ĐẶT VẤN ĐỀ Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là tình trạng suy tuần hoàn cấp tính gây giảm tưới máu các tạng, thúc đẩy phản ứng viêm hệ thống và rối loạn chuyển hóa kéo dài, dẫn đến suy đa tạng và tử vọng [3], [19]. Ngày nay, mặc dù có nhiều tiến bộ trong hiểu biết sinh lí bệnh cũng như áp dụng các phương pháp điều trị mới, toàn diện, chuyên sâu nhưng sốc nhiễm khuẩn vẫn có tiên lượng nặng, tỉ lệ tử vong cao (khoảng 50%) [19]. Nhận biết sớm và xử trí ban đầu hiệu quả bằng các biện pháp tích cực như bù dịch giờ đầu, kháng sinh, sử dụng thuốc vận mạch và tăng cường co bóp cơ tim hợp lý giúp giảm tỷ lệ tử vong trong sốc nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, việc chẩn đoán và đánh giá mức độ nặng của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn rất khó khăn vì các triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu và không hằng định. Hơn nữa, khi các triệu chứng lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết biểu hiện rõ thì bệnh lý đã ở giai đoạn muộn. Do đó, các dấu ấn sinh học có vị trí quan trọng, không chỉ giúp chẩn đoán sớm và xác định mức độ nặng của bệnh, mà còn có thể góp phần phân biệt nguyên nhân là vi khuẩn, virút hay nấm; nhiễm khuẩn toàn thân hay khu trú... Cho đến nay, có nhiều dấu ấn sinh học được sử dụng trong chẩn đoán cũng như tiên lượng mức độ nặng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn như CRP, Procalcitonin, Interleukin… [47]. Procalcitonin (PCT) là xét nghiệm thường quy trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn, có vai trò trong chẩn đoán, tiên lượng và có thể giúp bác sĩ định hướng dừng kháng sinh ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn [61]. Tuy nhiên, PCT cũng có một số hạn chế, tăng chậm sau 6 – 8 giờ bị nhiễm khuẩn, tăng thoáng qua ở những bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân không do nhiễm khuẩn như chấn thương, phẫu thuật, say nắng… và không thể phát hiện trong một số trường hợp nhiễm khuẩn huyết. Presepsin là một dạng phân tử hòa tan của CD14, một dấu ấn sinh học mới được phát hiện vào năm 2004. Presepsin được tạo ra khi có sự đáp ứng của cơ thể với nhiễm khuẩn [127]. Khi tín hiệu tiền viêm được hoạt hóa chống lại tác nhân nhiễm khuẩn, các dạng phân tử hòa tan của CD14 được sản xuất và giải phóng vào tuần hoàn thông qua tế bào đơn nhân và đại thực bào [127]. Nhiều nghiên cứu cho thấy presepsin có giá trị trong chẩn đoán rất sớm (tăng 2 giờ sau nhiễm khuẩn) và có giá trị trong tiên lượng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn [28]. Một số phân tích gộp đã chứng minh presepsin có giá trị tốt hơn so với PCT trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn [127], [50]. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về vai trò của presepsin huyết tương trong chẩn đoán cũng như tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn. Xuất phát từ giá trị của presepsin cũng như từ đòi hỏi thực tế lâm sàng, chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu giá trị của presepsin huyết tương trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn” nhằm mục tiêu: 1. Đánh giá biến đổi nồng độ và vai trò của presepsin huyết tương trong chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn. 2. Xác định mối tương quan của presepsin huyết tương với một số thang điểm và dấu ấn sinh học đánh giá độ nặng trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn.
1 BỘ GIÁO D ỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀ NG 108 NGUYỄN VIẾT QUANG HIỂN NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA PRESEPSIN HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ SỐC NHIỄM KHUẨN Chuyên ngành Gây mê hồi sức Mã số: 62720122 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội, 2019 ĐẶT VẤN ĐỀ Sốc nhiễm khuẩn (SNK) tình trạng suy tuần hồn cấp tính gây giảm tưới máu tạng, thúc đẩy phản ứng viêm hệ thống rối loạn chuyển hóa kéo dài, dẫn đến suy đa tạng tử vọng [3], [19] Ngày nay, có nhiều tiến hiểu biết sinh lí bệnh áp dụng phương pháp điều trị mới, toàn diện, chuyên sâu sốc nhiễm khuẩn có tiên lượng nặng, tỉ lệ tử vong cao (khoảng 50%) [19] Nhận biết sớm xử trí ban đầu hiệu bằng biện pháp tích cực bù dịch đầu, kháng sinh, sử dụng thuốc vận mạch tăng cường co bóp tim hợp lý giúp giảm tỷ lệ tử vong sốc nhiễm khuẩn Tuy nhiên, việc chẩn đoán đánh giá mức độ nặng nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn khó khăn triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu không hăng định Hơn nữa, triệu chứng lâm sàng nhiễm khuẩn huyết biểu rõ bệnh lý giai đoạn muộn Do đó, dấu ấn sinh học có vị trí quan trọng, khơng giúp chẩn đốn sớm xác định mức độ nặng bệnh, mà góp phần phân biệt nguyên nhân vi khuẩn, virút hay nấm; nhiễm khuẩn toàn thân hay khu trú Cho đến nay, có nhiều dấu ấn sinh học sử dụng chẩn đoán tiên lượng mức độ nặng nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn CRP, Procalcitonin, Interleukin… [47] Procalcitonin (PCT) xét nghiệm thường quy nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn, có vai trò chẩn đốn, tiên lượng giúp bác sĩ định hướng dừng kháng sinh bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn [61] Tuy nhiên, PCT có số hạn chế, tăng chậm sau – bị nhiễm khuẩn, tăng thống qua bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm tồn thân khơng nhiễm khuẩn chấn thương, phẫu thuật, say nắng… phát số trường hợp nhiễm khuẩn huyết Presepsin dạng phân tử hòa tan CD14, dấu ấn sinh học phát vào năm 2004 Presepsin tạo có đáp ứng thể với nhiễm khuẩn [127] Khi tín hiệu tiền viêm hoạt hóa chống lại tác nhân nhiễm khuẩn, dạng phân tử hòa tan CD14 sản xuất giải phóng vào tuần hồn thông qua tế bào đơn nhân đại thực bào [127] Nhiều nghiên cứu cho thấy presepsin có giá trị chẩn đoán sớm (tăng sau nhiễm khuẩn) có giá trị tiên lượng nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn [28] Một số phân tích gộp chứng minh presepsin có giá trị tốt so với PCT chẩn đoán tiên lượng nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn [127], [50] Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu đánh giá vai trò presepsin huyết tương chẩn đốn tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn Xuất phát từ giá trị presepsin từ đòi hỏi thực tế lâm sàng, thực đề tài: “Nghiên cứu giá trị presepsin huyết tương chẩn đoán tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn” nhăm mục tiêu: Đánh giá biến đổi nồng độ vai trò presepsin huyết tương chẩn đốn nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn Xác định mối tương quan presepsin huyết tương với số thang điểm dấu ấn sinh học đánh giá độ nặng tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn Chương TỔNG QUAN 1.1 Nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn 1.1.1 Định nghĩa Các định nghĩa nhiễm khuẩn Bonne cộng đưa năm 1989 [33] Năm 1991, Hội nghị đồng thuận lần thứ Hội Lồng ngực Hoa Kỳ Hội hồi sức Hoa Kỳ thống đưa định nghĩa nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn hội chứng rối loạn chức đa quan [33] Những định nghĩa tập trung vào tình trạng viêm lúc người ta cho nhiễm khuẩn huyết hậu hội chứng đáp ứng viêm hệ thống nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn huyết có ảnh hưởng đến chức quan gọi nhiễm khuẩn nặng Nhiễm khuẩn nặng dẫn đến sốc nhiễm khuẩn Các định nghĩa trình bày sau: Nhiễm khuẩn: Nhiễm khuẩn đặc trưng đáp ứng viêm chổ với vi sinh vật (vi khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng) xâm nhập vào mô vô khuẩn vi sinh vật Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống đáp ứng viêm toàn thể nhiều tác nhân khác đặc trưng diện tiêu chuẩn sau: - Nhiệt độ thể > 38°C < 36°C; - Tần số tim > 90 lần/phút; - Tần số thở > 20 lần/phút PaCO2 < 32 mmHg; - Số lượng bạch cầu máu ngoại vi > 12G/L < G/L bạch cầu non chiếm > 10% Nhiễm khuẩn huyết đặc trưng hội chứng đáp ứng viêm hệ thống nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn nặng tình trạng hiễm khuẩn huyết có biểu rối loạn chức quan, giảm tưới máu hạ huyết áp Sốc nhiễm khuẩn tình trạng nhiễm khuẩn nặng kèm theo tụt huyết áp kéo dài (huyết áp tâm thu < 90 mm Hg giảm 40 mm Hg so với mức huyết áp ban đầu bệnh nhân không đáp ứng với bù dịch đơn Hội chứng rối loạn chức đa quan đặc trưng thay đổi chức quan bệnh nhân mắc bệnh cấp tính cân bằng nội mơi khơng thể trì khơng có can thiệp thỏa đáng Những hạn chế định nghĩa nhiễm khuẩn hội nghị đồng thuận lần thứ thiếu tiêu chuẩn đặc hiệu chẩn đốn nhiễm khuẩn Vì vậy, năm 2001 Hội nghị đồng thuận Hội Hồi sức Hoa Kỳ Hội Hồi sức Châu Âu đề nghị bổ sung thêm tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn vào định nghĩa nhiên không đưa định nghĩa thay chưa đủ chứng [79] Như vậy, định nghĩa nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn rối loạn chức quan không thay đổi đáng kể sau 20 năm Tuy nhiên khoảng thời gian có nhiều tiến hiểu biết sinh lý bệnh dịch tễ học nhiễm khuẩn huyết nên cần phải đánh giá lại định nghĩa trước Năm 2016, chuyên gia hội hồi sức Châu Âu Hoa Kỳ đồng thuận đưa cập nhật định nghĩa nhiễm khuẩn (sepsis 3) với điểm sau [109]: - Thống bỏ thuật ngữ “severe sepsis” thân từ “sepsis” mang nghĩa tình trạng nhiễm khuẩn nặng - Nhiễm khuẩn huyết định nghĩa rối loạn chức quan đe dọa tính mạng đáp ứng không điều phối thể nhiễm khuẩn Định nghĩa nhấn mạnh đến tầm quan trọng của: + Một đáp ứng cân băng vật chủ nhiễm trùng + Nguy tử vong cao cách rõ rệt so với nhiễm khuẩn thơng thường khác + Tính cấp thiết việc phát sớm nhiễm khuẩn huyết - Sốc nhiễm khuẩn xem phân nhóm nhiễm khuẩn huyết bất thường tuần hồn chuyển hóa tế bào đủ nặng để làm tăng cách đáng kể tỉ lệ tử vong Chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết, bù đủ khối lượng tuần hoàn cần thuốc vận mạch để trì huyết áp trung bình ≥ 65 mmHg kèm theo tăng nồng độ lactat huyết > mmol/l - Hội nghị thống không sử dụng hội chứng đáp ứng viêm hệ thống chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn mà thay vào băng thang điểm qSOFA SOFA Điểm số qSOFA dễ tính tốn có ba thành phần, thành phần tính điểm: + Tần số hô hấp ≥ 22 lần/ phút + Thay đổi ý thức + Huyết áp tâm thu ≤ 100 mmHg 1.1.2 Đặc điểm dịch tễ nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn Tỷ lệ mắc bệnh Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ nhiễm khuẩn nặng ước tính 300 trường hợp 100.000 người Khoảng 25% bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nặng tử vong thời gian năm viện Sốc nhiễm khuẩn có tỷ lệ tử vong cao nhất, gần 50% [18] Trong nghiên cứu 27 bệnh viện từ năm 2005 đến 2014 Hoa Kỳ, tỷ lệ SNK, dựa tiêu lâm sàng, tăng từ 12,8 lên 18,6 ca 1.000 ca nhập viện (tăng trung bình 4,9%/năm; khoảng tin cậy 95%, 4,0% -5,9%), tỉ lệ tử vong giảm từ 54,9% xuống 50,7% (Giảm trung bình 0,6% / năm; khoảng tin cậy 95%, 0,4% -0,8%) Ngược lại, tỷ lệ SNK, dựa phân loại ICD-9, tăng từ 6,7 lên 19,3 1.000 ca nhập viện (tăng 19,8%/năm; khoảng tin cậy 95%, 16,6% -20,9%), tỷ lệ tử vong giảm từ 48,3% xuống 39,3% (Giảm 1,2% / năm; khoảng tin cậy 95%, 0,9% -1,6%) [66] Tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết thay đổi nhóm chủng tộc sắc tộc, cao nam giới người Mỹ gốc Phi [1] Tỷ lệ mắc bệnh cao mùa đông, gia tăng tỷ lệ nhiễm trùng đường hô hấp Tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết theo mùa tăng 16,5% từ mức thấp vào mùa thu với 41,7 trường hợp đến mức cao vào mùa đông 48,6 trường hợp 100.000 người (p < 0,05) Tương tự, tỷ lệ nhiễm khuẩn nặng theo mùa tăng 17,7% từ mùa thu đến mùa đông mức 13,0 15,3 trường hợp 100.000 người Tỉ lệ nhiễm khuẩn đường hô hấp vào mùa đông cao 40% so với mùa thu Tỷ lệ tử vong vào mùa đông cao 13% so với mùa hè (p < 0,05) mức độ nặng bệnh tương tự [46] Bệnh nhân ≥ 65 tuổi chiếm đa số (60 đến 85%) tất mức độ nhiễm khuẩn huyết; với dân số già ngày tăng, có khả tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết tiếp tục tăng tương lai [68] Nghiên cứu Vũ Đình Phú (2013) 15 khoa hồi sức Việt nam cho thấy tỷ lệ NKH chiếm 10,4% [7] Các yếu tố nguy Xác định yếu tố nguy nhiễm khuẩn huyết đóng vai trò quan trọng nghiên cứu dịch tễ học Các yếu tố nguy bao gồm: - Nhập viện vào đơn vị hồi sức cấp cứu: khoảng 50% bệnh nhân năm khoa hồi sức có nhiễm khuẩn bệnh viện Do đó, có nguy cao nhiễm khuẩn huyết [121] - Vi khuẩn máu: bệnh nhân có vi khuẩn máu thường kèm theo đáp ứng thể với vi khuẩn Trong nghiên cứu 270 bệnh nhân cấy máu dương tính, 95% tiến triển thành nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn [65] - Tuổi cao (≥ 65 tuổi): tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết tăng lên theo tuổi tuổi yếu tố tiên lượng độc lập tỷ lệ tử vong nhiễm khuẩn huyết Hơn nữa, người lớn tuổi nhóm khơng sống sót có xu hướng tử vong sớm thời gian năm viện người lớn tuổi nhóm sống sót thường xuyên đòi hỏi chăm sóc y tế phục hồi chức nhiều [83] - Suy giảm miễn dịch: bệnh lý kèm làm suy giảm miễn dịch (như ung thư, suy thận, suy gan, thiếu máu) sử dụng thuốc ức chế miễn dịch thường thấy bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn - Đái tháo đường ung thư: bệnh đái tháo đường số bệnh ung thư làm thay đổi hệ thống miễn dịch, dẫn đến nguy cao bị nhiễm khuẩn huyết tăng nguy nhiễm khuẩn huyết mắc phải bệnh viện - Tiền sử năm viện: bệnh nhân năm viện hệ vi sinh vật thể bị thay đổi, đặc biệt bệnh nhân điều trị bằng thuốc kháng sinh Tiền sử nhập viện vòng 90 ngày làm tăng nguy mắc nhiễm khuẩn huyết lên lần [99] Bệnh nhân nhập viện bệnh liên quan đến nhiễm khuẩn, đặc biệt nhiễm khuẩn Clostridium difficile, có nguy cao - Yếu tố di truyền: nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng chứng minh yếu tố di truyền làm tăng nguy nhiễm khuẩn Nghiên cứu di truyền tính nhạy cảm với nhiễm khuẩn ban đầu tập trung vào khiếm khuyết sản xuất kháng thể thiếu hụt tế bào lympho T, đại thực bào, tế bào giết tự nhiên bổ thể Gần đây, khiếm khuyết di truyền xác định làm giảm khả nhận biết mầm bệnh hệ miễn dịch, làm tăng tính nhạy cảm với loại vi sinh vật đặc hiệu [93] 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn Cơ chế bệnh sinh nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn chưa thực rõ ràng, phức tạp liên quan đến hoạt hóa nhiều chế khác nhau, chồng chéo lên tương tác với bao gồm hệ thống gây viêm, chống viêm, đông máu hệ thống bổ thể Đáp ứng bình thường thể với nhiễm khuẩn Đáp ứng thể nhiễm khuẩn bắt đầu tế bào miễn dịch đại thực bào nhận biết kết hợp với thành phần vi sinh vật Q trình đáp ứng miễn dịch xảy theo số đường: - Các thụ thể nhận diện (PRR) bề mặt tế bào miễn dịch nhận biết kết hợp với mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs) vi sinh vật [44] Ví dụ, peptidoglycan vi khuẩn Gram dương gắn với TLR-2 tế bào miễn dịch, lipopolysaccharid vi khuẩn Gram âm liên kết với TLR-4 / protein gắn lipopolysaccharid (phức hợp CD14) tế bào miễn dịch - Các thụ thể nhận diện nhận tín hiệu nguy hiểm mẫu phân tử liên quan đến tổn thương nội sinh (DAMPs) giải phóng q trình đáp ứng viêm Các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương nội sinh cấu trúc nhân, tế bào chất ty thể bao gồm nhóm protein nhóm 1, HMGB1, protein S100 DNA ti thể [41] - Các thụ thể kích hoạt biểu tế bào myeloid (TREM-1) thụ thể lectin (MDL-1) liên quan đến myeloid DAP12 tế bào miễn dịch vật chủ nhận diện liên kết với thành phần vi sinh vật [34] Sự kết hợp thụ thể bề mặt tế bào miễn dịch với thành phần vi sinh vật dẫn đến: - Quá trình gắn vào thụ thể TLR kích hoạt tín hiệu tế bào thông qua NF-KB làm tăng mã cytokin viêm yếu tố hoại tử khối u alpha (TNFα), interleukin (IL-1β cytokin chống viêm mà điển hình IL-10) [2] Hơn nữa, phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs) lipopolysaccharide (LPS) mẫu phân tử liên quan đến tổn thương nội sinh (DAMPs) histones ngoại bào, tương tác với thụ thể Toll – like (TLRs) tế bào miễn dịch tế bào khác Tất thụ thể Toll-like, ngoại trừ TLR3, tín hiệu thơng qua protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 (MyD88) - đường độc lập hoạt hóa c-Jun N-terminal kinase (JNK), tín hiệu ngoại bào điều hòa kinases 1/2 (ERK1/2), protein kinase hoạt hóa p38 (MAPK) yếu tố phiên mã - thông qua đường truyền tín hiệu kB, dẫn đến sản sinh nhiều cytokin tiền viêm IL-1, IL-6 TNF-α - Các cytokin viêm làm tăng biểu phân tử bám dính bề mặt bạch cầu đa nhân trung tính tế bào nội mơ Mặc dù bạch cầu trung tính hoạt 10 hóa có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn, nhiên chúng gây nên tổn thương tế bào nội mơ tổ chức lân cận làm tăng tính thấm mao mạch gây thất thoát dịch giàu protein vào khoảng kẽ Ngồi ra, tế bào nội mơ hoạt hóa chuyển từ trạng thái chống đơng sang trạng thái tăng đông, tăng sản sinh NO, chất giãn mạch dẫn đến sốc không đáp ứng với thuốc vận mạch Quá trình điều chỉnh phức hợp chất trung gian tiền viêm kháng viêm tiết đại thực bào, kích hoạt hoạt hóa có xâm nhập vi khuẩn vào thể [120]: - Các chất trung gian tiền viêm TNFα interleukin-1 (IL-1) - Chất trung gian chống viêm: cytokin ức chế sản xuất TNFα IL-1 coi cytokin chống viêm Các chất trung gian chống viêm ức chế hệ thống miễn dịch băng cách ức chế sản xuất cytokin tế bào đơn nhân tế bào Lympho Th Sự cân băng chất trung gian tiền viêm kháng viêm giúp điều hòa q trình viêm, bao gồm kết dính, thực bào vi khuẩn xâm nhập, diệt khuẩn thực bào mảnh vụn từ mô bị thương, giúp cân băng nội môi sữa chữa tổn thương mô [32] Diễn biến bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn xảy thể giải phóng mức chất trung gian viêm để đáp ứng với nhiễm khuẩn Các cytokin viêm gồm TNFα, IL-1, IL-6 IL-12 Các cytokin trực tiếp ảnh hưởng đến chức quan ảnh hưởng gián tiếp qua yếu tố trung gian thứ phát Các yếu tố trung gian thứ phát bao gồm: Nitric Oxide (NO), thromboxan, leukotrien, yếu tố hoạt hoá tiểu cầu (PAF) thành phần bổ thể TNF IL-1 nguyên nhân giải phóng yếu tố mô (TFtissue factor) từ tế bào nội mạc dẫn đến lắng đọng fibrin gây đơng máu lòng mạch lan tỏa [57] Sau yếu tố trung gian ban đầu thứ phát tiếp tục hoạt hóa hệ thống đông máu, hệ thống bổ thể tạo prostaglandin leukotrien Khi hoạt Phụ lục DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU STT Họ tên Tuổi Giới tính Số bệnh án LÊ T 49 Nam 1734512 PHAN THI S 69 Nữ 1666863 TRẦN THỊ G 71 Nữ 1582228 VÕ THỊ NG 74 Nữ 1715460 LÊ THỊ M 86 Nữ 1604423 LÊ QUANG TR 44 Nam 1666287 NGUYỄN VĂN X 57 Nam 1611933 ĐOÀN THỊ HẢI V 26 Nữ 1670679 VÕ THỊ L 69 Nữ 1734629 10 TRẦN THỊ L 61 Nữ 1702240 11 ĐẶNG THỊ THÚY H 34 Nữ 1617811 12 NGUYỄN XUÂN Đ 87 Nam 1622621 13 PHAN THI N 80 Nữ 1614737 14 NGUYỄN THỊ THANH T 48 Nữ 1691860 15 ĐOÀN XUÂN H 52 Nam 1646675 16 LÊ THỊ TH 47 Nữ 1641539 17 MAI XUÂN L 26 Nam 1717188 18 HOÀNG QuỐC T 77 Nam 1674870 19 NGUYỄN VĂN S 42 Nam 1672852 20 NGUYỄN ĐỨC H 32 Nam 1573191 21 TRẦN THỊ B 78 Nữ 1603201 22 HOÀNG THỊ C 54 Nữ 1637100 23 HỒ XUÂN T 57 Nam 1647447 STT Họ tên Tuổi Giới tính Số bệnh án 24 VÕ ĐÌNH Đ 53 Nam 1694970 25 TRẦN VĂN C 89 Nam 1662456 26 ĐOÀN HỮU N 46 Nam 1637535 27 LÊ THỊ N 54 Nữ 1627135 28 LÊ V 46 Nam 1686132 29 HỒ THỊ L 76 Nữ 1619762 30 NGUYỄN THỊ D 60 Nữ 1584206 31 TRẦN THIÊN T 30 Nam 1621876 32 TRẦN THỊ Y 58 Nữ 1639674 33 NGUYỄN THỊ K 81 Nữ 1707959 34 HOÀNG THỊ S 58 Nữ 1584707 35 NGUYỄN THỊ V 94 Nữ 1644490 36 PHẠM ĐÌNH H 51 Nam 1570975 37 TRẦN DI L 72 Nam 1598348 38 LÊ QUANG T 65 Nam 1607283 39 HOÀNG THỊ H 70 Nữ 1660151 40 PHAN THỊ M 76 Nữ 1578864 41 PHAN THÁI P 76 Nam 1691638 42 NGUYỄN THỊ Đ Nữ Nữ 1617046 43 PHAN VĂN T 46 Nam 1577430 44 PHAN VĂN H 76 Nam 1744787 45 HUỲNH QUỐC K 24 Nam 1612508 46 NGUYỄN THỊ B 89 Nữ 1684833 47 NGUYỄN VĂN N 29 Nam 1579093 48 TRƯƠNG ANH H 30 Nam 1597021 49 TRẦN VĂN T 80 Nam 1601557 STT Họ tên Tuổi Giới tính Số bệnh án 50 HỒ XUÂN L 67 Nam 1575646 51 LÊ VĂN L 54 Nam 1603385 52 TRẦN VĂN H 38 Nam 1640635 53 VÕ THỊ M 80 Nữ 1597776 54 NGUYỄN HỒNG K 54 Nam 1801519 55 NGUYỄN THỊ H 96 Nữ 1633893 56 HOÀNG T 71 Nam 1745174 57 PHẠM NGỌC T 48 Nam 1666995 58 TRẦN ĐỨC B 57 Nam 1740259 59 HỒ THỊ X 50 Nữ 1652693 60 NGUYỄN THỊ C 99 Nữ 1661242 61 PHAN VĂN Đ 20 Nam 1631688 62 PHẠM T 83 Nam 1649757 63 NGUYỄN LƯƠNG H 61 Nam 1606292 64 TRẦN THỊ A 54 Nữ 1725673 65 NGUYỄN THỊ T 47 Nữ 1570638 66 PHẠM VĂN V 26 Nam 1633289 67 NGUYỄN QUANG Đ 25 Nam 1635499 68 TRẦN QUANG C 18 Nam 1572570 69 NGUYỄN ĐỨC K 51 Nam 1735045 70 LÊ THỊ H 85 Nữ 1614313 71 LƯU H 65 Nam 1622041 72 VÕ A 82 Nam 1631645 73 CÁI VẠN T 56 Nam 1616349 74 PHAN H 58 Nam 1663070 75 LÊ VĂN D 74 Nam 1650188 STT Họ tên Tuổi Giới tính Số bệnh án 76 PHẠM THỊ G 76 Nữ 1663926 77 HỒ VĂN H 59 Nam 1675166 78 HỒ MINH T 51 Nam 1630964 79 VÕ VĂN C 51 Nam 1706994 80 ĐẶNG NGỌC C 62 Nam 1643683 Xác nhận Bệnh viện LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Hà Nội, ngày 22 tháng năm 2019 Người viết cam đoan Nguyễn Viết Quang Hiển MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ÐOAN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU ÐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ÐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1.Nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Đặc điểm dịch tễ nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn 1.1.4 Các yếu tố tiên lượng nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn 11 1.1.5 Điều trị nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn 12 1.2 Các dấu ấn sinh học áp dụng chẩn đoán tiên lượng nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn 16 1.3 Vai trò presepsin nhiễm khuẩn huyết 25 1.3.1 Nguồn gốc cấu trúc presepsin 25 1.3.2 Động học presepsin 26 1.3.3 Giá trị presepsin huyết tương nhiễm khuẩn huyết 27 1.4 Các nghiên cứu presepsin huyết tương nhiễm khuẩn giới Việt Nam 29 1.4.1 Nghiên cứu nồng độ vai trò presepsin huyết tương chẩn đốn nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn 29 1.4.2 Nghiên cứu vai trò presepsin huyết tương tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn 35 1.4.3 Một số vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu thêm 37 Chương 38 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Đối tượng nghiên cứu 38 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 39 2.1.3 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu 39 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 39 2.2.2 Phương pháp tính cỡ mẫu 39 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 40 2.2.4 Các tiêu chí đánh giá 41 2.2.5 Cách thức tiến hành nghiên cứu 43 2.2.6 Định nghĩa biến số, tiêu chuẩn sử dụng nghiên cứu 50 bệnh nhân nặng người nhà xin xem tử vong 50 2.2.7 Xử lý số liệu 56 2.2.8 Đạo đức nghiên cứu 58 2.2.9 Sơ đồ nghiên cứu 59 Chương 60 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 60 3.2 Nồng độ vai trò presepsin huyết tương chẩn đốn nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn 67 3.2.1 Nồng độ presepsin huyết tương nhóm nghiên cứu 67 3.2.2 Vai trò prespsin huyết tương chẩn đoán phân biệt nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn 69 3.3 Giá trị presepsin huyết tương tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn 71 3.3.1 Giá trị presepsin huyết tương tiên lượng độ nặng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn 71 3.3.2 Giá trị tiên lượng tử vong presepsin huyết tương bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn 76 Chương 82 BÀN LUẬN 82 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 82 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm nghiên cứu 82 4.1.2 Kết điểu trị nhóm nghiên cứu 90 4.2 Biến đổi nồng độ vai trò presepsin huyết tương chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn 91 4.2.1 Nồng độ presepsin huyết tương bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn 91 4.2.2 Vai trò presepsin huyết tương chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn 94 4.3 Mối tương quan presepsin huyết tương với thang điểm độ nặng tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn 101 KẾT LUẬN 110 KIẾN NGHỊ 112 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ACCP/SCCM: Hội lồng ngực Hoa kỳ/Hiệp hội Hồi sức Hoa Kỳ (American College of Chest Physicians/Society of Critical CareMedicine) APACHE II: Thang điểm lượng giá bệnh lý cấp tính mạn tính (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) ARDS: Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (Acute respiratory distress syndrome) AUC: Diện tích đường cong (Area Under the ROC Curve) BN: Bệnh nhân CD 14: Cụm biệt hóa 14 (Cluster of differentiation 14) CRP: Protein phản ứng C (C- reactive protein) CT: Calcitonin DAMP: Mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (Damage-associated molecular pattern) FiO2: Phân suất oxy khí thở vào (Fraction of inspired oxygen concentration) HA: Huyết áp HSCC: Hồi sức cấp cứu IL: Interleukin KTC: Khoảng tin cậy LPS: Lipopolysaccharides LR: Chỉ số (Like ratio) MLCT: Mức lọc cầu thận N: Bạch cầu trung tính NF-KB: Yếu tố nhân chuỗi nhẹ kappa tăng hoạt hóa tế bào B (Nuclear factor kappa-light chain enhancer of activated B cells) NKH: Nhiễm khuẩn huyết NKN: Nhiễm khuẩn nặng NPV: Giá trị tiên đoán âm (Negative predictive value) PaCO2: Áp lực riêng phần CO2 máu động mạch PaO2 Áp lực riêng phần oxy máu động mạch PPV: Giá trị tiên đoán dương (Positive predictive value) RLCN: Rối loạn chức RNA: Axit ribonucleic (Ribonucleic acid) ROC: Ðường cong tiên đoán (The receiver operating characteristic) SAPS: Thang điểm sinh lý cấp tính giản hóa (Simplified Acute Physiology Score II) ScvO2: Độ bão hoà oxy máu tĩnh mạch trung (Central venous oxygen saturation) SIRS: Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response syndrome) SNK: Sốc nhiễm khuẩn SOFA: Thang điểm lượng giá suy quan theo thời gian (Sequential organ failure assessment score) SSC: Chiến dịch kiểm soát nhiễm khuẩn huyết (Surviving Sepsis Campaign) Th: Tế bào T giúp đỡ (T Helper) TLR: Thụ cảm thể giống Toll (Toll like receptor) TNFα: Yếu tố hoại tử u α (Tumor Necrosis Factor α) TV: Tử vong DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố tuổi giới nhóm nghiên cứu 60 Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh lý nhóm nghiên cứu 61 Bảng 3.3 Đặc điểm đường vào nhiễm khuẩn nhóm nghiên cứu 61 Bảng 3.4 Đặc điểm tuần hoàn thời điểm T0 bệnh nhân nghiên cứu 62 Bảng 3.5 Các thang điểm đánh giá độ nặng thời điểm T0 nhóm nghiên cứu 63 Bảng 3.6: Tỉ lệ chủng vi khuẩn phân lập từ máu nhóm nghiên cứu 64 Bảng 3.7 Đặc điểm huyết học thời điểm T0 nhóm nghiên cứu 65 Bảng 3.8 Đặc điểm sinh hóa thời điểm T0 nhóm nghiên cứu 66 Bảng 3.9: Kết điều trị nhóm nghiên cứu 66 Bảng 3.10: Nồng độ presepsin huyết tương thời điểm nhóm nghiên cứu 67 Bảng 3.11 Nồng độ presepsin huyết tương theo tuổi 67 Bảng 3.12 Nồng độ presepsin huyết tương theo giới 68 Bảng 3.13 Nồng độ presepsin huyết tương theo kết cấy máu nhóm nghiên cứu 68 Bảng 3.14 Nồng độ presepsin huyết tương nhóm sống tử vong bệnh viện 69 Bảng 3.15 Nồng độ presepsin, CRP PCT huyết tương nhóm nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn thời điểm T0 69 Bảng 3.16 Giá trị chẩn đoán phân biệt nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn presepsin so với PCT CRP 71 Bảng 3.17 Mối tương quan presepsin, PCT CRP với mức độ nặng qua thang điểm SOFA thời điểm T0 71 Bảng 3.18 Mối tương quan presepsin, PCT CRP với mức độ nặng qua thang điểm APACHE II thời điểm T0 72 Bảng 3.19 Mối tương quan presepsin, PCT CRP với mức độ nặng qua thang điểm SAPS thời điểm T0 73 Bảng 3.20 Mối tương quan presepsin, PCT CRP với mức độ nặng qua thang điểm MODS thời điểm T0 74 Bảng 3.21 Mối tương quan presepsin, PCT CRP với nồng độ lactat máu thời điểm T0 75 Bảng 2.22: Giá trị tiên lượng tử vong presepsin huyết tương thời điểm bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn 76 Bảng 3.23 Giá trị tiên lượng tử vong presepsin huyết tương so với thang điểm đánh giá mức độ nặng thời điểm T0 77 Bảng 3.24 Giá trị tiên lượng tử vong presepsin huyết tương kết hợp với thang điểm đánh giá độ nặng thời điểm T0 78 Bảng 3.25 Giá trị tiên lượng tử vong presepsin huyết tương so với PCT, CRP Lactat thời điểm T0 79 Bảng 3.26 So sánh diện tích đường cong (AUC) tiên lượng tử vong nồng độ presepsin với thông số khác 80 Bảng 3.27 Phân tích hồi quy đa biến số yếu tố tiên lượng tử vong nhóm nghiên cứu 81 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Kết cấy máu nhóm nghiên cứu 63 Biểu đồ 3.2: Giá trị presepsin, CRP PCT huyết tương chẩn đoán phân biệt nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn 70 Biều đồ 3.3: Tương quan presepsin với điểm SOFA thời điểm T0 71 Biều đồ 3.4: Tương quan presepsin với điểm APACHE II thời điểm T0 72 Biều đồ 3.5: Tương quan presepsin với điểm SAPS thời điểm T0 73 Biều đồ 3.6: Tương quan presepsin với điểm MODS thời điểm T0 74 Biều đồ 3.7: Tương quan presepsin với Lactat thời điểm T0 75 Biều đồ 3.8: Đường cong ROC presepsin huyết tương thời điểm tiên lượng tử vong nhóm nghiên cứu 76 Biều đồ 3.9: Đường cong ROC presepsin thang điểm độ nặng thời điểm T0 tiên lượng tử vong nhóm nghiên cứu 77 Biểu đồ 3.10 Giá trị tiên lượng tử vong presepsin kết hợp với thang điểm đánh giá độ nặng thời điểm T0 78 Biểu đồ 3.11 Giá trị tiên lượng tử vong presepsin so với PCT, CRP Lactat thời điểm T0 79 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1.Sơ đồ chế bệnh sinh sốc nhiễm khuẩn 10 Hình 1.2 Cấu trúc Protein C phản ứng 18 Hình 1.3 Nguồn gốc Procalcitonin 19 Hình 1.4 Động học số dấu ấn sinh học sau kích thích sản xuất nội độc tố 21 Hình 1.5 Quá trình tổng hợp presepsin 26 Hình 1.6 Động học presepsin kích thích sản xuất nội độc tố 27 Hình 2.1 Máy xét nghiệm sinh hóa - miễn dịch COBAS 6000 40 Hình 2.2 Máy Evolus dùng xét nghiệm nồng độ presepsin 41 Hình 2.3 Sơ đồ nghiên cứu 59 ... d y cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn có nguy cao ch y máu tiêu hóa [102] 1.2 Các dấu ấn sinh học áp dụng chẩn đoán tiên lượng nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn Trong hội nghị nhiễm. .. presepsin huyết tương chẩn đốn nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn Trong năm gần số lượng nghiên cứu vai trò presepsin chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết ng y nhiều Hầu hết tất nghiên cứu cho th y. .. presepsin có giá trị tốt so với PCT chẩn đoán tiên lượng nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn [127], [50] Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu đánh giá vai trò presepsin huyết tương chẩn đoán tiên lượng