ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU mô BUỒNG TRỨNG tái PHÁT NHẠY cảm PLATIN BẰNG PHÁC đồ LIPOSOMAL DOXORUBICIN – CARBOPLATIN tại BỆNH VIỆN k

Một số nghiên cứu về vai trò của phác đồ liposomal doxorubicin - carboplatin trong điều trị UTBMBT tái phát...15 1.5... Liposomal doxorubicin kết hợp carboplatin là một phác đồ hóa trị c

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học:

1.PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu 2.TS.BS Lê Thanh Đức

HÀ NỘI – 2019

AJCC : American Joint Committee on Cancer

(Hiệp hội ung thư Mỹ)ASCO : American Society of Clinical Oncology

(Hiệp hội lâm sàng ung thư Mỹ)ASR : Age-Standardized Rate per 100.000

(Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi)BGN : Bệnh giữ nguyên

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group

(Nhóm hợp tác ung thư phía Đông)

GĐ : Giai đoạn

HST : Huyết sắc tố

IARC : International Agency for Research on Cancer

(Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế)MBH : Mô bệnh học

MRI : Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ)

PS : Performance Status (Chỉ số toàn trạng)

PT : Phẫu thuật

PFS : Progression free survival

(Thời gian sống thêm không tiến triển)

RNA : Ribonucleic Acid

UTBMBT : Ung thư biểu mô buồng trứng

UTBT : Ung thư buồng trứng

WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học, bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ 5

1.2 Chẩn đoán 7

1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng 7

1.2.2 Các xét nghiệm cận lâm sàng 8

1.2.3 Chẩn đoán xác định 10

1.2.4 Chẩn đoán phân biệt 10

1.2.5 Chẩn đoán giai đoạn 11

1.3 Các phương pháp điều trị UTBMBT 11

1.3.1 Điều trị bệnh mới chẩn đoán 11

1.3.2 Điều trị bệnh giai đoạn tái phát 14

1.4 Một số nghiên cứu về vai trò của phác đồ liposomal doxorubicin - carboplatin trong điều trị UTBMBT tái phát 15

1.5 Phác đồ điều trị 17

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Địa điểm, thời gian 18

2.2 Đối tượng nghiên cứu 18

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18

2.3 Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu 18

2.4 Biến số và các chỉ số nghiên cứu 19

2.4.1 Các thông tin về chẩn đoán và điều trị ban đầu: 19

2.4.4 Đánh giá thời gian đến khi bệnh tiến triển 20

2.4.5 Đánh giá tác dụng không mong muốn của phác đồ 20

2.4.6 Theo dõi trong và sau điều trị 21

2.5 Công cụ và kỹ thuật thu thập thông tin 21

2.6 Sử lý và phân tích số liệu 21

2.7 Khống chế sai số 21

2.8 Đạo đức nghiên cứu 22

2.9 Sơ đồ nghiên cứu 23

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24

3.1 Đặc điểm bệnh nhân 24

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi chẩn đoán ban đầu 24

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi tái phát di căn 26

3.2 Đánh giá kết quả điều trị 28

3.2.1 Số chu kỳ điều trị 28

3.2.2 Nồng độ CA 12.5 huyết thanh trước và sau điều trị 28

3.2.3 Đáp ứng chung của phác đồ 28

3.2.4 Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan 29

3.3 Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ 31

3.3.1 Trên hệ tạo huyết 31

3.3.2 Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết 33

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 34

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Giai đoạn bệnh chẩn đoán ban đầu 24

Bảng 3.2 Chỉ số toàn trạng theo ECOG 26

Bảng 3.3 Số chu kỳ điều trị 28

Bảng 3.4 Chỉ số CA -125 sau điều trị 28

Bảng 3.5 Đáp ứng điều trị 28

Bảng 3.6 Liên quan giữa đáp ứng với nồng độ CA125 29

Bảng 3.7 Liên quan đáp ứng điều trị với mô bệnh học 30

Bảng 3.8 Liên quan tỉ lệ kiểm soát bệnh với thời gian tái phát trước đó 30 Bảng 3.9 Tỷ lệ giảm bạch cầu 31

Bảng 3.10 Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính 31

Bảng 3.11 Tỷ lệ giảm huyết sắc tố 32

Bảng 3.12 Tỷ lệ giảm tiểu cầu 32

Bảng 3.13 Một số tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết 33

Biểu đồ 1.1 Số lượng ca mắc mới và tử vong của ung thư buồng trứng so

với một số loại ung thư ở phụ nữ trên thế giới 3

Biểu đồ 1.2 Số lượng ca mắc mới và tử vong của ung thư buồng trứng so với một số loại ung thư ở phụ nữ Việt Nam 4

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 24

Biểu đồ 3.2 Các thể mô bệnh học 25

Biểu đồ 3.3 Đặc điểm tái phát 25

Biểu đồ 3.4 Các vị trí tái phát di căn 26

Biểu đồ 3.5 Triệu chứng thiếu máu, gầy sút cân khi tái phát 27

Biểu đồ 3.6 Đặc điểm CA125 tại thời điểm tái phát 27

Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ kiểm soát bệnh 29

Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thêm không tiến triển 30

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư buồng trứng (UTBT) là ung thư thường gặp thứ 5 và là nguyênnhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 ở nữ Mặc dù chỉ chiếm 5% các loại ungthư ở nữ giới nhưng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong số các ungthư phụ khoa ở các nước Âu-Mỹ Theo Globocan 2012, trên toàn thế giới cókhoảng 238.700 ca mới mắc và 151.900 ca tử vong do UTBT 47,6% số camới mắc tập trung tại các nước Châu Á Tại Việt Nam, theo ghi nhậnGlobocan 2012, UTBT đứng thứ 11 trong các ung thư ở nữ, tỷ lệ mắc chuẩntheo tuổi là 2,6/100.000 phụ nữ

UTBT thường xuất hiện ở tuổi mãn kinh với trên 80% các trường hợpđược chẩn đoán sau tuổi 50 Bệnh thường diễn biến âm thầm với triệu chứngkhông đặc hiệu hoặc không có triệu chứng ở giai đoạn sớm Vì vậy, hầu hếtbệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn muộn Về mô bệnh học, UTBT có rấtnhiều thể nhưng được phân loại thành 3 nhóm chính: Ung thư biểu mô, u tếbào mầm ác tính và u đệm-dây sinh dục Trong đó ung thư biểu mô buồngtrứng (UTBMBT) chiếm tới 80-90% Trong nghiên cứu này chúng tôi tậptrung nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân UTBMBT

Điều trị ban đầu của UTBMBT chủ yếu là phẫu thuật kết hợp hóa trị,phác đồ hóa trị có platin được coi là phác đồ tiêu chuẩn Mặc dù đã được điềutrị ban đầu, đa số bệnh nhân sẽ tái phát và cần được điều trị tiếp Tỷ lệ tái phátchung của bệnh nhân UTBMBT tất cả các giai đoạn khoảng 62%, và tăng đến80%-85% ở bệnh nhân giai đoạn III, IV

Đối với bệnh nhân UTBMBT tái phát, bệnh nhân được phân loại thànhhai nhóm chính dựa vào thời gian tái phát từ khi kết thúc điều trị Những bệnhnhân có thời gian tái phát từ 6 tháng trở lên sau điều trị ban đầu với phác đồhóa trị có platin được gọi là nhóm “nhạy cảm với thuốc platin” ,[6]

Liposomal doxorubicin kết hợp carboplatin là một phác đồ hóa trị cóhiệu quả trong điều trị ung thư buồng trứng tái phát còn nhạy cảm platin [7],[8],[9],[10] [11] Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh vai trò ngàycàng rõ rang của phác đồ trên [12],[13],[14] Hiện nay phác đồ này đã từngbước được sử dụng rộng rãi tại bệnh viện K, tuy nhiên chưa có nghiên cứu vềvai trò của phác đồ trên Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này vớihai mục tiêu:

1 Đánh giá đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm không tiến triển của ung thư biểu mô buồng trứng tái phát nhạy cảm với platin bằng phác đồ peg liposomal doxorubicin-carboplatin.

2 Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học, bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

Ung thư buồng trứng là một trong những loại ung thư phụ khoa hay gặp

ở phụ nữ Việt Nam cũng như nhiều nước khác trên thế giới, chỉ sau ung thư

vú và ung thư cổ tử cung Theo Globocan 2012 tính chung trên toàn thế giới

có khoảng 238.700 ca mới mắc và 151.900 ca tử vong mỗi năm, tính trong cácloại ung thư gặp ở nữ giới UTBT là ung thư hay gặp đứng hàng thứ 7 trên thếgiới và đứng thứ 5 tại khu vực Đông nam Á Tại Mỹ, UTBT là ung thư phụkhoa hay gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 5 trong số cácnguyên nhân gây tử vong do ung thư ở phụ nữ Năm 2011 ước tính có khoảng12.990 ca mới mắc và khoảng 15.460 trường hợp tử vong vì bệnh này

Biểu đồ 1.1 Số lượng ca mắc mới và tử vong của ung thư buồng trứng so với một số loại ung thư ở phụ nữ trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012)

Tại Việt Nam UTBT đứng hàng thứ 9 trong các loại ung thư ở nữ giới,theo ghi nhận giai đoạn 2001-2004, tỷ lệ mắc dao động từ 3,6-3,9/100.000phụ nữ , Theo Globocan 2012 ước tính có 1252 ca mới mắc và 887 ca tửvong vì UTBT, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 2,6/100.000 phụ nữ

1.1.2 Bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ

UTBMBT chiếm tới 80-90% các UTBT, thường xuất hiện ở tuổi mãnkinh Có khoảng hơn một nửa UTBMBT xuất hiện sau tuổi 65 Bệnh thườngdiễn biến âm thầm với triệu chứng không đặc hiệu hoặc không có triệu chứng

ở giai đoạn sớm Vì vậy, hầu hết bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn muộn.Nguyên nhân của UTBMBT chưa được biết rõ ràng, tuy nhiên UTBMBTđược phát triển trên những cơ địa đặc biệt:

1.1.2.1 Yếu tố nội tiết và tiền sử thai sản

Có những mối liên hệ rõ ràng giữa yếu tố nội tiết và tiền sử thai sản vớinguy cơ mắc UTBMBT như: Sinh đẻ ít và kinh thưa, phụ nữ đã từng mangthai sẽ giảm nguy cơ ung thư buồng trứng xuống 2 lần Dùng thuốc kích thíchrụng trứng, đặc biệt khi sử dụng kéo dài Nhiều nghiên cứu cho thấy thuốc ngừathai dạng uống có tác dụng bảo vệ đáng kể đối với UTBMBT Nguy cơ mắcUTBMBT ở những phụ nữ này chỉ bằng một nửa so với những phụ nữ không sửdụng, tác dụng bảo vệ này kéo dài nhiều năm sau khi ngưng sử dụng

1.1.2.2 Chế độ dinh dưỡng

Chế độ ăn nhiều mỡ làm tăng khả năng mắc UTBMBT: Những người

có chế độ ăn nhiều chất có lactose như sữa mà thiếu men phosphate uridyltransferase có tăng nguy cơ mắc UTBMBT Vitamin A và Cdường như có vai trò bảo vệ

galactose-1-1.1.2.3 Yếu tố môi trường

Trong một số nghiên cứu cho thấy phụ nữ tiếp xúc với bột tan qua baocao su hoặc giấy vệ sinh có tăng nguy cơ mắc bệnh UTBMBT Tỷ lệUTBMBT cao ở những người có tiền căn dùng phấn thơm ở vùng sinh dụchơn những người không sử dụng

Mối liên hệ giữa tia bức xạ ion và UTBMBT còn nhiều bàn cãi Chưa

có bằng chứng rõ ràng về mối liên hệ giữa virus và UTBMBT, nhưng có

nhiều nghiên cứu đã cho thấy ảnh hưởng của virus như cúm, rubella, quai

bị đối với UTBMBT

1.1.2.4 Ảnh hưởng của yếu tố di truyền.

UTBMBT có tính chất di truyền UTBMBT di truyền thường xảy rasớm hơn 10 năm so với UTBMBT không có tính di truyền, tuy nhiên tiênlượng có vẻ tốt hơn Có khoảng 5-10% UTBMBT mang tính chất gia đình.Nguy cơ mắc UTBT tăng lên khi người phụ nữ có mẹ hoặc chị em gái mắcUTBT hoặc ung thư vú, đặc biệt khi những người này bị bệnh khi còn trẻ.Tiền sử bản thân người phụ nữ bị mắc ung thư nội mạc tử cung hoặc ung thưđại tràng cũng có nguy cơ cao bị UTBMBT

Hội chứng ung thư vú-buồng trứng gia đình thường ảnh hưởng tới liênquan phả hệ bậc 1 và 2 Hội chứng này thường gặp ở phụ nữ trẻ, bướu buồngtrứng thường ở 2 bên Ở những phụ nữ này, nguy cơ bị mắc ung thư buồngtrứng tăng cao hơn Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy người bị ung thư

vú có tần suất bị ung thư buồng trứng cao gấp 2 lần người khác và ung thưbuồng trứng có tần suất bị ung thư vú cao gấp 3, 4 lần Một số yếu tố nguy cơkhác được biết đến làm tăng nguy cơ ung thư buồng trứng như có mang độtbiến gen BRCA1, BRCA2, trong đó đột biến BRCA1 có nguy cơ UTBT 15-45% trong toàn bộ cuộc đời Hội chứng Lynch II, ung thư biểu mô tuyến ởnhiều cơ quan, hiện diện đồng thời ung thư ở đại tràng, buồng trứng, nội mạc

tử cung, vú và những ung thư khác của đường sinh dục

1.1.2.5 Một số yếu tố khác:

Ngoài ra tuổi cao, tình trạng vô sinh, hội chứng buồng trứng đa nang,lạc nội mạc tử cung, hút thuốc lá, đặt dụng cụ tử cung, cũng là các yếu tố làmtăng nguy cơ UTBT Ngược lại một số yếu tố được biết đến làm giảm nguy

cơ mắc ung thư buồng trứng như tiền sử mang thai, cho con bú, sử dụng thuốctránh thai, thắt vòi trứng

1.1.2.6 Sàng lọc và tiên lượng:

Về sàng lọc phát hiện sớm, một số tác giả khuyên dùng xét nghiệmđịnh lượng CA 125 và siêu âm bằng đầu dò âm đạo để sàng lọc phát hiện sớmUTBMBT Tuy nhiên cho tới nay phương pháp này tỏ ra không mấy hiệu quảtrong giảm tỷ lệ chết do UTBMBT

Mặc dù các UTBT có tiên lượng chung xấu, những tiến bộ trong chẩnđoán và điều trị trong những năm gần đây đã cải thiện đáng kể thời gian sốngcủa các bệnh nhân Tiên lượng sống thêm trên 5 năm giai đoạn I, II, III và IVlần lượt là: 73%, 45%, 31% và dưới 5%

1.2 Chẩn đoán

1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng

1.2.1.1 Triệu chứng cơ năng

+ Bệnh nhân có thể có những triệu chứng không đặc hiệu như đầy tức,bụng to lên, đau vùng hạ vị

+ Chảy máu âm đạo bất thường, các triệu chứng về dạ dày ruột và tiếtniệu cũng có thể xuất hiện

+ Các triệu chứng tiết niệu như tiểu tiện nhiều lần tiểu rắt

+ Các triệu chứng về tiêu hóa cũng có thể xuất hiện như ỉa chảy, táo bón.+ Tăng chu vi vòng bụng dẫn đến chán ăn, ăn nhanh no, khó tiêu, buồnnôn, nôn

+ Mệt mỏi

+ Tự sờ thấy khối u vùng hạ vị, hạch bẹn, nách, thượng đòn

+ Khi bệnh di căn màng phổi gây tràn dịch màng phổi và các triệuchứng về hô hấp

- Trước một bệnh nhân nữ, có cảm giác chướng và khó chịu vùng bụngnên khám kỹ tiểu khung và thăm âm đạo và trực tràng UTBMBT thường tiến

triển âm thầm và không có dấu hiệu đặc trưng chính vì vậy phần lớn (hơn70%) khi được phát hiện thì bệnh đã ở giai đoạn III-IV

1.2.1.2 Khám lâm sàng

Thăm khám (bao gồm cả thăm âm đạo, trực tràng) có thể thấy:

- Buồng trứng to lên, sờ thấy được

- Khối u vùng chậu: thường chắc, có thể cố định, đôi khi kèm theo nhiềukhối nhỏ vùng túi cùng

- Cổ chướng là triệu chứng thường gặp

Cần khám toàn diện đánh giá hạch ngoại vi, tình trạng gan, thận, trựctràng, thiếu máu, suy kiệt v.v

1.2.2 Các xét nghiệm cận lâm sàng

1.2.2.1 Siêu âm

Khi sờ thấy khối u vùng khung chậu nên tiến hành kiểm tra bằng siêu âmcho bệnh nhân

1.2.2.2 Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u:

- CA 125 (carcinoma antigen 125): Nồng độ CA 125 tăng cao ở hơn80% các trường hợp UTBMBT, nhưng cũng có thể tăng trong một số tìnhtrạng lành tính hoặc một số ung thư ngoài buồng trứng Là chất chỉ điểm U cóvai trò chính giúp hỗ trợ và theo dõi UTBMBT

- HE4 (Human epidemal secretory protein 4): Bổ xung cho CA 125 trongchẩn đoán và theo dõi UTBMBT

- CEA (Carcinoembryonic antigen) và CA 19-9 (Carbohydrate antigen19-9): Có thể sử dụng khi nghi ngờ khối u buồng trứng di căn từ đường tiêuhóa, hoặc khối u buồng trứng thể nhày nguyên phát

1.2.2.3 Chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ ổ bụng và vùng chậu:

- Chụp cắt lớp vi tính (CT Scaner) Chụp cắt lớp vi tính đánh giá đượcmức độ lan rộng của khối u và tình trạng hạch với độ nhạy khoảng 51 - 95%

Các hạch bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim được coi là hạch bấtthường Hiệu quả phát hiện sự xâm nhập vào hạch của cắt lớp vi tính thế hệmới có độ nhạy là 80% - 90%, độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng nghiên cứukhác nhau.

- Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging - MRI): Ưu điểmnổi bật của MRI là tương phản cao trong đánh giá tổn thương mô mềm vàhình ảnh đa bình diện, đánh giá mạch máu mà không bị ảnh hưởng bởi bức xạion hoá

1.2.2.4 Chụp X-quang ngực: Chụp XQ ngực thẳng nghiêng giúp đánh giá sơ

bộ có di căn phổi, tràn dịch màng phổi hay không

1.2.2.5 Tế bào học dịch cổ chướng: Chọc hút, ly tâm dịch cổ chướng để tìm

tế bào ung thư

1.2.2.6 Soi ổ bụng: Khi còn nghi ngờ đối với khối u nhỏ Thủ thuật cần thực

hiện thận trọng, nếu không có thể làm vỡ khối u làm ảnh hưởng tới thời giansống của bệnh nhân

1.2.2.7 Nội soi tiêu hóa: Được chỉ định khi nghi ngờ tổn thương nguyên phát

từ ống tiêu hóa, đặc biệt khi tỷ lệ CA125/CEA <25

1.2.2.8 Phẫu thuật thăm dò: Giúp chẩn đoán xác định Nếu xác định là

UTBT có thể tiến hành phẫu thuật điều trị

1.2.2.9 Tế bào học: Dịch cổ chướng, dịch màng phổi có thể được chọc hút ly

tâm dịch tìm tế bào ung thư Có thể chọc hút tế bào u để chẩn đoán đối vớigiai đoạn muộn, bệnh không mổ được, tránh chọc hút đối với bệnh giai đoạnsớm do có thể làm vỡ nang gieo giắc tế bào u trong ổ bụng Các hạch ngoại vinếu sờ thấy cũng nên kiểm tra chọc hút bằng tế bào

1.2.2.10 Chẩn đoán mô bệnh học: Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán UTBT

Các thể mô bệnh học thường gặp của UTBMBT được đánh giá dựa trênphân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 2010 [17]:

- Các u thanh dịch ác tính (Malignant serous tumors)

- Các u nhày ác tính (Malignant mucinous tumors)

- Các u dạng nội mạc tử cung (Malignant endometrioid tumors)

- Các u tế bào sáng ác tính (Malignant clear cell tumors)

- Các u tế bào chuyển tiếp (Transitional-cell tumors)

- UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)

- Các u biểu mô hỗn hợp (Mixed epithelial tumors)

- UTBM không biệt hoá (Undifferentiated carcinoma)

Các u thanh dịch ác tính có tỷ lệ khoảng 75% là thể mô bệnh họcthường gặp nhất trong các thể mô bệnh học của UTBMBT

1.2.3 Chẩn đoán xác định

Dựa vào lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, chỉ điểm u tăng cao, đánh giátổn thương trong mổ, mô bệnh học, trong đó mô bệnh học là tiêu chuẩn vàngcho chẩn đoán xác định bệnh

1.2.4 Chẩn đoán phân biệt

1.2.4.3 Các khối u thuộc cơ quan lân cận

U xơ tử cung, u mạc treo, cần phân biệt tương tự như với các khối u lànhtính buồng trứng

1.2.4.4 Ung thư di căn buồng trứng

Ung thư di căn buồng trứng thường xuất phát, theo xuất độ giảm dần, từung thư đại tràng, ung thư vú, u lymphô, u carcinoid và ung thư dạ dày U dicăn theo đường tiếp cận như u vòi trứng, u tử cung, u đại tràng hay u sau phúcmạc U có thể di căn theo đường lymphô, đường máu hay trong xoang bụng

U thường di căn xuống cả hai buồng trứng, với 80% u di căn xuất phát từ đạitràng-dạ dày

1.2.5 Chẩn đoán giai đoạn

Chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa trên xếp loại của Liên đoàn sản phụkhoa quốc tế (FIGO), đồng thuận bởi Uỷ ban liên kết chống ung thư Mỹ(AJCC) và Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế (UICC), được chỉnh sửa vàcập nhật tháng 1/2014

Giai đoạn I: U còn khu trú ở buồng trứng

Giai đoạn II: U phát triển ở một hoặc hai bên buồng trứng có lan tràn

vào khung chậu (dưới giới hạn của tiểu khung) hoặc khối

u lan tràn phúc mạc

Giai đoạn III: U có ở một hoặc hai bên buồng trứng nhưng khối u bắt

đầu di căn ra ngoài phúc mạc với tế bào học hoặc giảiphẫu bệnh khẳng định có lan tràn đến phúc mạc ngoài tiểukhung và/hoặc di căn hạch sau phúc mạc

Giai đoạn IV: Di căn xa trừ di căn phúc mạc

1.3 Các phương pháp điều trị UTBMBT

1.3.1 Điều trị bệnh mới chẩn đoán

1.3.1.1 Điều trị bệnh giai đoạn I, II

* Phẫu thuật

- Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong UTBT nói chung, đặc biệt đốivới UTBMBT giai đoạn khu trú Phẫu thuật giúp đánh giá giai đoạn chính xác

vì trong khi phẫu thuật có thể kiểm tra tình trạng trạng khối u, buồng trứngđối bên và toàn bộ các tổn thương trong ổ bụng Phương pháp phẫu thuật đầy

đủ bao gồm cắt tử cung toàn bộ, phần phụ hai bên, mạc nối lớn, lấy bỏ hoặcphá huỷ tối đa các khối u, sao cho các khối còn lại kích thước 1mm Kiểmtra mặt dưới cơ hoành, toàn bộ phúc mạc và sinh thiết nếu nghi ngờ Kiểm trahạch chậu, hạch chủ bụng và lấy bỏ hạch di căn Lấy dịch rửa ổ bụng làm tếbào học

- Đối với giai đoạn IA, IB, mô bệnh học loại biệt hoá tốt hoặc trung bìnhphẫu thuật là đủ Các trường hợp còn lại cần điều trị tiếp bằng hoá trị

- Nếu bệnh nhân có nhu cầu sinh con, giai đoạn IA, IC, mô học độ I cóthể xem xét chỉ cắt bên phần phụ (vòi- buồng trứng) tổn thương

- Phẫu thuật kiểm tra lại sau điều trị (second-look) nay ít dùng

* Hoá trị

- Hóa trị bổ trợ cho bệnh nhân UTBMBT được áp dụng cho hầu hết cácbệnh nhân ở giai đoạn từ IC trở đi, bệnh nhân có thể mô bệnh học là ung thưbiểu mô tế bào sáng hoặc có độ mô học cao (độ 3) ở tất cả các giai đoạn Việc

áp dụng hóa trị bổ trợ cho bệnh nhân giai đoạn IA, IB có độ mô học 2 còn làvấn đề đang tranh cãi

- Thời gian bắt đầu hóa trị nói chung nên bắt đầu điều trị bổ trợ càngsớm càng tốt, thông thường từ 2-4 tuần sau phẫu thuật

- Hóa trị đường tĩnh mạch: Phác đồ hóa chất bổ trợ paclitaxel kết hợpcarboplatin hiện nay được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị bước 1 Bệnhnhân được điều trị bổ trợ 6 chu kỳ Đối với bệnh nhân ở giai đoạn sớm, nếubệnh nhân dung nạp kém với hóa chất có thể điều trị ít hơn 6 chu kỳ nhưng tốithiểu 3 chu kỳ

- Hóa trị ổ bụng: Sử dụng hóa chất truyền ổ bụng ở bệnh nhân giai đoạnsớm đang được nghiên cứu Hiện tại đã có khuyến cáo điều trị hóa chất ổ

bụng làm tăng thời gian sống thêm đối với bệnh nhân được phẫu thuật tối ưu(tổn thương còn lại dưới 1mm) Tuy nhiên hóa trị ổ bụng khó thực hiện, nhiềubiến chứng cần được đánh giá và thực hiện ở cơ sở y tế chuyên khoa

- Hóa trị duy trì: Hiện tại không có chứng cứ khuyến cáo điều trị hóachất duy trì (paclitaxel) sau điều trị bổ trợ paclitaxel kết hợp carboplatin ởbệnh nhân UTBMBT giai đoạn sớm

1.3.1.2 Điều trị bệnh giai đoạn III

* Phẫu thuật

- Phẫu thuật lại lấy gọn u hoặc công phá u tuỳ theo mức độ lan rộng của

u, thể trạng bệnh nhân Sau đó điều trị hoá chất bổ trợ cho bệnh nhân

* Điều trị hóa chất bổ trợ cho bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn III

- Có hai phương thức điều trị hóa chất bổ trợ ở bệnh nhân giai đoạn này

đó là hóa chất tĩnh mạch hoặc kết hợp hóa chất tĩnh mạch và hóa chất ổ bụng.Hóa chất bổ trợ phác đồ paclitaxel kết hợp carboplatin đường tĩnh mạch 6 chu

kỳ được ưu tiên sử dụng Hóa chất ổ bụng chỉ được áp dụng trong trường hợpphẫu thuật được tối ưu còn lại tổn thương sau phẫu thuật dưới 1mm Hiện tạihóa chất ổ bụng chỉ khuyến cáo thực hiện ở các cơ sở điều trị lớn liên quanđến kỹ thuật áp dụng, theo dõi và điều trị các biến chứng của phương phápđiều trị này

- Vai trò của phối hợp bevacizumab với phác đồ hóa chất chuẩnpaclitaxel - carboplatin trong điều trị bổ trợ bệnh nhân giai đoạn muộn đãđược nghiên cứu trong một số thử nghiệm lâm sàng sống thêm không tiếntriển được cải thiện có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên thời gian sống thêm toàn

bộ không khác biệt

- Điều trị duy trì sau 6 đợt điều trị với phác đồ chuẩn hiện tại cũng chưađược khuyến cáo chắc chắn do việc điều trị duy trì không cải thiện được thời

gian sống thêm, chi phí cao và liên quan đến độc tính của hóa trị Chỉ địnhtheo từng cá thể.

1.3.1.3 Điều trị bệnh giai đoạn IV

Tuỳ tình huống cụ thể, có thể lựa chọn các phương pháp điều trị:

- Hóa trị có thể được sử dụng trong giai đoạn này, sau đó xem xét khả

năng phẫu thuật Phác đồ hóa trị tương tự như trong điều trị bổ trợ, việc điều

trị hóa chất bổ trợ trước nếu có đáp ứng sẽ tạo điều kiện thuận lợi hơn chophẫu thuật về sau Không thấy lợi ích sống thêm so với phẫu thuật trước sau

đó hóa trị bổ trợ Hóa trị bổ trợ trước thường được áp dụng 3-4 đợt, khi phẫuthuật viên đánh giá có thể phẫu thuật được nên tiến hành phẫu thuật sau đóhóa trị tiếp theo sau

- Nếu không phẫu thuật triệt căn được, có thể phẫu thuật tạm bợ: Giảiphóng tắc ruột, dẫn lưu niệu quản ra da trong trường hợp xâm lấn chèn épniệu quản v.v

- Xạ trị cũng giúp ích giảm bớt triệu chứng trong một số trường hợp

- Các biện pháp khác: Điều trị thuốc nhắm trúng đích, thử nghiệm thuốcmới là các lựa chọn khác

1.3.2 Điều trị bệnh giai đoạn tái phát

Hóa trị và phẫu trị đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh tái phát,

trong đó các phương pháp điều trị toàn thân đóng vai trò quan trọng

- Nếu không phẫu thuật triệt căn được, có thể phẫu thuật tạm bợ: Giảiphóng tắc ruột, dẫn lưu niệu quản ra da v.v

- Phẫu thuật lại lấy gọn u hoặc công phá u tuỳ theo mức độ lan rộng của

u, di căn xa hay không, thể trạng bệnh nhân Sau đó điều trị hoá chất tùy theo

cá thể bệnh nhân

- Đồng vị phóng xạ P32 bơm màng bụng có thể được áp dụng trong một

số trường hợp, chủ yếu đóng vai trò điều trị triệu chứng

- Xạ trị toàn ổ bụng, khung chậu chủ yếu được áp dụng trong điều trịtriệu chứng.

- Hóa trị trên bệnh nhân UTBMBT tái phát vẫn dựa trên có thời gian táiphát sau điều trị phác đồ hóa trị có platin trước đó Tái phát trong vòng 6tháng sau phác đồ hóa trị ban đầu có platin được xếp vào nhóm kháng platin.tái phát từ 6 tháng trở lên tính từ thời điểm kết thúc với phác đồ hóa trị banđầu có platin được xếp vào nhóm còn nhạy cảm với platin Trong nghiên cứunày chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân tái phát còn nhạycảm với platin

* Nhóm UTBMBT tái phát nhạy platin

Trong nhóm này phác đồ hóa trị có platin hiện là điều trị chuẩn Trongmột số trường hợp bệnh nhân không thể dung nạp với phác đồ có platin thì cóthể chuyển sang điều trị các phác đồ đơn hóa trị ít độc tính hơn Nhìn chungtrên lâm sàng lựa chọn phác đồ hóa trị trong giai đoạn tái phát dựa trên cá thểbệnh nhân Thêm bevacizumab giúp làm tăng thời gian sống thêm không tiếntriển Một số phác đồ hóa trị được sử dụng kết hợp giữa hóa chất nhóm platin

và một số hóa chất khác như gemcitabin, paclitaxel, liposomal doxorubicincho thấy có hiệu quả trong điều trị

1.4 Một số nghiên cứu về vai trò của phác đồ liposomal doxorubicin carboplatin trong điều trị UTBMBT tái phát.

-Phân tích tổng hợp CALYPSO là nghiên cứu phase III, ngẫu nhiên, đatrung tâm, của Pujade-Lauraine E và CS trên 976 bệnh nhân, được thiết kế đểkiểm tra tính hiệu quả và sự an toàn của kết hợp liposomal doxorubicin (PLD)với carboplatin (CD) so với carboplatin chuẩn và paclitaxel (CP) tiêu chuẩn ởnhững bệnh nhân UTBT tái phát còn nhạy cảm platin [19]

Trong nghiên cứu các bệnh nhân UTBT đã được chứng minh về mặtthời gian tái phát lớn hơn 6 tháng sau khi điều trị bằng platin và taxan lần đầu

tiên hoặc thứ hai đã được phân nhóm CD (carboplatin [AUC] 5 cộng PLD 30

mg / m2) 4 tuần một lần hoặc CP (carboplatin AUC 5 cộng với paclitaxel 175

mg / m2) mỗi 3 tuần trong ít nhất 6 chu kỳ Mục tiêu chính là sự sống cònkhông có tiến triển (progression-free survival - PFS); Mục tiêu phụ là độctính, chất lượng cuộc sống và tỷ lệ sống sót chung

Tổng số 976 bệnh nhân được nghiên cứu Với thời gian theo dõi trungbình là 22 tháng, PFS ở nhánh CD cao hơn về mặt thống kê so với nhánh CP(tỷ suất nguy cơ, 0.821, 95% CI, 0.72 đến 0.94, P = 0.005); trung bình PFS là11,3 so với 9,4 tháng Mặc dù dữ liệu cuối về sống còn toàn bộ là không hoànchỉnh cho phân tích cuối cùng, nhưng tác giả đã báo cáo tổng cộng 334 ca tửvong Các triệu chứng lâm sàng nặng (36,8% v 28,4%, P <0,01) dẫn đến dừngđiều trị sớm (15% v 6%, P <.001) xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm CP Rụngtóc độ 2 hoặc cao hơn (83,6% v 7%), phản ứng quá mẫn (18,8% v 5,6%) vàchứng đau dây thần kinh cảm giác (26,9% v 4,9%) được quan sát ở nhómCP; Hội chứng chân tay (độ 2 đến 3, 12,0% v 2,2%), buồn nôn (35,2% v24,2%), và viêm niêm mạc (độ 2-3, 13,9% v 7%) cao hơn ở nhánh CD Đây làphân tích gộp lớn nhất trong UTBT tái phát và đã chứng minh ưu thế về thờigian sống thêm không tiến triển (PFS) và các chỉ số điều trị tốt hơn của phác

đồ CD so với phác đồ tiêu chuẩn CP

Một nghiên cứu Phase II của Ferrero JM1, và CS trên 104 BN UTBTtái phát còn nhạy cảm với platin kết quả rất đáng khích lệ với Đáp ứng toàn

bộ (OR) là 63%, với đáp ứng là 38%, thời gian sống thêm không tiến triển(PFS) 9,4 tháng, và sống thêm toàn bộ (OS) đạt 32 tháng Giảm bạch cầu làtác dụng phụ thường gặp ở 51% bệnh nhân Các tác dụng phụ khác chủ yếu ở

độ 1 và 2, với tỉ lệ rụng tóc và độc tính thần kinh thấp [14]

Liều điều trị được áp dụng dựa trên hướng dẫn của NCCN 2015 [20],Các nghiên cứu trên thế giới [19] và được phê duyệt áp dụng tại Bệnh viện Ktrung ương

- Thuốc hóa chất sử dụng trong nghiên cứu có nguồn gốc rõ ràng, đượccung cấp từ khoa Dược hoặc Nhà thuốc của bệnh viện K

- Các BN đủ tiêu chuẩn được điều trị theo phác đồ trên (tuân thủ đầy đủquy trình truyền hóa chất); sau mỗi đợt điều trị bệnh nhân sẽ được khám lại đểđánh giá lâm sàng, cận lâm sàng, đáp ứng với điều trị để có thể điều chỉnhliều thuốc cho thích hợp Các bệnh nhân trong nghiên cứu được dùng cácthuốc hỗ trợ khi sử dụng hóa chất (dexamethazon, diphenhydramin,ondansetron trước và sau truyền)

- Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu sau 2 hoặc 3 đợt đều được đánhgiá đáp ứng, độc tính, nếu có đáp ứng, độc tính chấp nhận được sẽ tiếp tụcđiều trị tiếp mỗi 2-3 đợt đánh giá lại, cho tới khi bệnh tiến triển sẽ chuyểnsang phác đồ khác hoặc điều trị triệu chứng

- Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị: Hạ bạch cầu, tiểu cầunhiễm khuẩn, suy giảm chức năng gan, thận, viêm miệng sẽ được xử trí kịpthời và chỉ truyền hoá chất tiếp khi các chỉ số trở về mức độ cho phép

- Với bệnh nhân UTBMBT di căn xương phối hợp điều trị với thuốcchống hủy xương, với bệnh nhân tràn dịch ổ bụng phối hợp chọc dịch điều trịchăm sóc triệu chứng, với bệnh nhân di căn não phối hợp với xạ trị…

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm, thời gian

- Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 1/2018 (thời gian bệnh nhân đầutiên bắt đầu điều trị) đến tháng 6/2020 (thời gian kết thúc theo dõi)

- Địa điểm: Tại Bệnh viện K

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân nữ, 18 < tuổi < 70

- Có chẩn đoán mô bệnh học ung thư biểu mô buồng trứng tại bệnh viện K

- Thời gian tái phát sau 6 tháng tính từ thời điểm kết thúc phác đồ hóa trị cóplatin trước đó

- Chức năng gan thận, tuỷ xương bình thường

- Có hồ sơ ghi nhận thông tin đầy đủ

- Phải xác định được các tổn thương đích để đánh giá đáp ứng

- Bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ Liposomal Carboplatin chu kỳ 28 ngày

Doxorubicin-2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không phù hợp một trong những tiêu chuẩn lựa chọn ở trên

- Bệnh nhân mắc các bệnh mãn tính khác có nguy cơ tử vong gần

- Bệnh nhân mắc ung thư thứ 2

2.3 Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu: Mô tả, hồi cứu kết hợp tiến cứu

- Công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ: