GIÁO TRÌNH k amidan

4 Chương - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 SƠ LƯC GIẢI PHẪU Amiđan nằm thành bên hầu, gồm có hố amiđan hạnh nhân Hố amiđan giới hạn phía trước trụ trước hay cung – lưỡi, phía sau trụ sau hay cung – hầu, phía hai trụ chụm vào tạo thành dạng hình vòm có đỉnh hướng lên đáy nằm phía [4], [10], [37] Hình 1.1- Hình cắt ngang amiđan khoang cạnh hầu “Nguồn: Atlas of Clinical Oncology – Head and Neck Cancer 2001, Jatin P.Shah”[58] Hạnh nhân khối gồm nang limphô Mặt bao phủ lớp niêm mạc biểu mô bề mặt xù xì có nhiều lõm hạnh nhân đổ vào hốc hạnh nhân Mặt khối hạnh nhân có lớp vỏ bao xơ dày, xuyên qua lớp vỏ bao xơ có sợi đến bám dính vào thành bên hầu Tại đây, bao xơ liên tục với mạc hầu tiếp xúc với khít hầu trên, bó khít hầu trâm – hầu Qua đó, liên quan đến khoang cạnh hầu gồm có thành phần sau: động mạch cảnh trong, tónh mạch cảnh trong, dây thần kinh soï IX, X, XI, XII [4], [10], [37], [53], [60], [67] Thần kinh chi phối hố amiđan nói riêng vùng hầu nói chung nhánh dây thần kinh sọ số IX (thần kinh thiệt hầu) Nhánh thần kinh có mối liên quan hạch giao cảm xương đá với nhánh thần kinh chi phối cảm giác tai dây thần kinh sọ số IX (nhánh Jacobson) Trụ trước hố amiđan tam giác hậu hàm chòu chi phối thần kinh lưỡi, nhánh thần kinh hàm thuộc dây V Dẫn lưu bạch huyết vùng amiđan gồm đến đường dẫn lưu xuyên qua thành bên hầu để tận nhóm hạch nhò thân, hạch cảnh cao hạch sau hầu hay hạch Rouvière Trên thực tế người ta thường phân nhóm hạch mà amiđan thường cho dẫn lưu đến sau [4], [26], [67], [83] Nhóm I: hạch nằm hai tam giác cằm (IA) hàm (IB) Tam giác cằm giới hạn phía trước đường giữa, phía Hình 1.2- Phân nhóm hạch cổ “Nguồn: Centre Alexis Vautrin 2001”[83] xương móng phía sau thân trước nhò thân Tam giác hàm giới hạn xương hàm dưới, thân trước thân sau nhò thân Nhóm II: hạch trải dài từ nhò thân đến chỗ chia đôi động mạch cảnh, gồm nhóm hạch cảnh cao nhò thân (IIA) hạch cảnh cao sau gai (IIB) Nhóm III: từ giới hạn nhóm II đến bờ vai móng, nhóm cảnh Nhóm IV: từ vai móng đến bờ xương đòn, hạch cảnh thấp - đòn Nhóm V: hạch nhóm gai tam giác cổ sau Nhóm VI: hạch trước quản Nhóm VII: hạch sau hầu 1.2 MỘT VÀI ĐẶC ĐIỂM CỦA CARCINÔM AMIĐAN - Tuổi lớn nguy mắc bệnh cao, trung bình 60 – 70 tuổi - Nam dễ mắc bệnh nữ Tỉ lệ nam nữ trung bình : [1] - Yếu tố nguy cơ: rượu, thuốc Nếu người vừa nghiện rượu vừa nghiên thuốc nguy bò carcinôm amiđan cao gấp 15 lần người bình thường - Nhiễm virút: virút gây u nhú gai người Human Papilloma Virus (HPV) gần quy kết có mối liên quan với số loại ung thư người, đặc biệt ung thư cổ tử cung, ung thư dương vật ung thư hay carcinôm vùng hầu Trước người ta phát có diện HPV mẫu mô sinh thiết carcinôm tế bào gai amiđan Sau này, nhờ kỹ thuật xét nghiệm đại cho tỉ lệ cao diện HPV mẫu thử Týp thường gặp 16 Thói quen sinh hoạt tình dục yếu tố nguy dẫn đến lây lan loại virút Nghiên cứu tác giả Näsman cộng Thụy Điển năm 2009 cho thấy, 85% trường hợp HPV dương tính mẫu mô sinh thiết carcinôm tế bào gai amiđan Trong đó, týp 16 chiếm tỉ lệ 78% týp 16 98% hai loại E6 E7 RNA Theo tác giả Willingham Houston – Texas, năm 2004, cho carcinôm amiđan có HPV dương tính thường có tiên lượng tốt HPV âm tính vì: có liên quan HPV âm tính tiền hút thuốc uống rượu, bệnh nhân có HPV dương tính thường có tuổi trẻ (tuổi trẻ yếu tố có tiên lượng tốt) bệnh nhân có HPV dương tính thường có dạng biểu lâm sàng giải phẫu bệnh riêng biệt có lợi cho tiên lượng bệnh (chồi sùi, biệt hóa…) Cơ chế gây carcinôm amiđan theo hình sau - Carcinôm amiđan kèm carcinôm khác vùng đầu cổ với xuất độ cao từ đến 27% đại đa số carcinôm xuất phát từ đường hô hấp tiêu hóa [2], [42], [56], [61], [81], [87] Hình 1.3 – Cơ chế sinh ung carcinơm amiđan (Nguồn: HPVdrawing_frontiers_w2010/google.com) 1.3 CHẨN ĐOÁN: 1.3.1 • - Lâm sàng: Các triệu chứng thường gặp: Nuốt vướng: xem biểu sớm bệnh Đôi cảm giác nuốt vướng bệnh nhân cảm nhận có dò vật vùng hầu, mô tả bò hóc xương bên kéo dài dai dẳng [1], [5] - Nuốt đau: hay gặp nhất, nuốt đau nhiều bướu xâm lấn sâu lan rộng - Đau tai: bệnh nhân có cảm giác nuốt đau buốt lên tai bên, đau tai đơn độc Đau tai thường xảy muộn triệu chứng nêu Cơn đau giải thích dẫn truyền dây thần kinh Jacobson hay gọi nhánh màng nhó dây thần kinh sọ số IX, chòu trách nhiệm chi phối cảm giác vùng hầu [1], [5] - Hạch cổ: không bệnh nhân đến khám hạch cổ đơn độc kèm theo triệu chứng Khoảng 70 – 80% trường hợp có hạch cổ khám vò trí thường hạch nhóm II [1] - Một số triệu chứng xuất muộn khạc máu, cứng hàm, gầy sút, chán ăn, suy kiệt Cứng hàm bướu xâm lấn chân bướm [1], [5] • Khám lâm sàng: Phải thực đầy đủ bước lưu ý khám bướu - Quan sát kỹ lưỡng tổn thương: quan sát trực tiếp mắt kết hợp với gương soi gián tiếp Lưu ý vò trí khó quan sát mặt sau trụ trước, cực trên, cực dưới, rãnh lưỡi - amiđan Có thể dùng hai đè lưới, đè lưỡi, vén trụ trước để quan sát toàn hố amiđan - Lưu ý trường hợp phát amiđan bên, cần chẩn đoán loại trừ với tổn thương ác tính Mật độ thường mềm hay sượng nhẹ tổn thương phát Ngược lại, amiđan bên to sờ thấy cứng nên bấm sinh thiết tổn thương để loại trừ khả ác tính - Sờ nắn tổn thương: đánh giá mật độ cứng amiđan vò trí lân cận, có máu dính vào găng tay không đừng quên so sánh bên đối diện - Thực tế có nhiều trường hợp bò bỏ sót thầy thuốc chủ quan thiếu kinh nghiệm thăm khám vùng Theo tác giả Wang, dù vùng dễ với tới, 10 hầu nên xem "vùng khó", dễ bỏ sót không thận trọng [5] 1.3.2 - Cận lâm sàng: Nội soi toàn đường hô hấp - tiêu hóa trên: phát tổn thương kèm theo - X quang phổi thẳng siêu âm cổ – bụng – chậu - Chụp cắt lớp điện toán: Nên chụp carcinôm amiđan lan rộng nhằm đánh giá độ lan rộng bướu vào khoang cạnh hầu lan rộng theo đường niêm mạc đến cấu trúc lân cận mà nội soi không thấy - Xạ hình xương: đònh trường hợp nghi ngờ có di xương 1.3.3 Xếp hạng TNM: Bảng 1.1- Bảng xếp giai đoạn theo TNM UICC 2002 (Những ô đậm màu giai đoạn dự kiến lựa chọn vào nghiên cứu) GIAI ĐOẠN T VÀ N N0 N2 (3-6cm) I II III IVA N1(≤ 3cm) III III III IVA T1 (≤2cm) T2 (2-4cm) T3 (>4cm) T4a (thanh quản, sâu M1 IVA IVA IVA IVA N3 (≥ 6cm) IVB IVB IVB IVB lưỡi, chân bướm, cứng, xương hàm dưới) T4b (cơ chân bướm ngoài, chân bướm cái, thành bên vòm hầu, đáy sọ, ĐM) IVB IVB IVB IVB IVC M1 IVC IVC IVC IVC IVC IVC IVC IVC IVC 1.4 GIAÛI PHẪU BỆNH: 1.4.1 Đại thể: - Dạng sùi: bề mặt bướu sần sùi cải, dễ chảy máu, mật độ sượng cứng 11 - Dạng chồi: bướu chồi lên, đẩy phồng niêm mạc, bề mặt nhẵn, trơn láng, niêm mạc bên bình thường, đôi lúc có nhiều thùy Hình 1.4 - Tổn thương dạng Hình 1.5 - Tổn thương dạng chồi loét chồi sùi “Nguồn: Principle and Practice of Head and Neck Oncology - edited by Rhys EP, Dunitz M, 2003” [65] Dạng loét: vết loét có bờ sượng cứng - Dạng thâm nhiễm: tổn thương mảng cứng, thâm nhiễm rộng sâu, niêm mạc bên bình thường Thực tế ta thường gặp dạng kết hợp dạng trên, dạng chồi – sùi, chồi – loét loét – thâm nhiễm hay gặp [1] Dạng đại thể có liên quan với vò trí xuất phát bướu [82], [85], [87], [88] - Dạng chồi sùi sùi loét: thường xuất phát từ amiđan - Dạng sùi nhẹ: hay gặp trụ trước - Dạng thâm nhiễm: hay gặp trụ sau - Dạng loét – thâm nhiễm: hay gặp phần amiđan tiếp giáp rãnh lưỡi – amiđan 1.4.2 Vi thể: 12 Cấu trúc bình thường amiđan gồm có lớp niêm mạc phủ bên lớp biểu mô lát tầng không sừng hóa Bên lớp mô đệm gồm mô liên kết giàu mô lymphô Do vậy, tuyệt đại đa số tổn thương vi thể ung thư amiđan carcinôm chiếm khoảng 90%, lymphôm khoảng 10% loại khác carcinôm biệt hóa không biệt hóa, carcinôm tuyến [1], [11] Hình 1.6 - Carcinôm tế bào Hình 1.7 - Carcinôm tế bào gai độ gai độ “Nguồn: Tumours of the oral cavity and oropharynx: Pathology & Genetics - Head and Neck Tumours, Slootweg PJ, Eveson JW, et al (2005)” [70] Chi tiết hơn, số tác giả cho rằng: 90% carcinôm amiđan carcinôm dạng biểu mô, tượng chuyển sản dạng thượng bì khuynh hướng tạo sừng tế bào ung thư Hoặc 99% loại vi thể loại carcinôm tế bào gai với nhiều mức độ biệt hóa khác nhau: độ biệt hóa vừa (độ 2) thường gặp nhất, sau đến loại biệt hóa tốt (độ 1) biệt hóa hay không biệt hóa Nghiên cứu đề cập đến carcinôm amiđan, loại giải phẫu bệnh thường gặp 13 Điểm cần lưu ý đặc tính giải phẫu bệnh carcinôm amiđan dạng đại thể lẫn vi thể ảnh hưởng đến đáp ứng điều trò tiên lượng bệnh: Bướu có dạng chồi sùi thường đáp ứng tốt xạ trò dạng loét hay thâm nhiễm Carcinôm biệt hóa không biệt hóa thường đáp ứng tốt với xạ trò hóa trò ngược lại dễ cho di xa tiên lượng thường xấu loại biệt hóa vừa biệt hóa tốt [1], [60], [61] 1.5 ĐIỀU TRỊ: 1.5.1 Khái niệm chung: Hiện nay, phẫu trò xạ trò công nhận hai phương pháp điều trò hữu hiệu carcinôm amiđan Phần lớn tác giả thống sử dụng riêng lẻ hai phương pháp giai đoạn sớm sử dụng phối hợp riêng lẻ hai phương pháp giai đoạn bệnh tiến xa Hóa trò sử dụng chủ yếu giai đoạn tiến xa phải kết hợp với phẫu trò và/hoặc xạ trò Nhiều tác giả chứng minh vai trò quan trọng hóa xạ đồng thời carcinôm vùng hầu nói chung carcinôm amiđan nói riêng Gần đây, nhiều công trình nghiên cứu thuốc điều trò nhắm trúng đích ung thư, chứng tỏ hiệu lâm sàng rõ rệt carcinôm vùng đầu cổ Việc phối hợp phương pháp kể cách khéo léo điều trò carcinôm vùng đầu cổ giai đoạn tiến xa bước đầu cho thấy cải thiện sống cao [1], [40], [61] 1.5.2 Nguyên tắc điều trò: 33 biểu mức khuếch đại gen cách rõ ràng bệnh nhân carcinôm tế bào gai vùng đầu cổ [20] - Thành phần cấu tạo EGFR: EGFR cấu tạo thành phần gồm chất gắn màng N-terminal, phần xuyên màng phần nằm màng C-terminal Phần màng có chức hoạt động thay đổi phần bên gắn với yếu tố tăng trưởng hay chất gắn kết Phần chủ yếu kinase nhiều vò trí phosphoryl hóa Hiện có 12 chất gắn kết thuộc nhóm ErbB xác đònh Khi chất gắn kết gắn vào EGFR, thụ thể hoạt hóa khởi động đường dẫn truyền tín hiệu ras tế bào Đây chuỗi tín hiệu phức tạp có vai trò điều hòa tế bào bướu phát triển, xâm lấn, tăng sinh mạch máu di EGFR biểu mức đa phần biểu mô ác tính có carcinôm tế bào gai vùng đầu cổ (từ 95% đến 100%) Ngoài ra, có biểu mức chất gắn kết TGF-a thường thấy carcinôm vùng đầu cổ EGFR đóng vai trò quan trọng chế bệnh sinh carcinôm tế bào gai vùng đầu cổ Hơn mức EGFR tăng giai đoạn ung thư tiến xa bướu biệt hóa EGFR tăng biểu mô bình thường gần mô bướu, điều minh chứng giả thuyết trình ung thư hóa EGFR tăng biến đổi suốt trình thay đổi từ loạn sản đến carcinôm tế bào gai EGFR biểu khác tùy vò trí bướu vùng đầu cổ: biểu carcinôm quản thấp so với carcinôm vùng hầu khoang miệng EGFR tìm thấy nhân bào tương tế bào carcinôm vùng hầu 34 bệnh nhân có mức biểu EGFR cao đặc biệt nhân có tỉ lệ tái phát chỗ cao thời gian sống không bệnh thấp Điều quan trọng chế hoạt hóa EGFR carcinôm tế bào gai vùng đầu cổ hoạt động tự tiết chất gắn kết Có chất gắn kết thuộc họ ErbB: EGF, heparin-binding EGF, TGF-a, amphiregulin, betacellulin vaø heregulin EGFR có mối liên hệ hút thuốc nguyên nhân carcinôm hốc miệng làm tăng prostaglandin E2 (PGE 2) yếu tố kích thích đồng vận (GPCRs) - Thuốc điều trò trúng đích: biểu mức EGFR cao carcinôm tế bào gai vùng đầu cổ nên người ta bắt đầu nghiên cứu thuốc ức chế thụ thể Có số thuốc nhắm trúng đích đời có vai trò carcinôm tế bào gai vùng đầu cổ Cetuximab, Nimotuzumab, có Cetuximab (Erbitux) Cơ quan quản lý thuốc dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) công nhận Cetuximab kháng thể đơn dòng có vai trò chống lại EGFR, ức chế phát triển bướu cách không cho chất gắn kết gắn vào EGFR Cetuximab dùng phối hợp với hóa trò và/hoặc xạ trò làm gia tăng kiểm soát chỗ sống Một nghiên cứu pha III thực đa trung tâm Mỹ Châu Âu 424 bệnh nhân giai đoạn III - IV carcinôm tế bào gai hầu, hạ hầu quản, chưa điều trò trước đó, chia làm nhóm: nhóm xạ trò đơn gồm 213 bệnh nhân, nhóm xạ trò phối hợp sử dụng Cetuximab gồm 211 bệnh nhân Cetuximab sử dụng liều khởi đầu: 400mg/m2, tiếp sau 250mg/m2 tuần suốt trình xạ trò (khoảng 6-7 tuần) Kết nghiên 35 cứu: thời gian sống trung bình 49 tháng nhóm phối hợp Cetuximab với xạ trò so với 29 tháng nhóm xạ trò đơn Kiểm soát chỗ 24 tháng nhóm phối hợp so với 15 tháng nhóm xạ trò đơn Tác dụng phụ thường gặp Cetuximab viêm da dạng trứng cá chiếm khoảng 17% trường hợp [20] Cetuximab có vai trò carcinôm vùng đầu cổ tái phát di xa Một nghiên cứu sử dụng Cetuximab đơn cho 113 bệnh nhân carcinôm tế bào gai vùng đầu cổ tái phát di thất bại với điều trò hóa trò với Platinum, tỉ lệ đáp ứng 12,6%, thời gian đáp ứng trung bình 5,8 tháng Ngoài phối hợp Cetuximab với hóa trò cho kết tốt so với hóa trò đơn trường hợp di xa Nghiên cứu Anh thực 442 bệnh nhân carcinôm tế bào gai vùng đầu cổ tái phát di xa, cho thấy tăng thời gian sống trung bình từ 7,4 tháng đến 10 tháng thêm Cetuximab vào phác đồ hóa trò (Carboplatin Cisplatin phối hợp 5- FU) [75] Ngoài Cetuximab có hiệu việc ức chế EGFR biểu mức tế bào carcinôm vùng đầu cổ Một số loại thuốc khác nghiên cứu với đích nhắm EGFR thuốc kháng thể đơn dòng: Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab Zalatumumab thuốc ức chế Tyrosin kinase như: Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib Canertinib Những loại thuốc tác động vào giai đoạn khác loại cho kết tốt Cetuximab Một khía cạnh khác Cetuximab đề cập đến làm gia tăng diệt 36 tế bào xạ trò số thuốc hóa trò bao gồm Cisplatin [20], [75] 1.5.8 Điều trò đa mô thức: Điều trò đa mô thức làm gia tăng rõ rệt tỉ lệ sống bệnh nhân carcinôm amiđan Nguyên tắc phương pháp điều trò đa mô thức kết hợp nhiều phương pháp điều trò để đạt kết tốt hạn chế thấp biến chứng di chứng Do vậy, không nên phối hợp phương pháp điều trò trường hợp sau [1], [60], [61] - Những sang thương có khả trò khỏi cao cần dùng đơn phương pháp điều trò - Khi phối hợp không tăng khả kiểm soát chỗ vùng, trái lại có nguy gia tăng tỉ lệ biến chứng so với dùng phương pháp điều trò - Một số phương pháp điều trò đa mô thức thường sử dụng: 1.5.8.1 Xạ trò kết hợp phẫu trò: - Xạ trò trước phẫu trò: áp dụng hai trường hợp sau Nếu bướu tương đối lan rộng có di hạch cổ, xạ trò trước nhằm làm giảm thể tích bướu tạo thuận lợi cho phẫu trò Liều xạ thường 45 Gy tuần trước mổ Sau mổ cần cân nhắc xạ trò bổ túc thêm đến tổng liều 70 đến 75 Gy Hoặc phẫu trò bướu nguyên phát hạch cổ lại sau xạ trò nhằm tăng khả kiểm soát chỗ vùng Thường phẫu thuật tiến hành đến tuần sau xạ Hậu phẫu trường hợp thường khó khăn lành vết thương chậm [61] 37 - Xạ trò sau phẫu trò: thập niên gần đây, xạ trò sau mổ đạt kết đáng kể Xạ trò sau phẫu trò tùy thuộc vào giai đoạn bệnh giải phẫu bệnh sau mổ [45], [61], [73], [81] Giai đoạn T2N0 với diện cắt âm tính: xạ trò 50 Gy đến tuần Bướu lan rộng (T3 - T4) hạch cổ di căn: xạ trò 60 Gy đến tuần Diện cắt dương tính, hạch vỡ vỏ bao di hạch: xạ trò 65 - 70 Gy - Kết quả: Xạ trò kết hợp phẫu trò có vai trò quan trọng carcinôm amiđan giai đoạn tiến triển (T3, T4 hạch cổ sờ thấy lâm sàng), trường hợp xạ trò đơn có khả kiểm soát chỗ thấp bướu hạch tồn sau xạ trò đơn Như vậy, để tăng kiểm soát bướu cần xạ trò liều cao kết hợp với phẫu trò (45 Gy trước phẫu trò 60 đến 66 Gy sau phẫu trò) Mendenhall so sánh hai nhóm xạ trò đơn xạ trò kết hợp phẫu trò Kết tỉ lệ kiểm soát chỗ T3 64% nhóm xạ trò đơn 65% nhóm xạ trò kết hợp phẫu trò; tỉ lệ kiểm soát chỗ T4 47% nhóm xạ trò đơn 58% nhóm xạ trò kết hợp phẫu trò Một nghiên cứu Hội xạ trò ung thư (RTOG) ung thư hầu cho thấy tỉ lệ sống năm 26% nhóm xạ trò trước phẫu trò 38% nhóm xạ trò sau phẫu trò Biến chứng điều trò tương đương hai nhóm 38 Một nghiên cứu khác Đại học Washington cho tỉ lệ kiểm soát bướu sống nhóm kết hợp xạ trò với phẫu trò so với nhóm xạ trò đơn Tuy nhiên, biến chứng nhóm điều trò kết hợp cao nhóm xạ trò đơn [60], [61] 1.5.8.2 Hóa trò dẫn đầu theo sau xạ trò: Hóa trò dẫn đầu trước xạ trò thực nhiều thập niên vừa qua nhằm mục đích giảm thể tích bướu giảm nguy di xa Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lâm sàng so sánh ngẫu nhiên cho thấy có cải thiện tiên lượng sống nhóm hóa trò kết hợp với điều trò chỗ vùng so với nhóm điều trò chỗ vùng Hóa trò dẫn đầu trước xạ trò vừa làm tăng độc tính, vừa làm chậm trễ kế hoạch xạ trò làm chậm trễ hội điều trò khỏi bệnh cho bệnh nhân [1], [61] 1.5.8.3 Hóa xạ đồng thời: Suốt hai thập niên qua, phối hợp hóa xạ đồng thời phương pháp lựa chọn không thay đổi cho trường hợp carcinôm tế bào gai vùng đầu cổ tiến xa chỗ vùng Mặc dù có nhiều nghiên cứu hậu kiểm cho thấy hóa xạ đồng thời cho kết tốt có ý nghóa xạ trò đơn thuần, phương pháp có nhiều thử thách lớn khả dung nạp tuân thủ điều trò bệnh nhân Nhiều nghiên cứu tiền cứu cho thấy tuân thủ bệnh nhân liệu pháp mạnh tay thường độc tính liệu pháp khả dung nạp bệnh nhân Liệu pháp đa mô thức dựa tương tác hóa chất tia xạ cho kết điều trò tối ưu khả kiểm 39 soát bệnh chất lượng sống Kết hợp hóa xạ đồng thời cho kết điều trò tốt so với xạ trò đơn Hóa xạ đồng thời áp dụng carcinôm amiđan giai đoạn III IV nhằm cải thiện tiên lượng sống mà không làm tăng tỉ lệ biến chứng, đặc biệt hóa trò đồng thời với xạ trò đa phân liều - Cơ chế tác dụng hóa xạ đồng thời: Tính điều biến thời gian: Hóa trò gia tăng đáp ứng bướu với xạ trò qua chế: sửa chữa, tái tạo dân số tế bào, tái cung cấp ôxy, tái phân bố tế bào Xạ trò hóa trò nhắm vào tế bào ung thư qua qua vài chế thời điểm khác Do đó, kết hợp hai mô thức lúc xen kẽ thời gian ngắn có tác dụng hợp đồng Hóa chất ngăn cản sửa chữa DNA có cấu trúc tương tự Nucleoside như: Fludarabine, Gemcitabine, Taxanes, Cisplatin Tác dụng hợp đồng sinh học: Tác dụng hợp đồng nhắm vào dân số tế bào riêng biệt qua chế ức chế kiềm hãm phát triển tế bào bướu Ví dụ tác động hợp đồng với xạ trò thuốc độc tế bào Mitomycin C, thuốc tác kích chọn lọc tế bào ung thư thiếu ôxy Gia tăng độc tính tế bào: Cơ chế gia tăng giết chết tế bào cách điều hòa tính cảm ứng trình tổn thương nội bào Trên thực nghiệm, tác nhân độc tế bào làm thay đổi đường cong sống tế bào, thuốc diệt tế bào phải diện thời điểm với xạ trò Ví dụ thuốc 5FU làm tăng tính nhạy xạ tế bào ung thư 40 - Hóa chất kết hợp: Trong ung thư vùng đầu cổ, dẫn xuất Platinum, 5FU Mitomycin C thuốc thường dùng phối hợp hóa xạ đồng thời Thực nghiệm cho thấy thuốc làm tăng tính nhạy xạ tế bào ung thư Platinum ngăn cản sửa chữa tổn thương DNA, xạ trò làm tăng thu nhận Platinum tế bào ung thư Điều nói Platinum chất trung gian làm tăng tính nhạy xạ ngược lại xạ trò làm tăng độc tính diệt tế bào Platinum Tuy nhiên, lựa chọn Platinum kết hợp bàn cãi Kết hợp hóa xạ đồng thời có tác dụng củng cố độc tế bào thời gian cửa sổ Kasibhatla cộng tính toán hóa trò làm gia tăng liều cân sinh học xạ trò lên khoảng 10Gy xạ trò phân liều chuẩn Nghiên cứu hậu kiểm hóa trò carcinôm vùng đầu cổ số 87 nghiên cứu kết hợp hóa trò phương pháp điều trò chỗ vùng cho thấy cải thiện thời gian sống năm hóa trò sau xạ trò khoảng 5%, hóa trò dẫn đầu trước xạ trò 2% Trong kết hợp hóa xạ đồng thời cải thiện sống năm 8% Hóa trò kết hợp với dẫn xuất Platinum hiệu hóa chất khác (p < 0,01) không khác biệt có ý nghóa hai nhóm dùng loại dùng nhiều loại Platinum phối hợp Nghiên cứu cho thấy so sánh với xạ trò đơn thuần, hóa xạ đồng thời có khả làm giảm tỉ lệ thấp di xa Hóa trò kết hợp xạ trò phân liều chuẩn cho kết tương tự với hóa trò kết hợp xạ trò phân liều biến đổi 41 Một điểm quan trọng có mối tương quan ngược nhóm tuổi hiệu kết hợp với hóa trò Hiệu thấp nhóm tuổi 65 đến 70 hoàn toàn hiệu nhóm tuổi 70 Budach cộng cho thấy sống toàn 12 tháng kết hợp hóa trò với xạ trò quy ước, gia tốc đa phân liều khác biệt có ý nghóa Hóa trò kết hợp 5FU đơn chất, Cisplatin đơn chất, Mitomycin C đơn chất 5FU – Cisplatin cho kết tốt sống toàn - Kết hóa xạ đồng thời: Một nghiên cứu 100 trường hợp carcinôm vùng đầu cổ điều trò xạ trò đơn (liều xạ 68 đến 72 Gy, phân liều 1,8 đến Gy) Một nhóm khác điều trò xạ trò phối hợp với hóa trò đồng thời, Cisplatin 20mg/m2 5-FU 1000mg/m2 truyền tónh mạch liên tục ngày vào ngày ngày 22 xạ trò Mặc dù nhóm hóa xạ đồng thời có độc tính cấp trầm trọng nhóm xạ trò đơn sống không bệnh cao (67% so với 52%), di đường máu giảm (10% so với 21%) bảo tồn vò trí nguyên phát (57% so với 35%) Domenge cộng tiến hành nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên 318 trường hợp carcinôm vùng hầu Trong nhóm thứ có 161 trường hợp xạ trò 70 Gy tuần nhóm thứ hai có 157 trường hợp hóa trò với Cisplatin 5-FU sau xạ trò Hóa trò Cisplatin 100mg/m truyền tónh mạch 5-FU 1000mg/m truyền tónh mạch liên tục 24 ngày; hóa trò chu kỳ vào ngày 1, 22 43; xạ trò tiến hành đến tuần sau hóa trò Kết sống năm toàn tốt 42 đáng kể nhóm hóa trò kết hợp xạ trò so với nhóm xạ trò đơn Tuy nhiên, sống không bệnh hai nhóm [61] Nghiên cứu khác so sánh hai nhóm bệnh nhân carcinôm vùng hầu giai đoạn III IV, nhóm thứ gồm 113 trường hợp xạ trò đơn tổng liều 70Gy/ 35 lần, nhóm thứ hai gồm 109 trường hợp điều trò phối hợp xạ trò kết hợp với hóa trò Carboplatin 5-FU Kết cho thấy tỉ lệ sống không bệnh nhóm thứ hai 30% so với nhóm thứ 15% Kiểm soát bướu chỗ vùng nhóm thứ hai 53% so với nhóm thứ 27% Biến chứng sớm viêm niêm mạc miệng độ nhóm thứ 36% so với nhóm thứ hai 67%; biến chứng da hai nhóm; độc tính huyết học nhóm thứ hai cao nhóm thứ Biến chứng muộn xơ chai vùng cổ 4% nhóm thứ so với 8% nhóm thứ hai [60], [61] 1.5.9 Biến chứng hóa xạ đồng thời: 1.5.9.1 Biến chứng sớm muộn: - Viêm niêm mạc miệng: biến chứng sớm thường gặp sau xạ trò Để giảm biến chứng việc chăm sóc miệng trước xạ súc miệng với dung dòch fluoride sau xạ trò bắt buộc trường hợp Ngoài cần phải súc miệng với dung dòch sát trùng tuần đầu xạ trò cho bệnh nhân sử dụng thuốc kháng nấm kháng sinh dự phòng trình xạ trò [1], [60], [61] - Nuốt đau nuốt khó: mức độ từ trung bình đến nặng, nặng gây suy dinh dưỡng, cần phải 43 mở dày da nuôi ăn Suy dinh dưỡng nặng có khả xảy khoảng 10% trường hợp Do đó, cần cung cấp dinh dưỡng đầy đủ cho bệnh nhân, tối thiểu 2000 calo ngày [1], [60], [61] - Viêm da: biến chứng sớm thường gặp đỏ da, tróc vảy khô, tróc vảy ướt Trễ có giãn mạch máu da xơ hóa mô da [1], [60], [61] - Khô miệng: mức độ từ trung bình đến nặng Biến chứng gặp 75% trường hợp bệnh nhân xạ trò quy ước Khô miệng tạm thời mùi vò thường bớt sau xạ trò vài tháng Marks cho lưu lượng tiết nước bọt tuyến nước bọt mang tai giảm liều xạ lớn 30 Gy Có thể phòng ngừa cách bảo vệ tuyến mang tai đối bên [1], [60], [61] - Hoại tử xương hàm dưới: xuất độ hoại tử xương hàm tùy thuộc giai đoạn bướu, liều xạ vào xương hàm dưới, tình trạng chấn thương, chăm sóc miệng trước xạ Grant Fletcher ghi nhận hoại tử xương hàm nặng cần cắt bỏ xương hàm T1-2 6,8% T3-4 14,8% xạ trò kỹ thuật quy ước Mendenhall cộng thực xạ trò đơn cho 400 trường hợp carcinôm amiđan, ghi nhận có 5% trường hợp có biến chứng nặng có trường hợp hoại tử xương hàm cần cắt bỏ đoạn, trường hợp nuốt khó cần phải mở dày da nuôi ăn, trường hợp lộ xương cần phải điều trò ôxy cao áp, trường hợp dò hốc miệng da Hoại tử xương mô mềm biến chứng muộn thường gặp Biện pháp nhằm làm giảm 44 nguy chăm sóc miệng thật tốt liên tục từ lúc chuẩn bò xạ trò đến lúc xạ suốt thời gian sau xạ trò [61] - Tổn thương tủy sống cổ: phòng ngừa kỹ thuật trường chiếu trường chiếu che chắn tủy thật tốt lúc xạ - Vỡ động mạch cảnh: biến chứng gặp, khoảng 3% theo Grant Fletcher khoảng 1% theo Perez Biến chứng thường xảy tiến hành phẫu thuật trường hợp tái phát sau xạ trò Trong 144 trường hợp điều trò kết hợp xạ trò trước phẫu trò Đại học Washington có trường hợp chết vỡ động mạch cảnh [1], [60], [61] - Các biến chứng khác: liệt dây thần kinh hạ thiệt, phù nề quản, xơ chai mô mềm vùng cổ hai bên, ù tai khít hàm gặp 1.5.9.2 Biến chứng sớm tuân thủ hóa xạ đồng thời: Phần lớn bệnh nhân xạ trò với tổng liều cao (65 đến 75Gy) vùng đầu cổ có độc tính cấp trầm trọng viêm niêm mạc miệng cấp, nuốt khó viêm da xạ trò Hóa xạ đồng thời thường gây nên biến chứng cấp độ đến Ví dụ 2/3 bệnh nhân hóa xạ đồng thời với Platinum có biểu viêm niêm mạc nặng tỉ lệ cao kết hợp thêm với 5FU [38] 45 Biểu đồ 1.1 – Sự tuân thủ điều trò theo thời gian “Nguoàn: Seminars in radiation oncology 2009, Bernier J et al” [19] Đa phần trường hợp có viêm niêm mạc nặng cần hỗ trợ tích cực và/hoặc đặt ống thông dày nuôi ăn Thực tế tất bệnh nhân carcinôm vùng đầu cổ tiến xa chỗ vùng hóa xạ đồng thời dựa thành phần Platinum có số trường hợp có chống đònh suy thận không tuân thủ hóa trò tổng trạng bệnh nhân Những trường hợp nên giảm liều chia liều nhỏ tuần cho khả dung nhận tốt hơn, dùng thuốc thay Cisplatin Carboplatin [19] Bảng 1.4 - Biến chứng hóa xạ đồng thời Biến chứng sau hóa xạ Khô miệng Viêm niêm mạc Khó nhai Khó nuốt Chán ăn/ sụt ký Rối loạn vò giác Nhiễm trùng Hoại tử xạ Tỉ lệ (%) 78 – 95 35 – 75 80 40 – 65 55 - 85 90 14 - 15 46 1.5.9.3 Biến chứng muộn chất lượng sống sau hóa xạ đồng thời: Nghiên cứu cho thấy hiệu hóa xạ đồng thời giảm theo nhóm tuổi, đặc biệt bệnh nhân 70 tuổi, tăng độc tính biến chứng hóa trò Nghiên cứu Hội xạ trò ung thư (RTOG) cho rằng, biến liên quan tăng biến chứng nặng hóa xạ đồng thời có ý nghóa nhóm tuổi già Bệnh nhân lớn tuổi sau hóa trò thường bò biến chứng thận, tiêu chảy, giảm tiểu cầu biến chứng nguy hiểm khác nhiều so với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi [19] Cho đến chưa có báo cáo đánh giá biến chứng muộn sau hóa xạ có liên quan chất lượng sống Vì lý phương pháp nghiên cứu gặp trở ngại, báo cáo kinh điển tác giả nêu lên biến chứng muộn với mức độ nặng nhẹ đònh kết nghiên cứu cho biến chứng thực tế [19] Chất lượng sống quan trọng bệnh nhân sau điều trò carcinôm vùng đầu cổ Mặc dù biến chứng cao, nhìn chung hóa xạ đồng thời không ảnh hưởng chất lượng sống nhiều xạ trò sau mổ Nếu bệnh nhân có nhiều biến chứng sau điều trò số chất lượng sống thấp, tăng lo âu trầm cảm [19] Tỉ lệ tử vong biến chứng sau hóa xạ đồng thời chưa nghiên cứu nhiều, theo nghiên cứu Argiris cộng (2004), có 15% trường hợp tử vong số bệnh nhân hóa xạ đồng thời có liên quan đến biến chứng điều trò Trong biến chứng sớm 9% biến chứng muộn 6% Biến chứng tử vong liên quan hóa xạ có 47 thể thấy 40 tháng sau điều trò nguyên nhân thứ ba gây chết sau bệnh tiến triển bệnh phối hợp [19] ... cộng tiến hành so sánh k t điều trò hai nhóm xạ trò đơn với xạ trò k t hợp phẫu trò, k t cho thấy xạ trò đơn cho k t chữa khỏi bệnh tốt ngang với xạ trò k t hợp phẫu trò K t kiểm soát chỗ vùng năm... 95% đònh liều, không 20% nhận 110% đònh liều, không 1% nhận 93% đònh liều không 1% mô lành nhận 110% đònh liều Tại Đại học California nghiên cứu áp dụng k thuật IMRT cho thấy k t kiểm soát chỗ... (1,5 đến 1,6 Gy hai đến ba lần ngày) Tỉ lệ kiểm soát bướu năm 80% nhóm bệnh nhân có khoảng nghỉ k 14 ngày so với 58% nhóm có khoảng nghỉ k dài Tỉ lệ kiểm soát bướu 77% nhóm bệnh nhân xạ trò ngắn