ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU mô BUỒNG TRỨNG tái PHÁT NHẠY cảm PLATIN BẰNG PHÁC đồ LIPOSOMAL DOXORUBICIN – CARBOPLATIN tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ LAN ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ BUỒNG TRỨNG TÁI PHÁT NHẠY CẢM PLATIN BẰNG PHÁC ĐỒ LIPOSOMAL DOXORUBICIN – CARBOPLATIN TẠI BỆNH VIỆN K Chuyên ngành : Ung thư Mã số : CK 62 72 23 01 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II Người hướng dẫn khoa học: 1.PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu 2.TS.BS Lê Thanh Đức HÀ NỘI – 2019 CÁC CHỮ VIẾT TẮT AJCC : American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thư Mỹ) ASCO : American Society of Clinical Oncology (Hiệp hội lâm sàng ung thư Mỹ) ASR : Age-Standardized Rate per 100.000 (Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi) BGN : Bệnh giữ nguyên BN : Bệnh nhân BTT : Bệnh tiến triển CA 125 : Cancer Antigen 12.5 CK : Chu kỳ CS : Cộng CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn chung cho kiện bất lợi) CT Scanner : Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) DNA : Deoxiribonucleic Acid ĐƯ : Đáp ứng ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm hợp tác ung thư phía Đơng) GĐ : Giai đoạn HST : Huyết sắc tố IARC : International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế) MBH : Mô bệnh học MRI : Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ) OS : Overall survival (Thời gian sống thêm toàn bộ) ORR : Overall response Rate (Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ) PS : Performance Status (Chỉ số toàn trạng) PT : Phẫu thuật PFS : Progression free survival (Thời gian sống thêm không tiến triển) RNA : Ribonucleic Acid STKB : Sống thêm không bệnh STTB : Sống thêm tồn SWOG : Southwest Oncology Group (Nhóm ung thư học Tây Nam) TB : Trung bình TPP : Factors predicting time-to-progression (Thời gian tiến triển) UICC : Union International Contre la Cancer (Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế) UT : Ung thư UTBMBT : Ung thư biểu mô buồng trứng UTBT : Ung thư buồng trứng WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học, bệnh sinh yếu tố nguy .3 1.1.1 Dịch tễ học .3 1.1.2 Bệnh sinh yếu tố nguy 1.2 Chẩn đoán 1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng 1.2.2 Các xét nghiệm cận lâm sàng 1.2.3 Chẩn đoán xác định .10 1.2.4 Chẩn đoán phân biệt 10 1.2.5 Chẩn đoán giai đoạn 11 1.3 Các phương pháp điều trị UTBMBT 11 1.3.1 Điều trị bệnh chẩn đoán .11 1.3.2 Điều trị bệnh giai đoạn tái phát 14 1.4 Một số nghiên cứu vai trò phác đồ liposomal doxorubicin - carboplatin điều trị UTBMBT tái phát 15 1.5 Phác đồ điều trị 17 Chương 18 ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .18 2.1 Địa điểm, thời gian .18 2.2 Đối tượng nghiên cứu 18 2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn .18 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ .18 2.3 Cỡ mẫu chọn mẫu nghiên cứu 18 2.4 Biến số số nghiên cứu .19 2.4.1 Các thơng tin chẩn đốn điều trị ban đầu: 19 2.4.2 Các thông tin giai đoạn tái phát, di .19 2.4.3 Đánh giá đáp ứng điều trị 20 2.4.4 Đánh giá thời gian đến bệnh tiến triển: Ghi nhận thời điểm có chứng bệnh tiến triển 20 2.4.5 Đánh giá tác dụng không mong muốn phác đồ .20 2.4.6 Theo dõi sau điều trị 21 2.5 Công cụ kỹ thuật thu thập thông tin .21 2.6 Sử lý phân tích số liệu 21 2.7 Khống chế sai số 21 2.8 Đạo đức nghiên cứu 22 2.9 Sơ đồ nghiên cứu .23 Chương 24 DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .24 3.1 Đặc điểm bệnh nhân 24 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng chẩn đoán ban đầu 24 Nhận xét: 24 Nhận xét: 24 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng tái phát di 25 3.2 Đánh giá kết điều trị 28 3.2.1 Số chu kỳ điều trị 28 3.2.2 Nồng độ CA 12.5 huyết trước sau điều trị .28 3.2.3 Đáp ứng chung phác đồ 28 3.2.4 Đáp ứng điều trị số yếu tố liên quan .29 30 3.3 Nhận xét số tác dụng không mong muốn phác đồ 30 3.3.1 Trên hệ tạo huyết 31 3.3.2 Tác dụng khơng mong muốn ngồi hệ tạo huyết .33 CHƯƠNG 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO 36 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Giai đoạn bệnh chẩn đoán ban đầu 24 Bảng 3.2 Chỉ số toàn trạng theo ECOG 26 Bảng 3.3 Số chu kỳ điều trị 28 Bảng 3.4 Chỉ số CA -125 sau điều trị (U/mL) 28 Bảng 3.5 Đáp ứng điều trị 28 Bảng 3.6 Liên quan đáp ứng với nồng độ CA125 29 Bảng 3.7 Liên quan đáp ứng điều trị với mô bệnh học 30 Bảng 3.8 Liên quan tỉ lệ kiểm soát bệnh với thời gian tái phát trước 30 Bảng 3.9 Tỷ lệ giảm bạch cầu 31 Bảng 3.10 Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính .31 Bảng 3.11 Tỷ lệ giảm huyết sắc tố .31 Bảng 3.12 Tỷ lệ giảm tiểu cầu 32 Bảng 3.13 Một số tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết .33 Theo kết nghiên cứu 34 Theo kết nghiên cứu 34 DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư buồng trứng (UTBT) ung thư thường gặp thứ nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ nữ Mặc dù chiếm 5% loại ung thư nữ giới nguyên nhân gây tử vong hàng đầu số ung thư phụ khoa nước Âu-Mỹ Theo Globocan 2012, toàn giới có khoảng 238.700 ca mắc 151.900 ca tử vong UTBT 47,6% số ca mắc tập trung nước Châu Á Tại Việt Nam, theo ghi nhận Globocan 2012, UTBT đứng thứ 11 ung thư nữ, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 2,6/100.000 phụ nữ UTBT thường xuất tuổi mãn kinh với 80% trường hợp chẩn đoán sau tuổi 50 Bệnh thường diễn biến âm thầm với triệu chứng không đặc hiệu triệu chứng giai đoạn sớm Vì vậy, hầu hết bệnh nhân phát giai đoạn muộn Về mơ bệnh học, UTBT có nhiều thể phân loại thành nhóm chính: Ung thư biểu mơ, u tế bào mầm ác tính u đệm-dây sinh dục Trong ung thư biểu mơ buồng trứng (UTBMBT) chiếm tới 80-90% Trong nghiên cứu chúng tơi tập trung nghiên cứu nhóm bệnh nhân UTBMBT Điều trị ban đầu UTBMBT chủ yếu phẫu thuật kết hợp hóa trị, phác đồ hóa trị có platin coi phác đồ tiêu chuẩn Mặc dù điều trị ban đầu, đa số bệnh nhân tái phát cần điều trị tiếp Tỷ lệ tái phát chung bệnh nhân UTBMBT tất giai đoạn khoảng 62%, tăng đến 80%-85% bệnh nhân giai đoạn III, IV Đối với bệnh nhân UTBMBT tái phát, bệnh nhân phân loại thành hai nhóm dựa vào thời gian tái phát từ kết thúc điều trị Những bệnh nhân có thời gian tái phát từ tháng trở lên sau điều trị ban đầu với phác đồ hóa trị có platin gọi nhóm “nhạy cảm với thuốc platin” ,[6] Liposomal doxorubicin kết hợp carboplatin phác đồ hóa trị có hiệu điều trị ung thư buồng trứng tái phát nhạy cảm platin [7], [8],[9],[10] [11] Nhiều nghiên cứu giới chứng minh vai trò ngày rõ rang phác đồ [12],[13],[14] Hiện phác đồ bước sử dụng rộng rãi bệnh viện K, nhiên chưa có nghiên cứu vai trò phác đồ Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài với hai mục tiêu: Đánh giá đáp ứng điều trị thời gian sống thêm không tiến triển ung thư biểu mô buồng trứng tái phát nhạy cảm với platin phác đồ peg liposomal doxorubicin-carboplatin Nhận xét số tác dụng không mong muốn phác đồ 30 3.2.4.2 Với mô bệnh học: Bảng 3.7 Liên quan đáp ứng điều trị với mô bệnh học Mô bệnh học Đáp ứng Không đáp ứng p U dịch ác tính U dạng nội mạc TC U tế bào sáng ác tính Nhận xét: Bảng 3.8 Liên quan tỉ lệ kiểm soát bệnh với thời gian tái phát trước Thời gian Nhạy platin Rất nhạy platin Đáp ứng Không đáp ứng Nhận xét: 3.2.5 Đánh giá thời gian sống không tiến triển (PFS) Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thêm không tiến triển Nhận xét: 3.3 Nhận xét số tác dụng không mong muốn phác đồ p 31 3.3.1 Trên hệ tạo huyết - Giảm bạch cầu: Bảng 3.9 Tỷ lệ giảm bạch cầu Độ Tổng: Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) Nhận xét: - Giảm bạch cầu đa nhân trung tính: Bảng 3.10 Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính Độ Tổng Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) Nhận xét: - Giảm huyết sắc tố: Bảng 3.11 Tỷ lệ giảm huyết sắc tố Độ Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) 32 Tổng: Nhận xét: - Giảm tiểu cầu Bảng 3.12 Tỷ lệ giảm tiểu cầu Độ Tổng: Nhận xét: Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) 33 3.3.2 Tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết Bảng 3.13 Một số tác dụng khơng mong muốn ngồi hệ tạo huyết Độc tính Tăng AST/ALT Nơn, buồn nơn Viêm miệng Rụng tóc TK cảm giác Nhận xét: Độ Độ Độ Độ Độ Tổng n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 34 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN Theo kết nghiên cứu DỰ KIẾN KẾT LUẬN Theo kết nghiên cứu 35 KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU Thời gian Công việc 04-05/2019 Viết đề cương 06/2019 Thông qua đề cương 07/2019 - 05/2020 Lấy số liệu - 8/2020 Xử lý, phân tích số liệu - 9/2020 Hoàn thành luận văn 10/2020 Bảo vệ luận văn TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC * Tiêu chuẩn Đánh giá Đáp ứng cho U đặc (RECIST) [21] [22] [23] - Tổn thương đo được: tổn thương đo xác đường kính với đường kính lớn (ĐKLN) ≥ 10 mm theo phương pháp thông thường ≥ 10 mm chụp cắt lớp xoắn ốc xếp vào loại tổn thương đo - Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác tổn thương nói bao gồm tổn thương nhỏ (ĐKLN < 10 mm theo phương pháp thông thường < 10 mm chụp cắt lớp xoắn ốc), cụ thể tổn thương xương, bệnh biểu màng não mềm, dịch ổ bụng, dịch màng phổi/ màng tim, viêm bạch huyết da/phổi, tổn thương nang khối bụng khẳng định theo dõi chẩn đốn hình ảnh coi tổn thương không đo - Tổn thương đích: Tất tổn thương đo (nêu trên) với tối đa tổn thương quan tổng cộng tổn thương thể tất quan có tổn thương nên có đại diện Các tổn thương xếp tổn thương đích cần ghi lại lúc trước điều trị - Tổn thương khơng phải đích: Tất tổn thương, vị trí bệnh lại coi tổn thương khơng phải đích Các tổn thương khơng cần đo đạc cần ghi nhận có mặt khơng có mặt suốt q trình theo dõi - Chất điểm u CA 125 đơn không sử dụng để đánh giá đáp ứng - Đánh giá tổn thương đích: Đáp ứng hồn tồn Đáp ứng (ĐƯMP) Biến tổn thương đích phần Giảm 30% tổng ĐKLN tổn thương đích so với tổng ĐKLN ban đầu Tăng 20% tổng ĐKLN tổn thương đích so với tổng ĐKLN lúc nhỏ kể từ lúc bắt đầu Bệnh tiến triển (BTT) điều trị xuất nhiều tổn thương Tổng ĐKLN tổn thương đích không giảm đủ để đánh giá ĐƯMP không tăng đủ Bệnh giữ nguyên (BGN) tiêu chuẩn đánh giá BTT so với tổng ĐKLN lúc nhỏ kể từ lúc bắt đầu điều trị - Đánh giá tổn thương khơng phải đích: ĐƯHT Biến tất tổn thương khơng phải đích ĐƯMP/Bệnh chất điểm u trở bình thường Vẫn tồn nhiều tổn thương khơng phải đích giữ ngun hoặc/và chất điểm u cao giới hạn bình thường Xuất nhiều tổn thương và/hoặc Bệnh tiến triển tổn thương khơng phải đích vốn có trước tiến triển rõ ràng - Đánh giá đáp ứng tổng thể: Tổn thương đích ĐƯHT ĐƯHT ĐƯMP BGN BTT Bất kỳ Bất kỳ Các tổn thương Tổn thương khơng phải đích ĐƯHT Khơng ĐƯMP/ BGN Khơng BGN Khơng BGN Khơng Bất kỳ Có/ Khơng BTT Có/ Khơng Bất kỳ Có Đáp ứng tổng thể ĐƯHT ĐƯHT ĐƯMP BGN BTT BTT BTT *Đánh giá tác dụng không mong muốn theo tiêu chuẩn CTCAE [24] Các độc tính chia thành độ từ độ đến độ Với độ tử vong Mức độ đến độ phân chia theo bảng sau: - Tác dụng khơng mong muốn huyết học, sinh hóa: Độc tính Độ Độ Độ Bạch cầu (G/L) ≥4 - 3,9 - 2,9 Bạch cầu hạt (G/L) ≥2 1,5 - 1,9 - 1,4 Huyết sắc tố (g/L) ≥125 100-124,9 80- 99,9 Tiểu cầu (G/L) 150-300 75 – 149 50- 74,9 SGOT(AST) ≤ 40 40,1-100 100,1 – 200 và/hoặc SGPT(ALT) Urê (mmol/l) ≤7,5 7,6-10,9 11-18 Crêatinin(µmol/l) ≤ 120 120,1-180 180,1-360 Độ 1-1,9 0,5-0,9 65-79,9 25-49,9 Độ < 1,0 < 0,5 < 65 < 25 200,1-800 >800 >18 >18 360,1-720 >720 - Tác dụng khơng mong muốn ngồi hệ huyết học: Độc tính Độ Nôn Không Buồn nôn Viêm miệng Không Không Độ Độ Độ Độ Có thể ăn Khơng thể ăn Khó ăn được lần/24h – lần 6-10 lần >10 lần Nổi ban, Nổi ban, phù nề, Nổi ban, phù Cần nuôi chợt, loét nhẹ lt ăn nề, lt đường khơng ăn TM Mất cảm giác Mất cảm Mất phản xạ Mất cảm giác tê bì, ảnh giác vĩnh gân sâu hoặc tê bì hướng đến viễn ảnh Bình tê bì ảnh hưởng Thần kinh chứng hưởng thường không ảnh đến hoạt không chứng hưởng đến động ảnh hưởng hoạt hoạt chức ngày động ngày động Giảm LVEF Suy tim ứ Suy tim ứ nghỉ ≥ Giảm LVEF huyết nặng Bình huyết đáp Tim 10% , < 20% nghỉ ≥ 20% giá không đáp thường ứng với điều giá trị bình trị bình thường ứng với điều trị thường trị Rụng gần hết Rụng tóc Khơng rụng Rụng nhẹ toàn BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I HÀNH CHÍNH Họ tên: Tuổi: Địa chỉ: Nghề nghiệp: Số điện thoại: Số hồ sơ bệnh án:……………………………………………………… Ngày vào viện: Ngày viện: II NỘI DUNG NGHIÊN CỨU Thời gian phát bệnh lần đầu: tháng…….năm…… Lý phát bệnh Đau bụng  Rối loạn tiêu hoá  Ra máu âm đạo  Cổ trướng  Lý khác: Giai đoạn bệnh điều trị lần đầu: Ia  Ib  IIa  IIb  IIIa  IIIb  Ic  IIIc  Thể mô bệnh học: U dịch ác tính  U nhày ác tính  U dạng nội mạc tử cung  U tế bào sáng ác tính  U tế bào chuyển tiếp  Ung thư biểu mô tế bào vảy  U biểu mô hỗn hợp  Ung thư biểu mơ khơng biệt hóa  Các phương pháp điều trị trước …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… Số lượng phác đồ điều trị hóa chất trước 1 phác đồ  2 phác đồ  Từ phác đồ trở lên  Tình trạng gầy sút phát tái phát: Có  Khơng  Tình trạng thiếu máu phát tái phát: Có  Khơng  Nồng độ CA125 trước điều trị: < 35 U/ml  >35 U/ml  10 Vị trí tổn thương trước điều trị: Trong tiểu khung  Di gan  Hạch ngoại vi Hạch ổ bụng   Di phổi  Vị trí khác  Vị trí khác: 11 Mô tả tổn thương tái phát: 12 Ngày kết thúc điều trị hóa chất có Platin: ngày……tháng……năm…… 13 Ngày phát bệnh tái phát, di căn, tiến triển: ngày……tháng……năm…… 14 Ngày bắt đầu điều trị hóa chất: Ngày ……tháng… năm…… Phác đồ: Liposomal Doxorubicin – Carboplatin  Gemcitabin – Carboplatin  Paclitaxel – Carboplatin  15 Số đợt điều trị: 1 đợt  2 đợt  3 đợt  4 đợt  5 đợt  6 đợt  7 đợt  8 đợt  9 đợt  16 Chỉ số toàn trạng PS theo ECOG trước điều trị: - 1đ 2 đ 3-4đ 17 Chỉ số toàn trạng PS theo ECOG sau điều trị: - 1đ 2đ 3-4đ Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Chỉ số PS sau đợt ĐT 18 Đáp ứng điều trị: Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng phần Bệnh giữ nguyên Bệnh tiến triển 19 CA125 sau điều trị: Nồng độ CA125 III THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ Ngày phát bệnh tiến triển: ngày ……tháng… năm…… Còn sống  Đã chết  ngày Tháng Năm + Do ung thư  + Do bệnh khác  + Không rõ  IV MỘT SỐ TÁC DỤNG PHỤ (Phân theo độ) Đợt - Huyết học Đợt Đợt HST BC BCTT TC - Sinh hoá AST ALT Ure Creatinine Glucose - Tác dụng phụ khác Nôn Buồn nôn Đau dày Ỉa chảy Rụng tóc Bệnh lý thần kinh cảm giác Ngày tháng năm 2018 ... sau điều trị ban đầu với phác đồ hóa trị có platin gọi nhóm nhạy cảm với thuốc platin ,[6] 2 Liposomal doxorubicin k t hợp carboplatin phác đồ hóa trị có hiệu điều trị ung thư buồng trứng tái. .. thuật k t hợp hóa trị, phác đồ hóa trị có platin coi phác đồ tiêu chuẩn Mặc dù điều trị ban đầu, đa số bệnh nhân tái phát cần điều trị tiếp Tỷ lệ tái phát chung bệnh nhân UTBMBT tất giai đoạn khoảng... phát nhạy cảm với platin * Nhóm UTBMBT tái phát nhạy platin Trong nhóm phác đồ hóa trị có platin điều trị chuẩn Trong số trường hợp bệnh nhân dung nạp với phác đồ có platin chuyển sang điều trị