Khảo sát thực trạng sử dụng colistin tại Bệnh viện Hữu Nghị

Colistin - một kháng sinh từng bị rút khỏi thị trường do độc tính cao, nay đã được đưa vào sử dụng trở lại trong điều trị nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng này, đặc biệt

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN LÊ HIỆP

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN LÊ HIỆP

MÃ SINH VIÊN: 1401222

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 ThS DS Nguyễn Thị Thu Thủy

2 ThS BS Tô Hoàng Dương

Nơi thực hiện:

1 Bộ môn Dược lâm sàng

2 Bệnh viện Hữu Nghị

HÀ NỘI – 2019

Lời cảm ơn

Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới

ThS DS Nguyễn Thị Thu Thủy - bộ môn Dược lâm sàng, là người thầy đã định hướng,

chỉ dẫn tận tình cho tôi từ những ngày đầu tiên cho tới khi hoàn thiện đề tài Cô cũng là

người luôn quan tâm, động viên và giúp đỡ tôi vượt qua những ngày khó khăn nhất để

tôi có thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp của mình Em xin cảm ơn chân thành!

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS BS.Tô Hoàng Dương - Phó trưởng

Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc, Bệnh viện Hữu Nghị, trong suốt thời gian qua đã

luôn quan tâm, chỉ dẫn, giúp đỡ tôi những kiến thức chuyên môn cũng như những kỹ

năng cần thiết trong công việc Em xin cảm ơn thầy!

Xin cảm ơn TS Lê Vân Anh, ThS Nguyễn Thị Thu Hương, DS Nguyễn

Thị Hải Yến, Khoa Dược Bệnh viện Hữu Nghị đã luôn cho tôi những sự giúp đỡ cần

thiết nhất trong thời gian thực hiện đề tài tại Bệnh viện

Xin cảm ơn Phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Hữu Nghị đã luôn tạo điều

kiện cho tôi trong quá trình thu thập thông tin cho đề tài

Tôi muốn gửi lời cảm ơn tới PGS TS Nguyễn Thị Liên Hương, PGS TS

Phạm Thị Thúy Vân cùng các thầy cô, các anh chị tại Bộ môn Dược lâm sàng đã hướng

dẫn, góp ý tận tình để tôi có thể hoàn thành đề tài một cách hoàn chỉnh nhất

Cảm ơn các anh chị và các bạn tại Trung tâm Nghiên cứu lâm sàng, Bệnh viện

K đã tư vấn và hỗ trợ tận tình trong thời gian tôi hoàn thiện đề tài

Lời cuối cùng, tôi muốn cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn ở bên, ủng hộ tôi trong

những lúc mệt mỏi hay áp lực nhất, để tôi có thể tiếp tục cố gắng cho khóa luận này

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2019

Sinh viên

Nguyễn Lê Hiệp

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Đặt vấn đề 1

TỔNG QUAN 2

1.1 Sơ lược về kháng sinh colistin 2

1.1.1 Lịch sử ra đời và sử dụng 2

1.1.2 Cấu trúc hóa học 2

1.1.3 Dạng thuốc và hàm lượng 3

1.2 Phổ tác dụng và cơ chế tác dụng 4

1.2.1 Phổ tác dụng 4

1.2.2 Cơ chế tác dụng và cơ chế đề kháng 4

1.3 Đặc điểm dược động học và dược lực học của colistin 4

1.3.1 Đặc điểm dược động học 4

1.3.2 Đặc điểm dược lực học 6

1.3.3 Đặc điểm dược động học/dược lực học 8

1.4 Chỉ định 9

1.5 Chế độ liều 9

1.6 Phản ứng bất lợi 12

1.6.1 Độc tính thần kinh 12

1.6.2 Độc tính thận 12

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 Đối tượng nghiên cứu 14

2.1.1 Tiêu chuẩn lấy mẫu 14

2.1.2 Quy trình lấy mẫu 14

2.2 Phương pháp nghiên cứu 14

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 14

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 15

2.2.3 Các quy ước dùng trong nghiên cứu 17

2.3 Phương pháp nhập và xử lý dữ liệu 21

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22

3.1 Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân được chỉ định colistin 22

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 22

3.1.2 Đặc điểm vi sinh 25

3.2 Đặc điểm sử dụng colistin và độc tính trên thận của thuốc 29

3.2.1 Đặc điểm sử dụng colistin 29

3.2.2 Đặc điểm độc tính thận của colistin 40

BÀN LUẬN 44

4.1 Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên bệnh nhân sử dụng colistin 44

4.1.1 Bàn luận về đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân sử dụng colistin 44

4.1.2 Bàn luận về đặc điểm vi sinh trên bệnh nhân sử dụng colistin 45

4.2 Bàn luận về đặc điểm sử dụng colistin và độc tính trên thận 48

4.2.1 Bàn luận về vị trí của colistin và phác đồ colistin trong điều trị 48

4.2.2 Bàn luận về liều dùng colistin 49

4.2.3 Bàn luận về hiệu quả điều trị và độc tính thận 52

4.2.4 Bàn luận tổng thể về việc sử dụng colistin 55

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Mối quan hệ giữa các đơn vị tính liều của colistin 3

Bảng 1.2 Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên một số chủng vi khuẩn 7

Bảng 1.3 Chế độ liều hàng ngày của colistin theo hướng dẫn của EMA và FDA 10

Bảng 1.4 Chế độ liều colistin đề xuất bởi Garonzik và cộng sự, 2017 11

Bảng 1.5 Các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận 13

Bảng 2.1 Tiêu chí phân loại mức độ tổn thương thận cấp 20

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân sử dụng colistin 22

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh mắc kèm trên bệnh nhân 22

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị 23

Bảng 3.4 Đặc điểm xét nghiệm creatinin trước chỉ định colistin 24

Bảng 3.5 Đặc điểm chức năng thận 24

Bảng 3.6 Thời gian nằm viện và kết quả điều trị ra viện 25

Bảng 3.7 Đặc điểm chỉ định xét nghiệm vi sinh liên quan đến sử dụng colistin 26

Bảng 3.8 Đặc điểm kết quả xét nghiệm vi sinh liên quan đến sử dụng colistin 27

Bảng 3.9 Đặc điểm tính nhạy cảm với colistin của 4 chủng vi khuẩn 28

Bảng 3.10 Phân loại mức độ đề kháng kháng sinh của các chủng phân lập được 29

Bảng 3.11 Đặc điểm chẩn đoán nhiễm khuẩn tại thời điểm chỉ định colistin 30

Bảng 3.12 Vị trí của phác đồ colistin trong điều trị 30

Bảng 3.13 Đích vi khuẩn và tính nhạy cảm với kháng sinh carbapenem 31

Bảng 3.14 Kháng sinh sử dụng trước phác đồ colistin 32

Bảng 3.15 Các nhóm kháng sinh phối hợp với colistin 33

Bảng 3.16 Các kháng sinh phối hợp với colistin trong phác đồ ban đầu 33

Bảng 3.17 Đặc điểm về thay đổi phác đồ colistin 34

Bảng 3.18 Đặc điểm về liều nạp 35

Bảng 3.19 Các chế độ liều duy trì và tổng liều trong ngày ở ngày điều trị đầu tiên 36

Bảng 3.20 Phân bố các mức tổng liều trong ngày theo độ thanh thải creatinin 37

Bảng 3.21 Chế độ liều duy trì trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng 37

Bảng 3.22 So sánh chế độ liều với hướng dẫn sử dụng colistin của Bệnh viện 38

Bảng 3.23 Đặc điểm về thay đổi liều colistin 39

Bảng 3.24 Thời gian sử dụng colistin 39

Bảng 3.25 Hiệu quả lâm sàng 40

Bảng 3.26 Hiệu quả vi sinh 40

Bảng 3.27 Đặc điểm về độc tính thận 41

Bảng 3.28 So sánh yếu tố nguy cơ độc tính thận thuộc về bệnh nhân 42

Bảng 3.29 So sánh yếu tố nguy cơ độc tính thận liên quan đến sử dụng colistin 43

Bảng 3.30 So sánh yếu tố nguy cơ độc tính thận thuộc về thuốc dùng kèm 43

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của colistin A và colistin B 2Hình 1.2 Con đường thải trừ của colistin và CMS 6Hình 3.1 Thời điểm khởi phát độc tính thận 41

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

95% CI Confident interval - Khoảng tin cậy 95%

ABW Adjusted body weight - Cân nặng hiệu chỉnh

ACEI Angiotensin-converting-enzyme inhibitor - Thuốc ức chế men chuyển

AKI Acute kidney injury - Tổn thương thận cấp

AKIN Acute kidney injury network - Hệ thống tổn thương thận cấp tính

APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II – Điểm đánh giá sức

khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính

AUC Area under curve - Diện tích dưới đường cong

AUC ss, 24 giờ Diện tích dưới đường cong trong 24 giờ tại trạng thái cân bằng

BMI Body mass index - Chỉ số khối cơ thể

CBA Colistin base activity - Colistin dạng có hoạt tính

Cl cr Creatinin clearance - Độ thanh thải creatinin

CLSI Clinical & Laboratory Standards Institute - Viện chuẩn hóa lâm sàng và

EMA European Medicines Agency - Cơ quan quản lý thuốc châu Âu

ESBL Extended spectrum beta-lactamase - Men beta-lactamase phổ rộng

EUCAST Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu

FDA Food Drug Administration - Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ

GFR Glomerular filtration rate - Mức lọc cầu thận

IBW Ideal body weight - Cân nặng lý tưởng

MDR Multidrug-resistant - Đa kháng thuốc

MIC Minimum inhibitory concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu

MUI Một triệu đơn vị quốc tế

NSAIDs Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs - Các thuốc chống viêm không

steroisd

OR Odds ratio - Tỷ số chênh

PAE Post-antibiotic effect - Tác dụng hậu kháng sinh

PDR Pandrug-resistant - Toàn kháng

PK/PD Pharmacokinetics/Pharmacodynamics - Dược động học/Dược lực học

RIFLE Risk – Injury - Failure - Loss - Endstage renal diseases

Nguy cơ – Tổn thương – Suy – Mất – Bệnh thận giai đoạn cuối

SAPS II Simplified Acute Physiology Score - Thang điểm đánh giá độ nặng và dự

đoán nguy cơ tử vong trong khoa ICU

sCr Serum creatinine - Creatinin huyết thanh

SOFA Sequential Organ Failure Assessment - Đánh giá hậu quả suy đa tạng

UI Đơn vị quốc tế

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn ngày một gia tăng Trong khi

đó, việc phát triển các kháng sinh mới không phải là dễ dàng Vì vậy, việc sử dụng kháng sinh hiện có một cách tối ưu là một vấn đề hết sức cấp thiết [29]

Tại Việt Nam, nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng Gram âm đa kháng thuốc

như: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella pneumoniae

thực sự là một thách thức trong điều trị [10] Colistin - một kháng sinh từng bị rút khỏi thị trường do độc tính cao, nay đã được đưa vào sử dụng trở lại trong điều trị nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng này, đặc biệt là các chủng kháng carbapenem [19], [50] Do đó, việc sử dụng colistin trên lâm sàng như thế nào để đảm bảo đạt được hiệu quả điều trị tối ưu, giảm thiểu tác dụng không mong muốn và hạn chế

sự phát sinh các chủng vi khuẩn đề kháng vẫn là một mối quan tâm lớn Sự khác biệt trong áp dụng điều trị và chế độ liều là một vấn đề còn tồn tại ở các cơ sở điều trị khác nhau dẫn đến sự không thống nhất trong thực hành lâm sàng [61]

Với mục đích hướng tới sử dụng kháng sinh hợp lý, tại Bệnh viện Hữu Nghị, chương trình quản lý sử dụng kháng sinh đã được triển khai từ năm 2016 sau khi có văn bản hướng dẫn về thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện của Bộ Y Tế [7] Chương trình giữ vai trò xây dựng, ban hành các hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong đó có hướng dẫn sử dụng colistin (dự kiến xây dựng và ban hành vào cuối quý 4 năm 2018) Với đặc thù bệnh nhân điều trị tại bệnh viện đa phần là bệnh nhân cao tuổi, nhiều bệnh lý mắc kèm, việc cân bằng giữa hiệu quả điều trị và độc tính của colistin, đặc biệt độc tính trên thận có vai trò rất quan trọng Để khảo sát thực trạng sử dụng colistin ở giai đoạn trước khi có Hướng dẫn sử dụng colistin ban hành và bước đầu tổng kết lại hiệu quả điều trị và nguy cơ độc tính thận khi sử dụng thuốc, từ đó cung cấp những căn cứ cho việc quản lý sử dụng kháng sinh colistin tại bệnh viện trong thời gian

tới, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Khảo sát thực trạng sử dụng colistin tại Bệnh viện

Hữu Nghị” với các mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên các bệnh nhân được chỉ định colistin

2 Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin và đặc điểm độc tính thận của colistin

TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược về kháng sinh colistin

1.1.1 Lịch sử ra đời và sử dụng

Colistin (còn gọi là polymyxin E) là một kháng sinh có cấu trúc polypeptid, thuộc

nhóm kháng sinh polymyxin Colistin được phân lập từ chủng Paenibacillus polymyxa

và được sử dụng trên lâm sàng từ những năm 1950 với các chỉ định điều trị tại chỗ cho các nhiễm khuẩn trên da và nhiễm khuẩn mắt [20], [22] Năm 1959, colistimethat natri (dạng thuốc tiêm của colistin) được Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép để điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm [74] Tuy nhiên, từ những năm

1970, đặc biệt sau khi các aminoglycosid được đưa vào sử dụng trên lâm sàng, colistin đường tiêm dần bị hạn chế sử dụng trên người do liên quan đến các biến cố bất lợi nghiêm trọng, đặc biệt là độc tính sớm trên thận [26], [35], [47] Gần đây, nhóm polymyxin nói chung và colistin nói riêng đã được sử dụng trở lại với vai trò là liệu pháp cuối cùng để điều trị các nhiễm khuẩn do chủng Gram âm đa kháng thuốc như

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae [35], [50]

Ngoài ra colistin cũng được chỉ định dùng đường khí dung trên bệnh nhân xơ nang [78]

1.1.2 Cấu trúc hóa học

Là sản phẩm của quá trình lên men, colistin thực chất là hỗn hợp của nhiều thành phần, trong đó 2 thành phần chính là colistin A và colistin B khác nhau về độ dài của chuỗi acyl béo Trong các chế phẩm thương mại, tỷ lệ colistin A và colistin B khác nhau giữa các lô và nhà sản xuất [63]

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của colistin A và colistin B [86]

Để dùng đường tiêm, colistin phải được sử dụng ở dạng tiền thuốc natri colistin methansulfonat hay còn gọi là colistimethat natri (CMS) CMS được tạo thành từ colistin bằng phản ứng giữa nhóm amin tự do của acid diaminobutyric với formaldehyd và sau

đó là natri bisulfid Ở pH sinh lý, colistin là một polycation còn CMS là một polyanion [16] Điều này lý giải cho sự khác biệt về dược động học và dược lực học giữa colistin

và CMS

CMS là dạng tiền thuốc không có hoạt tính kháng khuẩn và cần phải chuyển hóa trong cơ thể (bằng cách loại nhóm methansulfonat) để chuyển thành colistin base có

hoạt tính [62] CMS không bền trong nước, có thể chuyển thành colistin không chỉ in

vivo mà in vitro - trong các mẫu huyết tương, nước tiểu, dung dịch đệm, môi trường cấy

vi sinh cũng như trong dung dịch sau hoàn nguyên bột đông khô để chuyển bị tiêm truyền Chính vì vậy, các phương pháp vi sinh dùng để định lượng colistin như trước đây đã không còn được khuyến cáo Bột đông khô CMS nên được sử dụng trong vòng

24 giờ sau hoàn nguyên [16], [41]

Trên lâm sàng hiện nay, các cách ghi nhãn chế phẩm và đơn vị tính liều colistin khác nhau đang được sử dụng, bao gồm: CMS (mg), CMS (đơn vị quốc tế IU) và colistin

base (mg) Quy đổi giữa các đơn vị tính liều của colistin được trình bày trong Bảng 1.1

Sự tồn tại của nhiều đơn vị liều colistin có thể gây nhầm lẫn cho người điều trị Một trường hợp bệnh nhân suy thận cấp dẫn tới tử vong đã được ghi nhận do bác sĩ nhầm lẫn giữa liều CMS theo mg và CBA theo mg, dẫn tới liều dùng cao gấp 2,7 lần so với liều

dự định Để tránh nhầm lẫn, các nhãn sản phẩm chỉ nên biểu thị liều dưới dạng đơn vị quốc tế (IU) hoặc đơn vị mg của CMS [62].

Bảng 1.1 Mối quan hệ giữa các đơn vị tính liều của colistin [62]

1.2 Phổ tác dụng và cơ chế tác dụng

1.2.1 Phổ tác dụng

Colistin có phổ kháng khuẩn hẹp, tác dụng chủ yếu trên các vi khuẩn Gram âm,

bao gồm: Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp và Citrobacter spp

[5], [17]

Colistin không có hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương, vi khuẩn kị khí và một số

chủng Gram âm như Proteus spp., Providencia spp., Morganella morganii, Serratia spp và Burkholderia cepacia [5].

1.2.2 Cơ chế tác dụng và cơ chế đề kháng

Cơ chế tác dụng liên quan đến khả năng diệt khuẩn của colistin liên quan đến đặc tính polycation của thuốc Colistin gắn với thành phần anion lipopolysaccharid và phospholipid ở màng ngoài vách tế bào vi khuẩn, thay thế các ion hóa trị II như Ca2+ và

Mg2+ của nhóm phosphat - thành phần của lipid màng tế bào, gây ly giải màng và làm chết vi khuẩn [35], [37]

Cơ chế đề kháng colistin cũng chưa được khẳng định và vẫn đang được nghiên cứu Một số cơ chế được các nghiên cứu đưa ra bao gồm: thay đổi cấu trúc lipopolysaccharid của màng ngoài tế bào, kích hoạt các bơm đẩy kháng sinh, giảm các protein đặc trưng bên ngoài màng, giảm thành phần gắn Mg2+ và Ca2+ màng và cơ chế enzym [30]

1.3 Đặc điểm dược động học và dược lực học của colistin

1.3.1 Đặc điểm dược động học

* Hấp thu:

Cả hai dạng colistin sulfat và colistimethat natri (CMS) đều hấp thu rất ít qua niêm mạc đường tiêu hóa, niêm mạc và da lành do cấu trúc vòng peptid cồng kềnh Dạng colistin sulfat chủ yếu dùng ngoài cho nhiễm khuẩn tại chỗ như viêm tai hoặc dùng đường uống để điều trị các nhiễm khuẩn tiêu hóa, còn dạng tiền thuốc colistimethat natri được tạo thành từ colistin base để có thể dùng đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch [5], [35]

Sau khi tiêm bắp CMS liều 150 mg, trong vòng 2 giờ, trung bình nồng độ đỉnh đạt được là 5 – 7,5 μg/mL Khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, nồng độ đỉnh đạt được sớm hơn và cao hơn đồng thời giảm nhanh so với đường tiêm bắp [58] Khi truyền CMS trên

các bệnh nhân nặng, thời gian đạt nồng độ đỉnh của colistin có thể kéo dài tới 7 giờ [44] Khi dùng CMS theo đường khí dung trên bệnh nhân xơ nang với liều 2 triệu UI, nồng

độ đỉnh đạt được khoảng 0,17 mg/L sau 1,5 giờ [58]

*Phân bố:

Sau khi dùng CMS đường tiêm bắp hoặc đường tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể, tuy nhiên nồng độ kháng sinh đạt được ở dịch khớp, dịch màng phổi và dịch màng ngoài tim là không đáng kể Thuốc đạt được nồng độ thấp trong dịch não tủy khi không có viêm và đạt nồng độ cao hơn khi có viêm [58] Nồng độ trong dịch não tủy chỉ đạt dưới 5% so với nồng độ trong huyết tương và không đủ để đạt tác dụng diệt khuẩn [35] Thuốc có qua được nhau thai và vào sữa mẹ [5]

Trên người khỏe mạnh, thể tích phân bố của colistin thấp, tương ứng xấp xỉ thể tích dịch ngoại bào Thể tích phân bố khoảng 0,34 L/kg Tuy nhiên trên bệnh nhân nặng, trị số này có thể tăng Thuốc liên kết protein huyết tương khoảng 50% [5]

* Chuyển hóa và thải trừ:

Dạng tiền thuốc CMS sau khi được đưa vào cơ thể sẽ bị thủy phân một phần nhỏ tạo thành colistin (ước tính khoảng 30% ở người khỏe mạnh), phần lớn còn lại được đào

thải qua thận dưới dạng nguyên vẹn qua lọc cầu thận (ước tính khoảng 60 – 70%) (Hình 1.2) [61] Ở bệnh nhân suy thận, khả năng đào thải CMS bị giảm đi dẫn tới tỷ lệ colistin

được tạo thành cao hơn [20] Mức độ thủy phân thành colistin có thể cao tới khoảng 60 – 70% trên bệnh nhân suy thận có độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút Đặc điểm thải trừ của colistin vẫn chưa được biết rõ, tuy nhiên được cho rằng thải trừ chủ yếu qua các con đường ngoài thận Chỉ khoảng 1% thải trừ qua nước tiểu do thuốc được tái hấp thu nhiều tại ống thận Độ thanh thải colistin giảm trên bệnh nhân suy thận, có khả năng

do tăng thủy phân từ CMS [28]

Thời gian bán thải của của colistin trên người khỏe mạnh và bệnh nhân xơ nang tương ứng khoảng 3 giờ và 4 giờ Độ thanh thải toàn phần khoảng 3 L/h Trên các bệnh nhân nặng, thời gian bán thải có thể kéo dài tới 9 – 18 giờ Trên các bệnh nhân thiểu niệu, trị số này có thể tới 2- 3 ngày [28]

Hình 1.2 Con đường thải trừ của colistin và CMS [51]

1.3.2 Đặc điểm dược lực học

Đặc điểm dược lực học của colistin được thể hiện thông qua các trị số như nồng

độ ức chế tối thiểu (MIC), khả năng diệt khuẩn theo thời gian và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) [59]

Về trị số nồng độ ức chế tối thiểu (MIC):

Điểm gãy nhạy cảm (clinical breakpoint) của colistin trên một số chủng vi khuẩn theo đồng thuận của Viện chuẩn hóa lâm sàng và xét nghiệm Mỹ (CLSI) và Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (EUCAST) năm 2019 được trình bày trong Bảng 1.2 [82] Bên cạnh đó, phương pháp xác định MIC của colistin được đồng thuận bởi CLSI và EUCAST là phương pháp vi pha loãng dung môi ISO-74 20775 trong đó

sử dụng dạng muối colistin sulfat và không sử dụng CMS vì đặc tính thủy phân chậm của CMS [82] Khuyến cáo không thực hiện phương pháp pha loãng thạch, đĩa khuếch tán và khuếch tán gradient vì các phương pháp này có sai số nhiều hơn so với phương pháp vi pha loãng [82] Phương pháp E-test được cho rằng có tương quan tốt với phương pháp vi pha loãng dung môi ở trị số MIC thấp từ 0,25 – 1 mg/L, tuy nhiên ít tương quan hơn ở các trị số MIC cao hơn [82]

Từ các dữ liệu về dược động học của thuốc hiện nay có thể nhận thấy điểm gãy quy định đề kháng thuốc ≥ 4 mg/L là quá cao so với khả năng nồng độ thuốc đạt được trên bệnh nhân [64]

Bảng 1.2 Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên một số chủng vi khuẩn

Chủng

MIC của colistin (mg/L) Nhạy cảm Trung gian Đề kháng CLSI

*Với các chủng Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella

pneumoniae, Raoultella ornithinolytica, dữ liệu PK/PD và dữ liệu lâm sàng không đủ để

thiết lập điểm gãy PK/PD, do vậy sử dụng trị số cut-off là 2 mg/L dựa trên dữ liệu dịch tễ về

phân bố MIC

Về khả năng diệt khuẩn theo thời gian:

Colistin có đặc tính diệt khuẩn mạnh, phụ thuộc nồng độ trên các chủng

P aeruginosa, A baumannii, K pneumoniae bao gồm cả các chủng đa kháng thuốc và

chủng dị kháng colistin Tác dụng diệt khuẩn ban đầu rất nhanh, xảy ra sớm trong vòng

5 phút từ khi nồng độ colistin bằng hoặc lớn hơn MIC vi khuẩn [59]

Về tác dụng hậu kháng sinh (PAE):

Thuốc chỉ có PAE khi ở nồng độ colistin rất cao ≥ 16 x MIC Tuy nhiên nồng độ

này hiếm khi đạt được với các chế độ liều hiện tại trên thực hành lâm sàng và tác dụng

PAE đạt được cũng chỉ ở mức trung bình và [59], [84] Các nghiên cứu cũng đã chỉ ra

vi khuẩn có thể phát triển trở lại sau 24 giờ dùng thuốc, ngay cả kể tại nồng độ 64 x

MIC Các dữ liệu nghiên cứu cũng cho thấy sự phát sinh rất nhanh kiểu đề kháng dị

chủng (heteroresistance) của tiểu quần thể vi khuẩn như A baumannii, P aeruginosa và

K pneumoniae Do vậy, việc dùng colistin đơn trị liệu hoặc dùng chế độ liều với khoảng

đưa liều dài có thể không đảm bảo hiệu quả điều trị và tăng nguy cơ phát sinh đề kháng

colistin trong điều trị, đặc biệt trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn ở các

mô sâu hoặc khi mật độ vi khuẩn lớn tại vi trí nhiễm khuẩn [84]

1.3.3 Đặc điểm dược động học/dược lực học

Các nghiên cứu trên mô hình in vitro và trên thực nghiệm đã chỉ ra chỉ số dược

động học/dược lực học có tương quan tốt nhất với khả năng diệt khuẩn của colistin là

fAUC/MIC – nghĩa là tỷ số giữa diện tích dưới đường cong của nồng độ colistin trong

huyết tương (ở dạng không liên kết protein huyết tương) với trị số MIC của vi khuẩn

gây bệnh [36], [59], [84]

Cụ thể, trên mô hình thực nghiệm gây nhiễm khuẩn đùi trên chuột, fAUC/MIC

ít nhất để giảm được 2-log vi khuẩn là 7,4 - 13,7 với P aeruginosa và 7,4 – 17,6 với

A baumannii Tuy nhiên, trên mô hình nhiễm khuẩn phổi, đích fAUC/MIC cần đạt

được để giảm được 2-log vi khuẩn cao hơn rất nhiều, thậm chí tác dụng diệt khuẩn không

quan sát được ở chế độ liều tối đa mà động vật thí nghiệm có thể dung nạp được Điều

này được giải thích do thuốc đạt được nồng độ thấp tại phổi sau khi dùng đường tĩnh

mạch và có thể dẫn tới hiệu quả không tối ưu trong điều trị nhiễm khuẩn phổi [56]

Theo đồng thuận mới nhất về sử dụng colistin năm 2019, trị số diện tích dưới

đường cong trong 24 giờ tại trạng thái cân bằng (AUCss, 24 giờ) cần đạt được là 50

mg.giờ/L để đảm bảo đạt đích nồng độ trung bình colistin toàn phần trong huyết tương

ở trạng thái cân bằng (Css trung bình) xấp xỉ 2 mg/L [82] Đích Css trung bình 2mg/L này đã

tính đến sự khác biệt về tỷ lệ liên kết protein huyết tương của colistin trên người (khoảng

50%) so với trên mô hình thực nghiệm trên chuột Nồng độ đích này khả năng cao sẽ

đạt được tác dụng diệt khuẩn với chủng có MIC 2 mg/L (điểm gãy nhạy cảm theo

EUCAST, CLSI) Tuy nhiên, trừ khi MIC của chủng gây bệnh thấp hơn nhiều so với

điểm gãy nhạy cảm này, đích Css trung bình 2 mg/L rất có khả năng không tối ưu với điều

trị nhiễm khuẩn phổi Bên cạnh đó, việc nâng Css trung bình cao hơn 2 mg/L làm tăng tỷ lệ

và mức độ nặng của độc tính thận, đặc biệt khi Css trung bình từ2,5 mg/L trở lên Do trị số

MIC của vi khuẩn gây bệnh thường chưa biết tại thời điểm bắt đầu điều trị colistin, lựa

chọn đích Css trung bình 2 mg/L là phù hợp khi khởi đầu điều trị [64], [82]

Hướng dẫn về liều colistin trên bệnh nhân nặng của nhóm tác giả Garonzik và

cộng sự năm 2017 cũng đã bàn luận về việc đặt đích Css trung bình 2 mg/L có thể phù hợp

khi khởi đầu điều trị nhiễm khuẩn huyết và một số nhiễm khuẩn khác khi MIC của

colistin bằng hoặc dưới 2 mg/L Tuy nhiên, đích này có khả năng chỉ đảm bảo được hiệu

quả với nhiễm khuẩn hô hấp nếu MIC của colistin dưới 1 mg/L, trừ khi phối hợp với

các kháng sinh khác hoặc phối hợp với colistimethat đường khí dung [64]

1.4 Chỉ định

Colistin (dưới dạng CMS) đường tĩnh mạch được sử dụng trong các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm như nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn hô hấp dưới, nhiễm khuẩn tiết niệu Colistin chỉ được sử dụng khi các kháng sinh thông thường bị chống chỉ định hoặc không thể sử dụng do vi khuẩn đã đề kháng [5] Trên bệnh nhân xơ nang, CMS khí dung có thể dùng để điều trị các nhiễm khuẩn hô hấp dưới [78]

Colistin sulfat gần như không được hấp thu khi dùng đường uống, do đó được chỉ định trong điều trị tại chỗ một số nhiễm khuẩn đường tiêu hóa và sử dụng trong khử nhiễm đường tiêu hóa trên bệnh nhân phẫu thuật, đặc biệt giúp ức chế các chủng

Enterobacteriaceae sinh β-lactamse phổ rộng (ESBL) [36] Bên cạnh đó, colistin sulfat cũng được dùng nhỏ tai để điều trị các nhiễm khuẩn tai ngoài [5]

1.5 Chế độ liều

Colistin được phê duyệt và đưa vào sử dụng từ những năm 1950 nên thuốc không phải trải qua các giai đoạn nghiên cứu phát triển như hiện nay Do đó, các thông tin hướng dẫn cho các nhà lâm sàng, đặc biệt về liều dùng còn hạn chế Chế độ liều colistin tối ưu vẫn đang là mối quan tâm lớn Dựa trên kết quả từ nhiều nghiên cứu mới gần đây, các cơ quan quản lý dược phẩm trên thế giới như Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA), Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phải nhanh chóng điều chỉnh hướng dẫn về chế độ liều của colistin dùng đường tiêm [61]

Chế độ liều đường tiêm của colistin bao gồm liều nạp và liều duy trì Liều nạp có vai trò quan trọng giúp nhanh đạt nồng độ điều trị [35], [82] Liều duy trì cần căn cứ vào cân nặng, chức năng thận, liệu pháp thay thế thận trên bệnh nhân Bảng 1.3 tổng hợp khuyến cáo cập nhật về liều dùng colistin đường tiêm của EMA và FDA [61]

Bảng 1.3 Chế độ liều hàng ngày của colistin theo hướng dẫn của EMA và FDA

Liều nạp 9 MUI (300mg CBA) Không đề cập

Liều hàng ngày (theo độ thanh thải creatinin – Cl Cr )

cứu Garonzik và cộng sự năm 2017, được trình bày trong Bảng 1.4 phía dưới Liều nạp

được khuyến cáo là 9 MUI trong đồng thuận năm 2019, thay vì chế độ liều nạp tính theo cân nặng như trong nghiên cứu của Garonzik và cộng sự Nhóm tác giả cũng lưu ý khi dùng chế độ liều này trên các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 80 mL/phút, tỷ

lệ đạt đích Css trung bình 2 mg/L là 80 – 90% Tuy nhiên trên bệnh nhân có độ thanh thải >

80 mL/phút, phải tăng liều tới tối đa 360 mg/ngày CBA để tăng tỷ lệ đạt đích từ 40% lên hơn 80% Chế độ liều này làm tăng nguy cơ độc tính thận Do vậy, khuyến cáo dùng phác đồ phối hợp trên bệnh nhân có độ thanh thải > 80 mL/phút, đặc biệt nếu bệnh nhân

Bảng 1.4 Chế độ liều colistin đề xuất bởi Garonzik và cộng sự, 2017

LIỀU NẠP

Áp dụng cho tất cả các bệnh nhân

CBA (mg) = Css,trung bình đích (mg/L) x 2,0 x IBW (kg)

Liều nạp tối đa khuyến cáo là 9 MUI

Liều hàng ngày đầu tiên được dùng 12 giờ sau liều nạp

LIỀU DUY TRÌ

Bệnh nhân không có thay thế thận

Liều hàng ngày CBA (mg) = Css, trung bình đích (mg/L) x 10(0,0048 x Clcr + 1,825)

Bảng liều gợi ý:

Clcr (mL/phút)

- Ở ngày lọc: bổ sung 10% liều nền hàng ngày cho mỗi 1 giờ thay thế thận

*Với thẩm tách máu ngắt quãng

- Ngày không lọc: Liều hàng ngày CBA = 130 mg/ngày (3,95 MUI/ngày) để đạt đích

*Với lọc máu liên tục

- Trong lọc máu liên tục: với mỗi giờ lọc máu liên tục, bổ sung 10% liều hàng ngày CBA để đạt đích Css, trung bình 2 mg/L Liều hàng ngày gợi ý là 440 mg/ngày (tương ứng khoảng 12 MUI/ngày)

Chế độ liều của colistin đường khí dung, đường uống cũng đã được khuyến cáo trong các tờ thông tin sản phẩm của thuốc và từ y văn [5], [78].

1.6.2 Độc tính thận

Độc tính thận là tác dụng không mong muốn đáng lo ngại nhất khi điều trị bằng colistin Đã có nhiều nghiên cứu đã tiến hành để xác định tần suất gặp độc tính thận và

các yếu tố nguy cơ liên quan Phụ lục 4 tóm tắt lại đặc điểm về thiết kế nghiên cứu, định

nghĩa độc tính thận và các kết quả chính đạt được từ các nghiên cứu này

Về tần suất: Tần suất gặp độc tính thận được báo cáo rất khác nhau trong các

nghiên cứu, dao động từ 10% đến 76,1% [9], chủ yếu liên quan đến sự khác biệt về định nghĩa độc tính thận giữa các nghiên cứu Các định nghĩa được sử dụng trong các nghiên cứu được trình bày bao gồm: tiêu chuẩn RIFLE (Risk – Injury – Failure – Loss – Endstage renal diseases), tiêu chuẩn AKIN (Acute kidney injury network) - là tiêu chuẩn điều chỉnh từ RIFLE, tăng nồng độ sCr trên 2 mg/dL, giảm ít nhất 50% độ thanh thải creatinin, cần phải can thiệp lọc máu, tăng gấp đôi nồng độ sCr, giảm 30% độ thanh thải

creatinin Các định nghĩa này được tổng hợp trong Phụ lục 4 Tiêu chuẩn RIFLE dựa

trên nồng độ creatinin huyết thanh và lượng nước tiểu, hiện nay vẫn là công cụ phổ biến

để xác định độc tính thận của thuốc do tiêu chí này dễ áp dụng trên lâm sàng, nhạy và đặc hiệu, có tính đến sự dao động của creatinin huyết thanh nền và cân nhắn tới sự thay đổi cấp tính trên bệnh nhân bệnh thận mạn Tuy nhiên một số tác giả cho rằng tiêu chí này có thể ước lượng quá mức tỷ lệ độc tính thận do colistin [53]

Về thời gian khởi phát độc tính: Thời gian trung bình khởi phát độc tính thận

cũng khác nhau, tuy nhiên hầu hết các trường hợp đều xảy ra trong vòng 2 tuần đầu, thường gặp nhất là sau 5 đến 7 ngày điều trị 71- 78% bệnh nhân được ghi nhận xảy ra

độc tính thận trong tuần đầu tiên dùng thuốc, theo kết quả từ nghiên cứu của Pogue và cộng sự và nghiên cứu của Ko và cộng sự [46], [70]

Về mức độ nặng của độc tính thận: Mức độ nặng của độc tính thận được mô tả

trong các nghiên cứu Bệnh nhân ở mức độ Suy thận (Fail) theo thang RIFLE có thể buộc phải ngừng colistin 4/30 bệnh nhân (13,3%) trong nghiên cứu của Dương Thanh Hải phải lọc máu cấp cứu Con số này với nghiên cứu của Ko là 27,7% Tỷ lệ tử vong trong nhóm có độc thận của hai nghiên cứu này lần lượt là 60,0% và 57,7%, tương tự tỷ

lệ 63,6% trong nghiên cứu của Gauthier [9], [34], [46]

Về yếu tố nguy cơ gặp độc tính thận: Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để xác

định các yếu tố nguy cơ làm gia tăng độc tính thận của colistin, trong đó các yếu tố nguy

cơ có thể chia thành: nhóm yếu tố liên quan đến đặc điểm sử dụng colistin, nhóm yếu tố thuộc về đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân và nhóm yếu tố nguy cơ đến thuốc dùng kèm,

được tổng hợp lại từ các nghiên cứu trong Bảng 1.5 phía dưới

Bảng 1.5 Các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận

Nhóm yếu tố liên quan đến đặc điểm bệnh lý

- Bệnh lý: đái tháo đường, tăng huyết áp

- Suy giảm chưc năng thận trước khi dùng colistin

[25], [34], [49][48]

Nhóm yếu tố liên quan đến đặc điểm sử dụng colistin

- Liều hàng ngày ≥ 5,0 mg/kg tính theo IBW

- Thời gian nằm viện trước chỉ định colistin dài

- Thời gian điều trị colistin dài ngày, tổng liều colistin cả đợt cao

- Thuốc lợi tiểu quai

- Thuốc giảm đau non-steroid

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú có sử dụng colistin tại bệnh viện Hữu Nghị trong khoảng thời gian từ 01/06/2015 đến 01/06/2018 được lưu trữ tại kho lưu trữ bệnh án của bệnh viện

2.1.1 Tiêu chuẩn lấy mẫu

Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh án của bệnh nhân có sử dụng colistin trong điều trị nội trú

- Được chỉ định colistin trong khoảng thời gian từ 01/06/2015 đến 01/06/2018

Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh án không tiếp cận được

- Bệnh án sử dụng colistin dưới 48 giờ

Đối với chỉ tiêu đặc điểm về độc tính trên thận của colistin trong mục tiêu nghiên cứu 2, chúng tôi áp dụng thêm các tiêu chuẩn loại trừ như sau:

- Bệnh án không ghi nhận xét nghiệm creatinin nào trong vòng 5 ngày trước chỉ định colistin

- Bệnh án không có đủ 2 xét nghiệm creatinin kể từ thời điểm 2 ngày sau chỉ định colistin

- Bệnh án của bệnh nhân có lọc máu trước điều trị

- Bệnh án của bệnh nhân dùng 2 đợt colistin liên tiếp cách nhau dưới 14 ngày

- Bệnh án của bệnh nhân có độc tính thận xảy ra trong vòng 48 giờ sau khi bắt đầu

sử dụng colistin

2.1.2 Quy trình lấy mẫu

Từ phần mềm quản lý thuốc của bệnh viện, chúng tôi trích xuất danh sách bệnh nhân có sử dụng colistin trong khoảng thời gian nghiên cứu Sau đó, chúng tôi tiến hành tra mã bệnh nhân (ID) của các bệnh nhân này từ cơ sở dữ liệu của bệnh viện Từ các mã này, chúng tôi tra mã lưu trữ bệnh án tại phòng Kế Hoạch-Tổng hợp và thu thập bệnh

án ở kho lưu trữ

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả hồi cứu trên bệnh án

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

Thu thập thông tin theo mẫu phiếu thu thập thông tin ở Phụ lục 1 và Phụ lục 2

Các chỉ tiêu nghiên cứu tương ứng với hai mục tiêu nghiên cứu bao gồm:

Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 1

- Đặc điểm lâm sàng

+ Đặc điểm nhân khẩu học: tuổi, giới, cân nặng

+ Đặc điểm khoa phòng điều trị tại thời điểm bệnh nhân được chỉ định colistin + Đặc điểm bệnh mắc kèm: số bệnh mắc kèm, các loại bệnh mắc kèm

+ Đặc điểm chức năng thận:

 Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân có xét nghiệm creatinin trước chỉ định colistin

 Thời điểm xét nghiệm creatinin trước chỉ định colistin

 Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân: không có lọc máu, có lọc máu (ngắt quãng, liên tục)

 Nồng độ creatinin huyết thanh, độ thanh thải creatinin trước chỉ định colistin

 Phân bố độ thanh thải creatinin (Clcr ): > 80 mL/phút, từ 50 tới < 80 mL/phút,

từ 30 đến < 50 mL/phút, từ 10 đến < 30 mL/phút, < 10 mL/phút

+ Đặc điểm về thời gian nằm viện và kết quả điều trị ra viện:

 Số ngày nằm viện trước khi chỉ định colistin, số ngày nằm viện cả đợt

 Kết quả điều trị ra viện: số lượng và tỷ lệ bệnh nhân khỏi/đỡ giảm, số lượng

và tỷ lệ bệnh nhân không thay đổi/nặng lên, số lượng và tỷ lệ bệnh nhân tử vong, trong đó bao gồm tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn và tử vong không liên quan đến nhiễm khuẩn

- Đặc điểm vi sinh

 Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định xét nghiệm vi sinh

 Tổng số bệnh phẩm thu thập

 Số lượng và tỷ lệ từng loại bệnh phẩm thu thập

 Thời điểm chỉ định xét nghiệm vi sinh gần nhất trước chỉ định colistin

 Số lượng và tỷ lệ bệnh phẩm thu thập có kết quả nuôi cấy dương tính

 Tên và tỷ lệ các vi khuẩn được phân lập

 Số lượng và tỷ lệ bệnh phẩm dương tính được làm kháng sinh đồ và được làm kháng sinh đồ với colistin

 Tỷ lệ nhạy cảm với colistin trên các chủng được làm kháng sinh đồ

 Tỷ lệ bệnh phẩm được xác định MIC với colistin và khoảng các giá trị MIC của từng chủng vi khuẩn phân lập được

 Tỷ lệ các chủng MDR, XDR và PDR trong các chủng được phân lập

Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 2

- Đặc điểm sử dụng colistin

+ Đặc điểm chỉ định:

 Các bệnh lý nhiễm khuẩn tại thời điểm chỉ định colistin

 Tỷ lệ bệnh nhân dùng colistin theo kinh nghiệm, theo đích vi khuẩn

 Tỷ lệ bệnh nhân dùng colistin trong phác đồ khởi đầu, phác đồ thay thế

 Đặc điểm vi khuẩn là căn cứ trong chỉ định colistin theo đích vi khuẩn và tính nhạy cảm với carbapenem của các chủng vi khuẩn này

 Đặc điểm phác đồ sử dụng trước colistin

+ Đặc điểm phác đồ colistin:

 Tỷ lệ bệnh nhân dùng colistin đơn độc và phối hợp

 Tên và số lượng các nhóm kháng sinh phối hợp với colistin

 Tên và số lượng các phác đồ phối hợp của colistin

 Đặc điểm về thay đổi phác đồ trong điều trị colistin: tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi phác đồ, số lần đổi phác đồ có colistin, lý do thay đổi phác đồ

+ Đặc điểm chế độ liều colistin:

 Liều nạp: tỷ lệ bệnh nhân được dùng liều nạp, phân bố các mức liều nạp, liều nạp trung bình, khoảng cách giữa liều nạp và liều duy trì đầu tiên

 Chế độ liều duy trì ở ngày đầu tiên: tỷ lệ các mức tổng liều và chế độ liều duy trì hàng ngày, trung bình tổng liều hàng ngày, phân bố tổng liều hàng ngày theo chức năng thận trên các bệnh nhân không có lọc máu, chế độ liều duy trì trên bệnh nhân lọc máu liên tục, chế độ liều duy trì trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng

 So sánh chế độ liều sử dụng trong mẫu nghiên cứu và liều khuyến cáo theo Hướng dẫn sử dụng colistin của Bệnh viện Hữu Nghị (ban hành T12/2018)

 Sự thay đổi chế độ liều duy trì: tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi liều colistin, số lần thay đổi liều colistin, căn cứ thay đổi liều colistin

 Thời gian sử dụng colistin

+ Đặc điểm hiệu quả của phác đồ colistin:

 Hiệu quả lâm sàng: sau 48 – 72 giờ: tỷ lệ bệnh nhân có/không có đáp ứng lâm sàng; khi kết thúc điều trị colistin: tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, thất bại lâm sàng

 Hiệu quả vi sinh: tỷ lệ khỏi/không khỏi vi sinh

- Đặc điểm độc tính thận

+ Tỷ lệ phát sinh độc tính thận

+ Thời điểm khởi phát độc tính thận, thời điểm nồng độ creatinin cao nhất

+ Phân bố các mức độ tổn thương thận cấp theo thang RIFLE

+ Tỷ lệ hồi phục độc tính thận, tỷ lệ bệnh nhân có độc tính thận cần lọc máu cấp cứu + Xác định yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận: yếu tố thuộc về đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng colistin và đặc điểm thuốc dùng kèm

2.2.3 Các quy ước dùng trong nghiên cứu

- Về phân loại mức độ kháng thuốc của vi khuẩn

Phân loại mức độ đa kháng của vi khuẩn dựa trên kết quả nhạy/kháng của

vi khuẩn ghi nhận trên kháng sinh đồ

+ Vi khuẩn đa kháng (MDR): là vi khuẩn không nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh

trong > 3 nhóm kháng sinh được thử với Enterobacteriaceae hoặc ≥ 3 nhóm kháng sinh được thử với Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa

[54]

+ Vi khuẩn kháng mở rộng (XDR): là vi khuẩn không nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh của tất cả các nhóm được thử nhưng còn nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh khác cùng nhóm trong ≤ 2 nhóm được thử [54]

+ Vi khuẩn toàn kháng (PDR): là vi khuẩn không nhạy cảm với tất cả kháng sinh

của tất cả các nhóm được thử [54]

- Về phác đồ khởi đầu, phác đồ thay thế

+ Phác đồ có colistin được xác định là phác đồ khởi đầu nếu đây là phác đồ kháng

sinh đầu tiên được chỉ định cho bệnh nhân kể từ khi có chẩn đoán nhiễm khuẩn liên quan đến sử dụng colistin

+ Phác đồ có colistin được xác định là phác đồ thay thế nếu phác đồ colistin không phải phác đồ kháng sinh đầu tiên được chỉ định cho bệnh nhân kể từ khi có chẩn đoán

nhiễm khuẩn liên quan đến sử dụng colistin, trong đó colistin được dùng bổ sung thêm hoặc thay thế hoàn toàn phác đồ trước đó

- Về phác đồ điều trị theo kinh nghiệm và phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn:

+ Phác đồ có colistin được xác định là phác đồ điều trị theo kinh nghiệm khi được

sử dụng trước thời điểm có kết quả xét nghiệm vi sinh hoặc kết quả vi sinh âm tính + Phác đồ có colistin được xác định là phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn khi được

sử dụng sau thời điểm có kết quả xét nghiệm vi sinh, chủng phân lập được là chủng Gram âm ghi rõ trong lý do sử dụng colistin (trong biên bản hội chẩn hoặc tờ điều trị)

- Về liều nạp

Liều nạp được xác định là có sử dụng trên bệnh nhân nếu liều đầu tiên sử dụng cao hơn các liều tiếp theo

- Về căn cứ để so sánh chế độ liều trong nghiên cứu:

Liều được làm chẵn 1 lọ theo Hướng dẫn sử dụng colistin của Bệnh viện Hữu Nghị, ban hành tháng 12 năm 2018 [4] Chi tiết chế độ liều theo hướng dẫn được trình

bày ở Phụ lục 5

- Về hiệu quả lâm sàng

Hiệu quả lâm sàng được đánh giá độc lập bởi một bác sĩ lâm sàng trong nhóm nghiên cứu dựa trên các thông tin ghi trong bệnh án tại hai thời điểm: 48 - 72 giờ sau khi bắt đầu dùng colistin và khi kết thúc sử dụng colistin theo tiêu chí đánh giá được định nghĩa dưới đây

Tại thời điểm 48 -72 giờ:

+ Có đáp ứng lâm sàng: giảm ít nhất 2 triệu chứng/dấu hiệu nhiễm khuẩn

+ Không có đáp ứng lâm sàng: không thuyên giảm hoặc nặng lên các triệu chứng/dấu hiệu của nhiễm khuẩn

+ Không đánh giá được: khi thiếu các thông tin để đánh giá

- Về hiệu quả vi sinh

Đánh giá hiệu quả vi sinh trên các bệnh nhân thỏa mãn tất cả hai tiêu chuẩn sau: bệnh nhân được chỉ định điều trị theo đích vi khuẩn hoặc bệnh nhân được chỉ định điều trị theo kinh nghiệm được chỉ định xét nghiệm vi sinh trước khi sử dụng colistin và kết quả vi sinh trả về dương tính; bệnh nhân được chỉ định xét nghiệm vi sinh lại trên mẫu bệnh phẩm tương tự trong quá trình điều trị colistin

Nếu bệnh nhân có nhiều xét nghiệm vi sinh trong quá trình điều trị colistin, đánh giá hiệu quả vi sinh được thực hiện với kết quả mẫu bệnh phẩm tương tự gần thời điểm ngừng colistin nhất

+ Khỏi vi sinh được định nghĩa là: kết quả cấy lại âm tính

+ Thất bại vi sinh được định nghĩa là: kết quả cấy lại dương tính với vi khuẩn ban đầu hoặc cấy ra vi khuẩn Gram âm khác

- Về kết quả điều trị khi ra viện

Tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn hoặc không liên quan đến nhiễm khuẩn được xác định bởi một bác sĩ lâm sàng dựa trên các thông tin ghi trong bệnh án

- Về đánh giá chức năng thận

Chức năng thận được đánh giá ngay trước thời điểm sử dụng colistin thông qua

độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockcroft-Gault (công thức được trình bày

trong Phụ lục 5) Trị số nồng độ creatinin huyết thanh được sử dụng trong công thức

tính là trị số trong xét nghiệm hóa sinh máu gần nhất trước khi chỉ định colistin Chức năng thận chỉ được đánh giá trên các bệnh nhân có đủ thông tin về cân nặng và nồng độ creatinin huyết thanh trước dùng colistin

- Về độc tính thận

Độc tính thận: được định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,5 lần

hoặc mức lọc cầu thận giảm từ 25% trở lên so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, duy trì trong ít nhất 24 giờ và xảy ra sau ít nhất 2 ngày dùng colistin Độc tính thận được quan sát kể từ ngày bắt đầu dùng thuốc cho đến khi bệnh nhân kết thúc điều trị tại bệnh viện [9]

Tỷ lệ phát sinh độc tính thận: được xác định bằng tỷ lệ % bệnh nhân gặp độc tính

thận trên tổng số bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ cho chỉ tiêu đặc điểm độc tính thận của colistin

Thời gian xuất hiện độc tính thận: là thời gian ghi nhận độc tính thận sớm nhất

kể từ khi bắt đầu dùng colistin ở nhóm bệnh nhân có xảy ra độc tính thận

Mức độ độc tính: được phân loại dựa trên tiêu chuẩn RIFLE theo 3 mức độ:

“R - Nguy cơ”, “I - Tổn thương” và “F – Suy” (trình bày trong Bảng 2.1) Trong

trường hợp phân loại theo thay đổi nồng độ creatinin huyết thanh và theo thay đổi mức lọc cầu thận ở 2 mức độ khác nhau thì lựa chọn mức độ nghiêm trọng hơn

Bảng 2.1 Tiêu chí phân loại mức độ tổn thương thận cấp

Mức độ Tiêu chí xác định

R - Nguy cơ Tăng nồng độ creatinin trên 1,5 lần

hoặc mức lọc cầu thận giảm ≥ 25%

I - Tổn thương Tăng nồng độ creatinin trên 2 lần

hoặc mức lọc cầu thận giảm ≥ 50%

F - Suy Tăng nồng độ creatinin trên 3 lần

hoặc mức lọc cầu thận giảm ≥ 75%

Khả năng hồi phục: độc tính có hồi phục được xác định là khi nồng độ creatinin

trở về giá trị ban đầu ± 25% và được theo dõi cho đến khi bệnh nhân ra viện

Các nhóm yếu tố nguy cơ được phân tích mối liên quan đến độc tính thận ở nhóm bệnh nhân có phát sinh độc tính thận và không có phát sinh độc tính thận:

Nhóm yếu tố thuộc về đặc điểm bệnh nhân:

+ Tuổi, giới tính

+ Các bệnh lý nền: đái tháo đường, tăng huyết áp

+ Nồng độ creatinin huyết thanh trước khi dùng colistin

+ Các bệnh lý xảy ra trong quá trình điều trị: sốc nhiễm khuẩn, tụt huyết áp (huyết áp tâm thu dưới 90 mmHg hoặc giảm huyết áp tâm thu trên 40 mmHg so với huyết áp nền), giảm albumin huyết thanh (albumin huyết thanh dưới 32g/L) [45] , tăng bilirubin huyết thanh (bilirubin toàn phần >5 mg/dL) [48]

+ Thời gian nằm viện cả đợt

+ Thời gian nằm viện trước khi dùng colistin

Nhóm yếu tố liên quan đến đặc điểm sử dụng thuốc colistin:

+ Tổng liều dùng colistin hàng ngày (MUI)

+ Liều tích lũy cả đợt (MUI)

+ Tổng thời gian sử dụng thuốc colistin (ngày)

Nhóm yếu tố liên quan đến thuốc dùng kèm có nguy cơ độc tính thận: danh sách

các thuốc được liệt kê trong phiếu thu thập thông tin ở Phụ lục 1 và Phụ lục 2

t-Các biến định tính được so sánh tỷ lệ bằng kiểm định thống kê χ2 cho 2 mẫu độc lập, nếu giá trị mong đợi nhỏ hơn 5 đọc kết quả theo Fisher’s exact test

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân được chỉ định colistin

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm nhân khẩu học và bệnh mắc kèm

Có tổng số 103 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm nhân khẩu học và bệnh mắc kèm của bệnh nhân lần lượt được trình bày trong Bảng 3.1 và Bảng 3.2

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân sử dụng colistin

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh mắc kèm trên bệnh nhân

Đặc điểm về khoa phòng điều trị

Bảng 3.3 thể hiện đặc điểm về khoa điều trị trong quá trình dùng colistin

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị

Đặc điểm chức năng thận

Đặc điểm về xét nghiệm creatinin được trình bày trong Bảng 3.4

Bảng 3.4 Đặc điểm xét nghiệm creatinin trước chỉ định colistin

(N = 103)

Thời điểm có xét nghiệm creatinin gần nhất (N=103)

Tại ngày bắt đầu dùng colistin

Đặc điểm chức năng thận của các bệnh nhân thể hiện trong Bảng 3.5

Độ thanh thải creatinin (mL/phút)* (N= 76) 41,8 ± 21,4 (14,5 - 134,6) Phân bố độ thanh thải creatinin (N=76)

Nhận xét:

Số bệnh nhân không có lọc máu và có lọc máu trong mẫu nghiên cứu lần lượt là

92 (89,3%) và 11 (10,7%) Trong 92 bệnh nhân không lọc máu, có 76 bệnh nhân có đầy

đủ thông tin về cân nặng và nồng độ creatinin trước khi dùng colistin Độ thanh thải creatinin (Clcr) trung bình là 41,8 ± 21,4 mL/phút Gần 95% bệnh nhân có Clcr dưới 80 mL/phút, gần 75% bệnh nhân có Clcr dưới 50 ml/phút Đáng lưu ý, có 4 bệnh nhân có

Clcr từ 80 mL/phút trở lên

Đặc điểm về thời gian nằm viện và kết quả điều trị ra viện

Đặc điểm về thời gian nằm viện và kết quả điều trị được trình bày trong Bảng 3.6

Bảng 3.6 Thời gian nằm viện và kết quả điều trị ra viện

(N = 103)

Số ngày nằm viện trước khi dùng colistin (ngày)* 15,8 ± 12,8 (0 - 83)

Kết quả điều trị

Khỏi/đỡ giảm

Không đổi

Nặng lên

Tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn

Tử vong không liên quan đến nhiễm khuẩn

Về kết quả điều trị khi ra viện, số bệnh nhân được đánh giá khỏi hoặc khi ra viện

là 53 (51,5%) Trong 40 bệnh nhân có kết quả ra viện tử vong, 33 bệnh nhân được đánh giá là tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn

3.1.2 Đặc điểm vi sinh

Đặc điểm về chỉ định xét nghiệm vi sinh

Đặc điểm chỉ định xét nghiệm vi sinh được trình bày trong Bảng 3.7

Bảng 3.7 Đặc điểm chỉ định xét nghiệm vi sinh liên quan đến sử dụng colistin

(N = 103)

Số bệnh nhân được chỉ định xét nghiệm vi sinh

Trước khi dùng colistin

Trong khi dùng colistin

100 (97,1 %)

61 (59,2%) Tổng số bệnh phẩm thu thập

Về thời điểm chỉ định xét nghiệm vi sinh trước colistin, gần 50% bệnh nhân có xét nghiệm trong vòng 1 - 3 ngày trước chỉ định colistin, còn lại 41 (39,8%) bệnh nhân

có chỉ định xét nghiệm vi sinh trong vòng 4 - 7 ngày và 9 (8,7%) bệnh nhân không có xét nghiệm vi sinh nào trong vòng 7 ngày trước chỉ định colistin

Đặc điểm về kết quả xét nghiệm vi sinh

Đặc điểm về kết quả xét nghiệm vi sinh liên quan đến sử dụng colistin, bao gồm: trước sử dụng colistin, trong sử dụng colistin và cả đợt điều trị colistin được trình bày trong Bảng 3.8 dưới đây

Bảng 3.8 Đặc điểm kết quả xét nghiệm vi sinh liên quan đến sử dụng colistin

(N = 195)

Trong (N = 119)

Cả đợt (N=314)

bốn chủng phân lập được phổ biến lần lượt là: Acinetobacter baumannii (42,1%),

Pseudomonas aeruginosa (20,7%), Klebsiella pneumoniae (17,4%), Escherichia coli

(9,9%) Số mẫu bệnh phẩm phân lập được các chủng vi khuẩn khác là 12 mẫu (9,9%),

bao gồm các chủng như: Staphylococcus aureus, Proteus spp., Enterococcus faecalis

Bảng 3.9 dưới đây thể hiện kết quả về đặc điểm về tính nhạy cảm với colistin của 4

chủng phân lập được phổ biến nhất bao gồm: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas

aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli

Bảng 3.9 Đặc điểm tính nhạy cảm với colistin của 4 chủng vi khuẩn

(N = 85)

Trong (N = 36)

Cả trước

và trong (N=121)

Tỷ lệ mẫu bệnh phẩm dương tính

được làm kháng sinh đồ

85 (100,0%)

36 (100,0%)

121 (100,0%)

Tỷ lệ mẫu bệnh phẩm dương tính

được làm kháng sinh đồ với colistin 45 (52,9%) 22 (61,1%) 67 (55,4%)

Tỷ lệ nhạy với colistin theo KSĐ*

7 (87,5%) (n = 8)

5 (100,0%) (n = 5)

5 (100,0%) (n = 5)

37 (86,0%) (n = 43)

8 (100,0%) (n = 8)

4 (80,0%) (n = 5)

6 (100,0%) (n = 6)

1 (100,0%) (n = 1)

19 (95,0%) (n = 20)

28 (84,8%) (n = 33)

11 (84,6%) (n = 13)

11 (100,0%) (n = 11)

6 (100,0%) (n = 6)

56 (88,9%) (n = 63)

- (n = 0) 2,0 (n = 1) 0,38 (n = 1)

- (n = 0 )

0,064 - 1,0 (n = 9) 1,2 - 2,0 (n = 2) 0,047 - 0,38 (n = 3) 0,5 (n = 1)

*Kết quả được trình bày cho 4 chủng vi khuẩn được phân lập nhiều nhất

Nhận xét:

100% các mẫu bệnh phẩm dương tính được làm kháng sinh đồ Trên tổng đợt điều trị, tỷ lệ mẫu bệnh phẩm dương tính được làm kháng sinh đồ có colistin và làm MIC với colistin lần lượt là 55,4% và 13,2% Theo kết quả kháng sinh đồ, tỷ lệ nhạy cảm với colistin của 4 chủng vi khuẩn được phân lập được phổ biến nhất, gồm

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli lần lượt là 84,8%, 84,6%, 100,0% và 100,0% Theo kết quả xác định

MIC, giá trị MIC cao nhất của Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa,

Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli lần lượt là 1 (mg/L), 2,0 (mg/L), 0,38 (mg/L)

và 0,5 (mg/L)

Bảng 3.10 dưới đây thể hiện phân loại mức độ đề kháng kháng sinh của bốn chủng vi

khuẩn A baumannii, P aeruginosa, K pneumoniae, E coli

Bảng 3.10 Phân loại mức độ đề kháng kháng sinh của các chủng phân lập được

100% các chủng phân lập được của 4 chủng vi khuẩn phân lập được phổ biến

nhất đều là vi khuẩn đa kháng thuốc Tỷ lệ XDR đều trên 50%, cao nhất là Klebsiella

pneumoniae (66,7%), tiếp sau là Acinetobacter baumannii (60,8%), Pseudomonas aeruginosa (50,0%) và Escherichia coli (50,0%) Không có chủng Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli nào toàn kháng Trong khi đó, tỷ lệ chủng Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa toàn kháng lần lượt là 17,6% và

8,0%

3.2 Đặc điểm sử dụng colistin và độc tính trên thận của thuốc

3.2.1 Đặc điểm sử dụng colistin

Đặc điểm về chỉ định của colistin

Đặc điểm chẩn đoán nhiễm khuẩn liên quan đến chỉ định colistin được trình bày trong bảng 3.11 dưới đây

Bảng 3.11 Đặc điểm chẩn đoán nhiễm khuẩn tại thời điểm chỉ định colistin

(N = 103)

Nhiễm khuẩn đơn độc

Viêm phồi

Nhiễm khuẩn huyết

Nhiễm khuẩn tiết niệu

Nhiễm khuẩn đường mật

Viêm phổi và nhiễm khuẩn tiết niệu

Viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết

Viêm phổi và nhiễm khuẩn da/mô mềm

Viêm phổi và nhiễm khuẩn đường mật

Nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn da/mô mềm

Nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn đường mật

Trong điều trị, colistin có thể được sử dụng trong phác đồ theo kinh nghiệm hoặc theo đích vi khuẩn; là phác đồ khởi đầu hoặc phác đồ thay thế Đặc điểm về vị trí của phác đồ colistin trong điều trị được trình bày ở bảng 3.12

Bảng 3.12 Vị trí của phác đồ colistin trong điều trị

(N=103) Chỉ định theo kinh nghiệm 0 (0,0%) 16 (15,5%) 16 (15,5%)

Chỉ định theo đích vi khuẩn 11 (10,7%) 76 (73,8%) 87 (84,5%)

Nhận xét:

92/103 (89,3%) bệnh nhân được chỉ định colistin trong điều trị theo đích vi khuẩn, trong đó, 76/92 bệnh nhân dùng colistin trong phác đồ thay thế 16/103 (15,5%) bệnh nhân được chỉ định colistin theo kinh nghiệm trong đó colistin là phác đồ thay thế

Chúng tôi ghi nhận 87 bệnh nhân được chỉ định colistin theo đích vi khuẩn Tuy nhiên có 4 bệnh nhân chúng tôi chỉ ghi nhận được tên vi khuẩn nhưng không có kết quả kháng sinh đồ tương ứng (bao gồm: 2 bệnh nhân được chuyển từ viện khác đến và 2 bệnh nhân được chuyển từ khoa khác đến) Trên 83 bệnh nhân còn lại, đặc điểm về tên các loại vi khuẩn là căn cứ trong chỉ định colistin theo đích vi khuẩn gây bệnh và tính nhạy cảm với carbapenem của các vi khuẩn này được trình bày trong bảng 3.13

Bảng 3.13 Đích vi khuẩn và tính nhạy cảm với kháng sinh carbapenem

phân lập được đã kháng toàn bộ carbapenem

Trên 92 bệnh nhân sử dụng colistin là phác đồ thay thế, chúng tôi có thông tin về phác đồ ngay trước colistin của 90 bệnh nhân Đặc điểm về các phác đồ này trình bày trong bảng 3.14