soát bệnh giai đoạn tiến xa chỗ vùng Chính thập niên qua có nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò phối hợp hóa trò với xạ trò điều trò ung thư vòm hầu tiến xa chỗ vùng Tuy nhiên, việc lựa chọn thuốc, liều lượng, thời điểm thời gian hóa trò nhiều tranh cãi Nói chung, phác đồ hóa trò dựa Cisplatin xem thuốc chuẩn điều trò ung thư vòm hầu Hóa trò phối hợp với xạ trò theo kiểu cách: hóa trò tân hỗ trợ (còn gọi hóa trò dẫn đầu, hóa trò gây cảm ứng), hóa trò đồng thời với xạ trò, hóa trò hỗ trợ sau xạ trò Mỗi kiểu cách phối hợp có thuận lợi bất lợi riêng nghiên cứu đánh giá độc tính lợi ích sống Tại Bệnh Viện Ung Bướu TPHCM, hóa trò tân hỗ trợ cho ung thư vòm hầu giai đoạn III - IV thực từ năm 1993 với phác đồ chủ yếu Cisplatin-5 Fluorouracil Trần Quang Thuận cộng qua nghiên cứu 116 trường hợp UTVH giai đoạn III - IV điều trò hóa trò tân hỗ trợ + xạ trò cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao Tuy nhiên, nghiên cứu chưa đánh giá lợi ích sống hóa trò tân hỗ trợ + xạ trò so với xạ trò đơn Thực đề tài mong muốn đánh giá hiệu phương thức điều trò phối hợp hóa trò tân hỗ trợ + xạ trò, nhằm đối chiếu với nhận đònh nhiều công trình nghiên cứu khác Hy vọng qua xác đònh lợi ích phương thức phối hợp điều trò ung thư vòm hầu giai đoạn tiến xa chỗ vùng TỔNG QUAN TÀI LIỆU DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ VÒM HẦU Ung thư vòm hầu loại ung thư gặp giới, xuất độ chung khoảng 0,5 - 2/100.000 dân Tuy nhiên, xuất độ ung thư vòm hầu khác biệt vùng đòa lý chủng dân Dòch tễ học ung thư vòm hầu chia nước thành khu vực có nguy ung thư vòm hầu khác nhau: - Khu vực nguy cao: Trong khu vực Trung Quốc nước có xuất độ ung thư vòm hầu cao giới Xuất độ ung thư vòm hầu vùng khác Trung Quốc có thay đổi đáng kể Xuất độ tăng dần từ miền Bắc 3/100.000 dân, xuống miền Nam Trung Quốc xuất độ lên tới 30 - 50/100.000 dân Quảng Đông nơi có xuất độ ung thư vòm hầu cao Trung Quốc giới Sau Trung Quốc đến vùng Alaska, nơi có nhiều người Eskimos sinh sống, Hongkong vùng Greenland, vùng xuất độ thay đổi từ 15 - 20/100.000 dân - Khu vực nguy trung bình: Là khu vực có xuất độ ung thư vòm hầu thay đổi từ - 10/100.000 dân Khu vực bao gồm số nước thuộc vùng Đông Nam Á Malaysia, Philippine, Thái Lan, Indonesia, Việt Nam số nước thuộc vùng Đòa Trung Hải miền Nam nước Ý, Thổ Nhó Kỳ, Hy Lạp vài nước Châu Phi Nam Phi, Jamaica, Tuinisie - Khu vực nguy thấp: hay gọi khu vực vùng dòch tễ, xuất độ ung thư vòm hầu < 1/100.000 dân Tại Hoa Kỳ xuất độ ung thư vòm hầu 0,2 0,5/100.000 dân, nước phương Tây có xuất độ ung thư vòm hầu thấp, không 1/100.000 dân Sự khác biệt rõ rệt xuất độ ung thư vòm hầu vùng đòa lý chủng tộc giới gợi ý nhà nghiên cứu tìm thấy số yếu tố nguyên nhân quan trọng ung thư vòm hầu Các yếu tố bao gồm: tập quán ăn uống, yếu tố môi trường, virus yếu tố di truyền - Tập quán ăn uống: Theo HO (1971) yếu tố ăn uống đóng vai trò quan trọng sinh bệnh học ung thư vòm hầu Người miền Nam Trung Quốc Hồng Kông thường có thói quen ăn cá muối Tương tự, người Eskimos sống Alaska có thói quen sử dụng cá muối quanh năm Phân tích thành phần cá muối người ta ly trích Nitrosamine (Nitroso-diethyl-amine) chất có khả gây ung thư thực nghiệm Bouvier cộng phân tích ăn truyền thống Harassa người Tuinisie thấy hỗn hợp cá muối rau xanh Qua phương pháp sắc ký cột người ta ly trích Nitrosamine, đem chất tác động lên chuột liên tục người ta gây ung thư vòm hầu, thực quản mêlanôm ác Một chứng cớ khác cho thấy cá muối yếu tố nguyên nhân gây ung thư vòm hầu người Hoa di dân sang sống Hoa Kỳ xuất độ ung thư vòm hầu giảm hẳn dần theo hệ cháu Điều giải thích người Hoa sống Hoa Kỳ thay đổi tập quán ăn uống theo kiểu phương Tây từ bỏ dần tập quán ăn cá muối Tuy nhiên Hoa Kỳ, người ta ghi nhận California nơi có xuất độ ung thư vòm hầu cao nơi tập trung nhiều người Châu Á di dân Các yếu tố nguyên nhân khác bao gồm: uống rượu, hút thuốc lá, tiếp xúc khói bụi, hóa chất formol dehyde nghó có mối liên quan tới ung thư vòm hầu Tuy nhiên, mối liên quan rõ ràng vùng có nguy thấp nước phương Tây, Bắc Mỹ, nơi mà loại mô học ung thư vòm hầu chủ yếu carcinôm tế bào gai Nam cộng nghiên cứu cho thấy mặt thống kê, thuốc rượu yếu tố nguyên nhân góp phần gây ung thư vòm hầu, nguy ung thư vòm hầu tăng gấp lần người nghiện thuốc có 80% người bò ung thư vòm hầu có uống rượu Tuy nhiên, nước vùng dòch tễ, nơi giải phẫu bệnh chủ yếu carcinôm không biệt hóa nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò hút thuốc nghiện rượu ung thư vòm hầu nhiều tranh luận chưa rõ ràng Giới: ung thư vòm hầu gặp nam nhiều nữ, tỷ lệ thay đổi 2,3 - 2,5/1 theo nhiều nghiên cứu dòch tễ học Tuổi: Ung thư vòm hầu gặp lứa tuổi Tuy nhiên, phân bố tuổi bệnh nhân ung thư vòm hầu thường nhỏ ung thư vùng đầu cổ khác Tuổi bệnh nhân ung thư vòm hầu vùng nguy cao thường nhỏ bệnh nhân ung thư vòm hầu vùng nguy thấp khoảng 10 tuổi Có đỉnh tuổi mà xuất độ ung thư vòm hầu thường xảy 40 - 50 tuổi 10 - 25 tuổi Sau 60 tuổi xuất độ ung thư vòm hầu giảm dần Mối liên quan ung thư vòm hầu Epstein-Barr virus (EBV): EBV virus thuộc nhóm Herpes Virus, Epstein phát lần vào năm 1964 Đây virus DNA, cấu tạo chuỗi xoắn kép polynucleotide có trọng lượng phân tử 108 daltons, mã hóa cho khoảng 100 acid amin khác EBV gặp người khỏe mạnh bình thường (> 90% dân số), chúng diện chủ yếu dòch tiết niêm mạc vùng hầu Nhiễm EBV xảy sớm tuổi thiếu niên thường triệu chứng Nếu nhiễm EBV tuổi trung niên có > 50% trường hợp kèm bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn Mối liên quan EBV ung thư đề cập lần vào năm 1964 Epstein nhận thấy có diện EBV tế bào lymphô B bệnh nhân bò lymphôm Burkitt Trong bệnh Hodgkin người ta thấy > 50% bệnh nhân phát có EBV tế bào Reed-Sternberg Mối liên quan EBV ung thư vòm hầu nêu lên Odd cộng vào năm 1966 Tuy nhiên, vào khoảng năm thập niên 90, tiến sinh học phân tử miễn dòch học làm sáng tỏ mối liên quan Các chứng cớ cho thấy có mối liên quan EBV ung thư vòm hầu việc đo gia tăng nồng độ kháng thể kháng lại kháng nguyên virus Có hai loại kháng nguyên quan trọng virus mà năm 80 phân lập VCA (Virus Capsid Antigen) EA (Early Antigen) Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ kháng thể IgA kháng VCA phát gia tăng 80 - 85% bệnh nhân ung thư vòm hầu Trong bệnh nhân ung thư đầu cổ khác không thấy có gia tăng kháng thể Mặt khác có nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ kháng thể giảm đáng kể sau điều trò ung thư vòm hầu Từ gợi ý giá trò theo dõi tiên lượng việc đo nồng độ kháng thể kháng VCA EA bệnh nhân ung thư vòm hầu Tuy nhiên, chứng cớ gia tăng nồng độ kháng thể kháng EBV gặp vùng dòch tễ ung thư vòm hầu Nell Taylor nghiên cứu bệnh nhân ung thư vòm hầu vùng Bắc Mỹ đến khẳng đònh mối liên quan này, đặc biệt ung thư vòm hầu loại carcinôm tế bào gai sừng hóa Nhiều nghiên cứu sau tiếp tụccho thấy nồng độ kháng thể kháng EBV tăng cao bệnh nhân ung thư vòm hầu WHO type 3, gia tăng không với kháng nguyên VCA virus mà với kháng nguyên EA đặc biệt với kháng nguyên Zebra, loại kháng nguyên đóng vai trò quan trọng hoạt hóa trình tái DNA virus Sự gia tăng nồng độ kháng thể kháng Zebra thường dự báo khả di xa tăng cao - Các chứng cớ sinh học phân tử mối liên quan EBV ung thư vòm hầu: Với phát triển sinh học phân tử, người ta tìm thấy diện EBV tế bào ung thư vòm hầu Đây chứng cớ rõ nét vững mối liên quan EBV ung thư vòm hầu Bằng kỹ thuật Southern - Blot, Raab - Traub phát EBV diện loại tế bào ung thư vòm hầu type 1, Tuy nhiên, số nhân DNA EBV đo type thấp nhiều so với type Những nghiên cứu sau cho thấy phát DNA EBV bệnh nhân ung thư vòm hầu type Muroko cộng dùng phương pháp PCR để đo số nhân DNA tế bào ung thư vòm hầu không phát trường hợp ung thư vòm hầu type có DNA EBV, type 2, tỷ lệ dương tính lên tới 97 - 100% Các kết thú vò cho thấy mối liên quan chặt chẽ EBV việc gây ung thư vòm hầu Yếu tố gen ung thư vòm hầu: Bên cạnh yếu tố môi trường ăn uống, thuốc lá, rượu, virus ngày có nhiều nghiên cứu cho thấy yếu tố gen có vai trò quan trọng sinh bệnh học ung thư vòm hầu Người ta phát có tương hợp mô đặc biệt gen có ký hiệu A gắn kết với HLA cấu trúc gen người dân sống miền Nam Trung Hoa Gen Simons mô tả lần ký hiệu HLA - A2 Gen HLA - A có lực đặc biệt với DNA EBV, DNA EBV xâm nhập vào tế bào niêm mạc vòm hầu gây trình chuyển dạng ác tính tế bào thông qua việc gây đột biến số gen Các nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ung thư vòm hầu xảy số đột biến gen sau: - Mất nhánh ngắn NST số (3p25, 3p14) - Mất nhánh ngắn NST số (9p21, 9p22) Từ kết nghiên cứu này, người ta hiểu biết rõ sinh bệnh học ung thư vòm hầu nhìn góc độ sinh học phân tử Tóm lại ung thư vòm hầu kết tác động nhiều yếu tố phối hợp bao gồm: yếu tố gen, yếu tố virus, yếu tố môi trường SƠ LƯC GIẢI PHẪU HỌC CỦA VÒM HẦU Giới hạn giải phẫu vòm hầu: Vòm hầu phần cao hầu, gọi tỵ hầu hay mũi hầu Đây khoang cân mạc gắn kết hốc mũi hầu, vòm hầu xem hình hộp với giới hạn giải phẫu sau: Hình 1: Phân đoạn vùng hầu 10 Hình 11: Trường chiếu thẳng mặt Thì 2: Tránh tuỷ sống cổ Sau xạ tới liều dung nạp tủy sống từ 40 - 45 Gy, phải thu nhỏ trường chiếu để tránh tủy Đối với trường chiếu bên xạ trò máy gia tốc giới hạn trường chiếu cũ, thu giới hạn sau vò trí thân đốt sống Sau xạ trò bổ túc vào chuỗi hạch cổ sau chùm tia electron, trường chiếu lại dùng lượng tia X, xạ trò tới đủ liều mong muốn 65 - 70 Gy Trong trường hợp xạ trò máy Cobalt, theo Chan, Fletcher dùng kỹ thuật xạ trò sau nhằm đảm bảo liều xạ vào hạch cổ sau mà tránh tủy sống: Sau 40 - 45 Gy bệnh nhân xạ trò với tư nằm ngửa cố tối đa: - Trường chiếu bên: xoay collimator khoảng 15 - 20 + Giới hạn sau: thân đốt sống cổ 1, + Giới hạn dưới: song song giới hạn qua góc ngang xương hàm + Giới hạn cũ 25 Hình 12: Trường chiếu bên thu nhỏ - Trường chiếu thẳng cổ đòn bên: xạ trò trường chiếu đối xứng song song trước - sau + Giới hạn ngang bờ xương hàm + Giới hạn bên cũ Che chì đỉnh phổi dọc trước sau Hình 13: Trường chiếu thẳng cổ đòn Với kỹ thuật xạ trò tránh tủy sống cổ tốt đảm bảo liều xạ đầy đủ vào chuỗi hạch cổ sau Ngoài việc phân bố liều xạ vào hạch cổ đồng hơn, tránh biến chứng xơ hóa vùng cổ Kỹ thuật tránh xạ trò nhiều vào xương hàm góp phần hạn chế hoại tử xương hàm sau xạ 26 trò Tuy nhiên, nhược điểm phương pháp khó thực bệnh nhân cổ ngắn đòi hỏi phải cố đònh đầu tốt lúc xạ Ngoài ra, tình hạch cảnh cao phát triển nhiều phía có khả thu nhỏ trùm hết lên hạch Tại Bệnh Viện Ung Bướu TPHCM, xạ trò ung thư vòm hầu thực chủ yếu kỹ thuật trường chiếu kinh điển mà hầu hết tác giả sử dụng Sau 40 Gy bệnh nhân xạ trò theo kỹ thuật Chan Fletcher với đầu ngửa tối đa xạ trò trường chiếu:  trường chiếu bên đối xứng song song trùm vòm hầu cấu trúc lân cận  trường chiếu thẳng cổ đòn bên trước sau, che chì dọc tránh tủy sống quản 1.3 Liều xạ Ung thư vòm hầu loại ung thư nhạy với xạ trò, nhiên liều xạ thường phải đủ cao để tiêu diệt toàn thể tích bướu hạch thường lớn vào lúc chẩn đoán Liều xạ < 60 Gy thường đem lại kết kiểm sóat chỗ vùng Tuy nhiên, liều xạ > 70 Gy không đem lại lợi ích thêm ngược lại làm tăng biến chứng Liều xạ thông thường theo nhiều tác giả phải từ 65 - 70 Gy, kéo dài 6,5 - tuần, với phân liều chuẩn 1,8 - Gy Khi bướu phá hủy đáy sọ xâm lấn nội sọ thường liều xạ phải cao vò trí bướu thường đáp ứng với xạ trò Đối với ung thư vòm hầu trẻ thiếu niên đặt khó khăn kỹ thuật liều xạ nhằm tránh biến chứng chậm phát triển trẻ Nói chung liều xạ 27 thường thấp người lớn, thông thường liều 60 Gy liều lựa chọn nhiều tác giả Đối với hạch cổ: liều xạ hạch sờ thấy 65 70 Gy, hạch không sờ thấy lâm sàng liều khuyến cáo 50 Gy Nhiều tác giả khuyên nên áp dụng kỹ thuật thu nhỏ trường chiếu trường chiếu nghóa thu nhỏ nhiều lần khu trú vào hạch nhằm tránh biến chứng mô lành tăng liều vào hạch sờ thấy lâm sàng 1.4 Kết xạ trò Theo Eschwège tỷ lệ kiểm soát chỗ toàn sau kết thúc xạ trò lên tới 70% Tái phát sau năm khoảng 15 - 54% chủ yếu cho bướu giai đoạn T3, T4 có xâm lấn nội sọ, tổn thương thần kinh sọ Sau xạ trò hạch thường gặp, đặc biệt hạch giai đoạn N3, loại mô học type Hạch sau xạ trò dự báo khả di xa tái phát chỗ Tỷ lệ di xa sau năm lên tới 20 - 35% tính chung cho giai đoạn.Nếu hạch N3 theo nghiên cứu Teo, tỷ lệ di xa lên tới 65 - 80% Hầu hết tái phát xảy vòng - năm đầu sau điều trò 60% vòng 18 tháng Tuy có 5% tái phát xảy sau năm tỷ lệ nhỏ tái phát sau 10 năm Kết xạ trò nhìn chung tốt bệnh nhân ung thư vòm hầu loại không biệt hóa Tùy giai đoạn, tỷ lệ sống năm khoảng 20% cho ung thư vòm hầu type 60 - 70% cho type (UCNT) Trong vòng thập niên qua kết xạ trò ung thư vòm hầu nhiều tiến kỹ thuật xạ trò ï, khảo sát liều với hỗ trợ phương tiện chẩn đoán hình ảnh CT scan, MRI Nhờ đònh vò xác vò trí độ ăn lan bướu, từ xạ trò 28 xác mức Với trợ giúp CT scan, việc lập kế hoạch điều trò, khảo sát phân bố liều điều chỉnh để đạt phân bố đồng nhất, tối ưu vào thể tích đích hạn chế liều xạ vào mô lành Một tiến xạ trò ung thư vòm hầu kỹ thuật xạ trò với cường độ biến đổi (IMRI) cho phép phối hợp xạ trò nhiều trường chiếu từ nhiều góc độ khác Nhờ đem lại phân bố tốt hơn, giảm biến chứng mô lành, đặc biệt tuyến nước bọt Toàn kỹ thuật thực với trợ giúp phần mềm đặc biệt với ống chỉnh trực đa Xạ trò tăng tốc: Ung thư vòm hầu loại ung thư phát triển nhanh, nhiều nghiên cứu sử dụng xạ trò tăng tốc, nhiều phân liều ngày cho thấy có cải thiện sống kiểm soát chỗ (US Intergroup 0099) Tuy nhiên, số nghiên cứu khác không khẳng đònh điều (Sanching cộng sự) Xạ trò trong: xạ trò nhằm tập trung liều xạ cao vào vùng vòm hầu, cho phép tăng liều xạ vào bướu nguyên phát, hạn chế biến chứng mô lành tuyến nước bọt mang tai, xương, xạ trò thường đònh cho trường hợp bướu sót sau xạ trò mức bướu tái phát thời gian ngắn sau xạ trò Nguồn xạ sử dụng xuất liều thấp césium, từ năm 1992 xạ trò xuất liều cao với nguồn xạ iridium 192 sử dụng phổ biến Xạ trò ung thư vòm hầu tái phát chỗ vùng 29 Ung thư vòm hầu ỏi ung thư bò tái phát xạ trò lại đem lại tỷ lệ sống cao Do vậy, cần thiết có theo dõi sát để sớm phát tái phát Khám lâm sàng, soi tai mũi họng trực tiếp chụp MRI phương tiện chủ yếu phát tái phát Đối với bướu tái phát giai đoạn T1, T2, xạ trò lại với liều 60 Gy, tỷ lệ đáp ứng 32 - 41% Sống năm sau tái phát hạch N3 34% Kỹ thuật xạ trò giống xạ trò lần đầu, trung tâm xạ trò mạnh người ta có khuynh hướng sử dụng xạ trò với khung tọa độ xạ trò xuất liều cao nhằm giảm biến chứng mô lành Tuy có nhiều tiến cải thiện sống còn, bệnh nhân ung thư vòm hầu tái phát giai đoạn muộn (bướu T4) kết điều trò hạn chế Do phải cân nhắc xạ trò lại với mục đích tạm bợ hay triệt để, cân nhắc kết biến chứng xạ trò, có từ 10 - 30% trường hợp xạ trò lại có biến chứng trầm trọng Đối với hạch tái phát sau xạ trò phẫu thuật phương pháp lựa chọn cắt bỏ 1.5 Các biến chứng xạ trò 1.5.1 Biến chứng cấp tính: Viêm niêm mạc miệng thường gặp từ tuần lễ thứ - xạ trò Khô miệng (85 - 95%) sau xạ trò, phụ thuộc thể tích tuyến nước bọt mang tai bò xạ trò Mất vò giác, đau họng, khó nuốt thường xảy sau tuần lễ thứ xạ trò Các triệu chứng giảm - tuần sau xạ Hư răng, sâu răng, đóng vôi thường gặp 30 Giảm thính lực nghẽn lỗ vòi Eustache viêm tai dòch tai thường gặp 1.5.2 Các biến chứng muộn: Cứng hàm xơ hóa cắn Viêm tủy gây liệt, gặp nhờ có máy xạ trò gia tốc Teo hoại tử thùy thái dương hai bên thường xảy xạ trò liều cao, đặc biệt bệnh nhân xạ trò lại với phân liều cao Rối loạn trục hạ đồi tuyến yên: thường không gây triệu chứng, phát nhờ xét nghiệm sinh học, triệu chứng phổ biến suy nhược kéo dài rối loạn kinh nguyệt nữ giới, nhược giáp Biến chứng liệt dây thần kinh thò: tỷ lệ biến chứng thay đổi theo liều xạ, nghiên cứu A Fandi 106 bệnh nhân Đại Học Florida cho thấy liều xạ < 60 Gy phân liều Gy biến chứng không xảy ra, liều xạ > 60 Gy phân liều > Gy có 47% bò mù tổn thương dây thò, liều xạ > 60 Gy, phân liều < Gy, tỷ lệ biến chứng liệt dây thần kinh thò 11% HÓA TRỊ UNG THƯ VÒM HẦU 2.1 Cơ sở lý luận hóa trò ung thư vòm hầu 2.1.1 Ung thư vòm hầu ung thư nhạy với hóa trò Ung thư vòm hầu loại ung thư nhạy với hóa trò, đặc biệt type Về mặt lòch sử, hóa trò ung thư vòm hầu sử dụng vào năm 70 cho trường hợp ung thư vòm hầu tái phát di xa nhằm mục đích tạm bợ Tuy nhiên, kết cho thấy tỷ lệ bệnh nhân khoảng 10% có thời gian ổn đònh bệnh lâu dài > năm 31 2.1.2 Ung thư vòm hầu loại ung thư có diễn tiến tự nhiên dễ di xa so với loại khác ung thư vùng đầu cổ Vào thời điểm chẩn đoán có từ - 10% bệnh nhân có di xa Trong diến tiến bệnh có từ 30 - 50% có di xa Theo Ahmad phẫu tử thi thấy tỷ lệ di xa thay đổi từ 38 - 87% Các yếu tố nguy cao di xa bao gồm: type mô học dễ di xa type 1, hạch cổ to thường giai đoạn N2, N3 2.1.3 Mặc dù với xạ trò đơn tỷ lệ kiểm soát chỗ - vùng tỷ lệ sống cao giai đoạn I, II bệnh nhân ung thư vòm hầu giai đoạn III, IV (a, b) type mô học 2, tỷ lệ sống năm khiêm tốn, thay đổi từ 10 - 40%, thất bại điều trò thường di xa Từ kiện dẫn tới nhiều công trình nghiên cứu đánh giá vai trò hóa trò phối hợp với xạ trò điều trò ung thư vòm hầu nhằm giảm tỷ lệ tái phát giảm tỷ lệ di xa 2.2 Các phác đồ hóa trò ung thư vòm hầu 2.2.1 Hóa trò đơn chất Các dẫn xuất platin Cisplatin thuốc có độ đáp ứng cao điều trò ung thư vòm hầu thuốc phác đồ hóa trò kết hợp Nếu dùng phối hợp đồng thời với xạ trò, liều Cisplatin thay đổi từ 30 - 40 mg/m da, lập lại tuần 32 Nếu Cisplatin dùng hóa trò tân hỗ trợ, hỗ trợ sau xạ, liều sử dụng thường 80 - 100 mg/m da, lập lại - tuần Tỷ lệ đáp ứng chung thay đổi 20 - 40% Hiện người ta chưa xác đònh mối liên quan liều Cisplatin độ đáp ứng Carboplatin độc tính thận, tai, hệ thần kinh niêm mạc đường tiêu hóa Cisplatin tỷ lệ đáp ứng thấp Các dẫn xuất platin hệ thứ Oxaliplatin, Iproplatin chưa chứng tỏ hiệu đáp ứng giảm độc tính điều trò ung thư vòm hầu Fluoro-uracil sử dụng với liều 1000 mg/m da chích tónh mạch ngày, năm ngày liên tục, tỷ lệ đáp ứng khoảng 15% Độc tính thường gặp suy tủy Việc sử dụng 5FU truyền tónh mạch liên tục 96 - 120 cho thấy có độ dung nạp tốt hơn, giảm biến chứng suy tủy, tăng độ đáp ứng lại tăng độc tính niêm mạc 5FU có tác động hiệp đồng với Cisplatin thường phối hợp với Cisplatin phác đồ điều trò chuẩn ung thư vòm hầu Các Taxanes (Paclitaxel, Docetaxel) Paclitaxel thường dùng với liều 175 - 210 mg/m da tuần Tỷ lệ đáp ứng từ 15 - 40% chưa cho thấy lợi ích rõ rệt thời gian sống thêm Docetaxel cho tỷ lệ đáp ứng 30 - 33% với liều khuyến cáo 60 - 75 mg/m2 tuần Các thuốc khác Ifosfamide, Mitomycine C, Vinorelbine, Gemcitabine, topotecan thường cho đáp ứng thấp Do sử dụng 2.2.2 Hóa trò kết hợp Phối hợp Cisplatin - 5FU phác đồ thường sử dụng cho ung thư vòm hầu Cisplatin 80 mg/m da ngày 33 Fluorouracil 1000 mg/m2 da truyền tónh mạch ngày - 4, tỷ lệ đáp ứng chung khoảng 50% Paclitaxel phối hợp Cisplatin Carboplatin cho tỷ lệ đáp ứng khoảng 32 - 39% Thêm Paclitaxel vào phác đồ Cisplatin - 5FU không tăng thêm tỷ lệ đáp ứng Paclitaxel phối hợp Gemcitabine cho tỷ lệ đáp ứng khoảng 41% Docetaxel thêm vào phác đồ Cisplatin - 5FU có tăng thêm tỷ lệ đáp ứng toàn (75 - 80%) tăng độc tính giảm bạch cầu biến chứng thần kinh 2.3 Các kiểu cách phối hợp hóa trò xạ trò điều trò ung thư vòm hầu Có nhiều kiểu cách phối hợp hóa trò xạ trò điều trò ung thư vòm hầu, nhiên kiểu cách phối hợp tối ưu giảm tái phát chỗ tăng tỷ lệ sống nghiên cứu Nói chung, hóa trò phối hợp với xạ trò theo kiểu sau : - Hóa trò tân hỗ trợ + xạ trò - Hóa-xạ đồng thời ± hóa trò hỗ trợ - Xạ trò + hóa trò hỗ trợ - Hóa trò tân hỗ trợ + hóa-xạ đồng thời ± hóa trò hỗ trợ 2.3.1 Hóa trò tân hỗ trợ Còn gọi hóa trò dẫn đầu hay hóa trò gây đáp ứng, áp dụng vào đầu năm 1980 với mục đích tăng kiểm soát chỗ vùng tăng kiểm soát di xa Phác đồ lựa chọn thường Cisplatin + 5FU – chu kỳ trước xạ Kết nhiều công trình nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau hóa trò tân hỗ trợ thay đổi từ 10 - 66%, tỷ lệ đáp ứng chủ quan 75 98% Nhìn chung đáp ứng hóa trò tân hỗ trợ 34 ung thư vòm hầu cao ung thư đầu cổ khác giai đoạn Tỷ lệ đáp ứng sau hóa trò tân hỗ trợ thay đổi theo type mô học Đáp ứng tốt nhóm WHO type 2, type (80% so với 37%) (Kuten) Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy hóa trò tân hỗ trợ có lợi ích bệnh nhân N2, N3 việc giảm di xa không thay đổi tỷ lệ kiểm soát chỗ sống toàn (Tannock, Fountzilas, Huang) so với xạ trò đơn Hóa trò tân hỗ trợ có ưu điểm làm giảm tổng thể tích tế bào bướu, từ làm tăng thuận lợi cho xạ trò (dễ dàng mặt kỹ thuật, hiệu nhanh chóng mặt đáp ứng) Tuy nhiên, nhược điểm hóa trò tân hỗ trợ trì hoãn phương thức điều trò hiệu ung thư vòm hầu xạ trò Sự trì hoãn dễ làm xuất tế bào kháng xạ trò (Rischin) Nhược điểm đáp ứng hóa trò tân hỗ trợ ung thư vòm hầu thường ngắn, sau chu kỳ hóa trò, trì hoãn chu kỳ có tái tạo dân số tế bào ung thư nhanh Điều gợi ý tình trạng kháng thuốc sớm xảy ung thư vòm hầu 2.3.2 Hóa - xạ đồng thời Hóa - xạ đồng thời phương thức phối hợp không gian chỗ thuốc tia phóng xạ dựa tác dụng hỗ trợ cộng hưởng phương thức Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy ung thư vòm hầu giai đoạn tiến xa chỗ vùng, hóa - xạ đồng thời cải thiện trõ rệt tỷ lệ sống không bệnh sống toàn (Al-Sarraf, Marcial) Đối với ung thư vòm hầu nước vùng dòch tễ, loại giải phẫu bệnh WHO type 1, có nguy di xa, nghiên cứu cho thấy hóa - xạ đồng thời cải 35 thiện rõ rệt sống không bệnh sống toàn năm (Nghiên Cứu Quốc Tế 0099) so với xạ trò đơn (58% so với 29% 67% so với 37% theo thứ tự) Lợi ích hóa - xạ đồng thời sống thay đổi theo phác đồ hóa trò Có nhiều kiểu cách khác nhau, dựa Cisplatin Phác đồ phổ biến Cisplatin 80 - 100 mg/m2 tuần 1, 4, 7, 10, 13 xạ trò Cisplatin liều thấp 30 - 40 mg/m2 tuần có khả dung nạp tốt hơn, độc tính Tuy nhiên, vài nghiên cứu cho thấy với liều thấp cisplatin có ích lợi sống toàn (Takashi, Nakata) Phác đồ phối hợp Cisplatin 20 mg/m ngaøy + Fluorouracil 400 mg/m2 ngaøy - truyền liên tục, thực vào tuần xạ trò có cải thiện sống toàn sống không bệnh, nhiên độc tính kiểu cách thường nặng nề, giảm bạch cầu, nôn, viêm niêm mạc miệng nghiêm trọng Hiện việc xác đònh phác đồ hóa trò tối ưu hóa - xạ đồng thời nghiên cứu đánh giá Paclitaxel tuần bước đầu cho thấy có hiệu độ an toàn cao 2.3.3 Hóa trò hỗ trợ Mục đích hóa trò hỗ trợ sau xạ trò ung thư vòm hầu nhằm kiểm soát di xa, kéo dài sống Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy hóa trò hỗ trợ chưa chứng tỏ có đem lại lợi ích sống không bệnh sống toàn (Tannock, Roussi) Phối hợp hóa - xạ đồng thời + hóa trò hỗ trợ sau xạ bệnh nhân ung thư vòm hầu giai đoạn tiến xa hướng mà nhiều nghiên cứu đánh giá liệu pháp phối hợp chuẩn điều trò ung thư vòm hầu giai đoạn tiến xa chỗ vùng 36 Hiện tranh cãi chọn lựa phác đồ hóa trò hóa - xạ đồng thời Hầu hết nghiên cứu sử dụng Cisplatin 30 - 50 mg/m2 da thể tuần 2.3.4 Liệu pháp nhắm trúng đích Các nghiên cứu sinh học phân tử cho thấy có tới 94% bệnh nhân ung thư vòm hầu thể mức EGFR Sự gia tăng biểu liên quan tới tiên lượng xấu sống không bệnh toàn Trong thực nghiệm, C225 (Cetuximab) kháng thể đơn dòng chứng tỏ hiệu cao tiêu diệt tế bào ung thư vòm hầu sử dụng thử nghiệm lâm sàng phương pháp hỗ trợ sau xạ trò Lợi ích sống cần phải đánh giá thêm nhiều công trình nghiên cứu CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯNG TRONG UNG THƯ VÒM HẦU Giai đoạn bướu Không có khácbiệt rỏ nét ý nghóa tiên lượng bướu, đặc biệt với bướu T1, T2 Do nhiều nghiên cứu cho thấy T1 T2 giá trò tiên lượng tiên lượng xấu bướu T3 T4 Sống giảm bướu xâm lấn nội sọ tổn thương thần kinh Giai đoạn hạch Mức độ di hạch yếu tố tiên lượng quan trọng ảnh hưởng sống Hạch lớn nguy di xa cao, đáp ứng chỗ giảm Di xa tăng có di hạch đòn Nhiều nghiên cứu cho thấy mức độ di động hạch có ảnh 37 hưởng tới tiên lượng kiểm soát chỗ, hạch dính thường đáp ứng với điều trò Hạch cổ bên tiên lượng xấu bên Tuổi Vài nghiên cứu cho thấy tuổi trẻ tiên lượng tốt lớn tuổi Dẫu ung thư vòm hầu trẻ nhỏ thường giai đoạn tiến xa người lớn dự hậu tốt Giới Nhiều nghiên cứu cho thấy giới tính yếu tố tiên lượng quan trọng Nữ tiên lượng tốt nam giai đoạn Các yếu tố tiên lượng mô học Mô học Carcinôm không biệt hóa tiên lượng tốt carcinôm tế bào gai về kiểm soát chỗ vùng sống sau điều trò Thâm nhập lymphô bào, đại thực bào, có tiên lượng tốt 2.3.3 Xử lý biến số liên quan độc tính huyết học: Phân loại độc tính bạch cầu tiểu cầu dựa phân loại WHO Thành Grad Grad