HEPCIDIN và cân BẰNG sắt TRONG cơ THỂ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ DIỆP ANH HEPCIDIN VÀ CÂN BẰNG SẮT TRONG CƠ THỂ CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ DIỆP ANH HEPCIDIN VÀ CÂN BẰNG SẮT TRONG CƠ THỂ NGƯỜI HƯỚNG DẪN CHUYÊN ĐỀ: TS Trần Huy Thịnh CHO ĐỀ TÀI NCS: Nghiên cứu số số hóa sinh liên quan đến tình trạng dinh dưỡng sắt, vitamin A phụ nữ mang thai bổ sung thực phẩm Chuyên ngành: Hóa Sinh Y Học Mã số: 62720112 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2016 MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BMP Bon Marrow Protein DMT1 Divalent Metal Transporter DCYTB Duodenal Cytochrome B Fer Ferritin HCP1 Hem Carrier Protein HFE Hemochromatosis Hb Hemoglobin HJV Hemojuvelin Tf Transferrin MỞ ĐẦU Sắt nguyên tố vi lượng thiết yếu, cần thiết cho tăng trưởng phát triển tất sinh vật sống [1] Nó có mặt tế bào với nhiều chức vận chuyển oxy từ phổi tới tổ chức nhờ tham gia cấu tạo Hem hemoglobin (Hb) tăng sử dụng oxy vân nhờ tham gia cấu tạo Hem myoglobin Sắt tham gia trình vận chuyển điện tử tế bào qua cytochrom, sắt tham gia vào thành phần cấu tạo số enzym oxy hóa khử catalase, peroxydase tế bào làm bất hoạt gốc oxy tự có hại [2-4] Mặc dù có biến động lượng sắt phần sắt qua chảy máu, nồng độ sắt huyết tương phụ nữ bình thường độ tuổi sinh đẻ ổn định mức 10-30 μM/ml [5] Thiếu sắt gây tình trạng thiếu máu thiếu sắt ảnh hưởng đến hoạt động chuyển hoá tế bào thiếu hụt enzym chứa sắt Ngược lại tải sắt thể gây ứ đọng sắt mô tim, gan, tuyến nội tiết dẫn đến rối loạn trầm trọng chức quan [6] Để trì nguồn sắt ổn định cho việc tổng hợp hemoglobin, trì chức trao đổi chất khác đồng thời chống lại độc tính sắt tải sắt, người lồi động vật có xương sống có nhiều chế khác để điều hòa tích lũy sắt, điều tiết mật độ phân phối sắt đến tế bào [7] Vào năm 2000, hormone hepcidin điều tiết sắt biết đến với ferroportin - thụ thể hepcidin bề mặt màng tế bào kênh trao đổi sắt, điều tiết hấp thu, lưu trữ phân phối sắt tế bào [ 8-11] Ferroportin giải phóng sắt vào huyết tương từ tế bào ruột hấp thu, từ đại thực bào tái sinh sắt hồng cầu hóa già từ tế bào gan lưu trữ sắt Nồng độ hepcidin tăng thiếu máu thiếu sắt bao gồm thiếu máu liên quan với viêm nhiễm, bệnh thận mãn tính số bệnh ung thư [12] Thiếu hụt hepcidin gây tình trạng tải sắt bệnh thừa sắt di truyền tạo hồng cầu không hiệu [13] Hiểu biết vai trò hepcidin, ferroportin yếu tố trì cân nội mơi sắt có ý nghĩa quan trọng việc chẩn đoán điều trị rối loạn sắt thiếu máu Chuyên đề nhằm hai mục tiêu: Trình bày cân sắt thể Phân tích vai trò hepcidin cân nội mơi sắt 1.CÂN BẰNG NỘI MÔI SẮT 1.1 Sắt bảo tồn, tái hấp thu dự trữ Sắt vi chất thiết yếu cho tăng trưởng phát triển sinh vật sống [1] Sắt thành phần quan trọng tổng hợp hemoglobin (chất vận chuyển oxy cho tế bào thể) myoglobin (chất dự trữ oxy cho thể) Sắt tham gia vào thành phần số enzym oxy hoá khử catalase, peroxydase cytochrome (những chất xúc tác sinh học quan trọng thể), đóng vai trò quan trọng việc vận chuyển oxy, hơ hấp ty lạp thể, sản xuất lượng, bất hoạt gốc oxy có hại [3, 4] Trong thể khoảng 60% sắt chứa hemoglobin khoảng 30% dự trữ dạng ferritin hemosiderin hệ liên võng nội mô gan, lách, tủy xương Còn lại lượng sắt nhỏ có thành phần enzym hơ hấp có chứa sắt Sắt vận chuyển máu protein đặc biệt Transferrin (Tf) Tf tổng hợp gan, phân tử Tf gắn với phân tử sắt, sau sắt tách Tf tiếp tục gắn với ngun tử sắt Bình thường có khoảng 1/3 Tf bão hòa sắt [6] Tỷ lệ thay đổi bệnh lý thiếu tải sắt Ở nam giới trưởng thành, ngày có 1-2 mg sắt bị thay lượng sắt hấp thu phần [14] Trong tổng lượng sắt thể người đàn ông 3000-4000 mg nhu cầu cung cấp sắt để tạo hồng cầu khoảng 20 mg/ngày Do vậy, thể ln có chế hiệu để bảo tồn sắt Nhu cầu sắt tái tạo hồng cầu lấy từ việc phá hủy hồng cầu già cỗi 95% có 5% lượng sắt dùng cho mục đích lấy từ thức ăn Nhu cầu sắt phần ăn hàng ngày mg cho nam giới 18 mg cho phụ nữ [14] Tuy nhiên chế độ ăn uống phong phú nên cần có hấp thu thích hợp Cơ chế cân nội môi quan trọng để điều chỉnh hấp thu sắt ruột non phóng thích sắt từ đại thực bào Hình 1: Phân bố dự trữ sắt thể 1.2 Chuyển hóa sắt Hấp thu sắt: Q trình hấp thu sắt bắt đầu dày chủ yếu diễn hành tá tràng đoạn đầu ruột non [15] Trong thức ăn sắt tồn dạng ferric (Fe3+) Sắt dạng vơ hữu Sắt nằm dạng hydroxid liên hợp với protein Tỷ lệ hấp thu sắt phụ thuộc vào tính chất thức ăn Sắt dạng Hem thường có nhiều thức ăn nguồn động vật thịt, cá, trứng sữa Sắt heme dễ dàng hấp thu ruột với tỷ lệ cao 1622%, sắt khơng dạng Hem thường có thức ăn nguồn thực vật 10 có tỷ lệ hấp thu dao động khoảng 5% phụ thuộc vào có mặt số chất làm tăng hay cản trở hấp thu sắt Khẩu phần ăn hàng ngày trung bình có chứa khoảng 10-15 mg sắt Chỉ có khoảng 5-10% sắt lượng phần nói thể hấp thu, tỷ lệ tăng lên đến 20-30% trường hợp thiếu sắt tăng nhu cầu sử dụng sắt phụ nữ có thai [16] Hình 2: Quá trình hấp thu vận chuyển sắt Sắt tự thường tồn dạng Fe 2+ ruột bị khử thành Fe 3+ ferrireductase Ở tá tràng, trình diễn duodenal cytochrome B ferrireductase riềm bàn chải ruột Fe2+ hấp thu vào ruột protein vận chuyển tan nước divalent metal transporter (DMT1) Sắt hem hấp thụ nhờ vào hem carrier protein (HCP1) Khi vào ruột, hem bị thoái giáng hem oxygenase giải phóng Fe2+ Ferritin Fe2+ bám vào dự trữ ruột vào tuần hoàn ferroportin (hình: 2) [15, 16] 35 hỗ trợ tồn hai chế [62] Ferritin thể sắt dạng dự trữ, đo thông số ferritine, dạng cất giữ kho TIBC (Total Iron Buiding Capacity) hay CTF gọi tổng khoang dự trữ Fe giá trị thông số thay đổi tùy theo người Xét nghiệm Ferritin xét nghiệm máu để đánh giá lượng sắt dự trữ thể bình thường, thừa hay thiếu Các thông số xét nghiệm khác thường tiến hành đồng thời với Ferritin hàm lượng sắt máu, transferrin, khả kết hợp sắt toàn phần (TIBC_Total iron biding capacity), phần trăm chất bão hòa Các xét nghiệm thường tiến hành lâm sàng khám thấy nghi ngờ tình trạng thiếu máu nói chung nghĩ đến tình trạng bệnh lý khác hội chứng chân không yên (restless leg syndrome) nghi ngờ tình trạng dư thừa chất sắt máu Trong trường hợp nồng độ sắt qúa cao phải xem thừa sắt di truyền (hemochromatosis) hay bệnh truyền máu nhiều chất sắt, thể Fe dạng ứ đọng mô lách, tim, gan… 3.2 Rối loạn điều tiết hepcidin ferroportin thứ phát 3.2.1 Thiếu máu nạp sắt Sắt hấp thu từ thức ăn tế bào ruột non, tái chế đại thực bào lưu trữ tế bào gan, cuối sắt phải chuyển từ bào tương tế bào, qua màng tế bào đến protein, transferrin mang sắt huyết Mặc dù, người ta chưa biết mà sắt đến màng tế bào trước thải ra, rõ ràng xuất nguyên tố sắt từ tế bào thơng qua ferroportin thải sắt, ferroportin protein xuyên màng nhiều đoạn Ở người, ferroportin có nhiều tế bào tá tràng, đại thực bào, lách gan Ferroportin tìm thấy phổi, ống thận tiền hồng cầu tủy xương nơi mà chức rõ ràng Ferroportin xuất loại tế bào khác thải sắt khơng đáng kể Ngồi tế bào bị loại bỏ khỏi thể, sắt từ tế bào thiếu ferroportin hồi phục sau tế bào bị chết tái sinh đại thực bào 36 Quá tải sắt nguyên nhân gây biến chứng tử vong bệnh thiếu máu, tạo hồng cầu không hiệu quả, bao gồm thalassemia thiếu máu bẩm sinh (dyserythropoietic) Trong rối loạn trên, việc tạo hồng cầu không hiệu kích thích làm tăng mức tạo hồng cầu Thừa sắt trầm trọng giống bệnh thừa sắt bẩm sinh vị thành niên phát triển bệnh nhân không truyền máu bao giờ, điều cho thấy sắt hấp thụ nhiều phần điều kiện Nồng độ hepcidin thấp bệnh nhân khơng truyền máu có rối loạn này, ferritin huyết sinh thiết gan cao biểu tình trạng tải sắt nghiêm trọng [63] Truyền máu làm tăng hepcidin có lẽ giảm erythropoietin hoạt động erythroid BM (bone marrow) nạp sắt thêm [63] Tổng hợp hepcidin gan cho bị ức chế khâu trung gian tạo nhiều trình tạo hồng cầu khơng hiệu Các nghiên cứu gần chứng minh cho chức ức chế hepcidin họ BMP thànhviên GDF-15 bệnh thiếu máu tải sắt, tạo trình chết hồng cầu gốc [64, 65] Tuynhiên, GDF-15 khơng phải trung gian hòa giải sinh lý hấp thụ sắt mức sau máu [66] * Hemochromatosis Hemochromatosis rối loạn gây thể hấp thụ nhiều chất sắt từ chế độ ăn uống Lượng sắt dư thừa lưu trữ mô quan thể, đặc biệt da, tim, gan, tuyến tụy, khớp xương Bởi người khơng thể làm tăng tiết sắt, sắt dư thừa tải cuối dẫn đến thiệt hại mô quan Vì lý này, Hemochromatosis gọi bệnh tải sắt (Iron overload) Hemochromatosis bệnh gặp bác sĩ khơng nghĩ đến Như vậy, bệnh thường khơng chẩn đoán điều trị Các triệu chứng ban đầu đa dạng, mơ hồ, giống triệu chứng nhiều bệnh khác Các bác sĩ tập trung vào điều kiện gây Hemochromatosis, viêm khớp, 37 bệnh gan, bệnh tim, bệnh tiểu đường tình trạng tải sắt Tuy nhiên, tình trạng tải sắt gây Hemochromatosis chẩn đoán điều trị trước tổn thương quan, người bệnh sống sống bình thường, khỏe mạnh Hemochromatosis phân loại tùy thuộc vào tuổi khởi phát yếu tố khác di truyền Hemochromatosis type 1, hình thức phổ biến chứng rối loạn này, type (bệnh ferroportin) loại khởi phát người lớn Đàn ông bị bệnh Hemochromatosis type type thường phát triển triệu chứng độ tuổi từ 40 60, phụ nữ thường phát triển triệu chứng sau mãn kinh Hemochromatosis type khởi phát độ tuổi vị thành niên Sắt bắt đầu tích tụ từ sớm, triệu chứng bắt đầu xuất thời thơ ấu Ở độ tuổi 20, giảm hoạt động tiết hormone giới tính chứng minh Nữ giới thường bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt cách bình thường, chu kỳ kinh nguyệt dừng lại sau vài năm Nam giới bị trì hỗn tuổi dậy có triệu chứng thiếu hụt nội tiết tố bất lực Nếu không điều trị, người bệnh có nguy mắc bệnh tim độ tuổi 30 Khởi phát Hemochromatosis type thường trung gian type Các triệu chứng Hemochromatosis type thường bắt đầu trước tuổi 30 Trong trường hợp hiếm, lượng sắt tải bắt đầu trước sinh Những trường hợp gọi Hemochromatosis sơ sinh Trường hợp tiến triển nhanh chóng đặc trưng tổn thương gan từ lúc sinh hay ngày sau sinh Ngồi yếu tố di truyền, Hemochromatosis có loại thứ phát gây bệnh Thalassemia thiếu máu sideroblastic, đặc biệt người truyền máu với số lượng lớn Hemochromatosis đôi lúc ghi nhận với bệnh thiếu máu tán huyết, nghiện rượu mãn tính, bệnh khác Hemochromatosis thường gặp đàn ông nhiều phụ nữ Nó phổ biến người da trắng gốc Tây Âu Hemochromatosis type rối loạn 38 di truyền phổ biến Hoa Kỳ, ảnh hưởng đến khoảng triệu người Các loại khác Hemochromatosis coi nghiên cứu số lượng nhỏ gia đình tồn giới Nguy bị Hemochromatosis cao có người gia đình bị bệnh Đột biến gen HAMP, HFE HFE2, SLC40A1, TFR2 nguyên nhân hemochromatosis HAMP, HFE, HFE2, SLC40A1 TFR2 đóng vai trò quan trọng việc điều hòa hấp thụ, vận chuyển lưu trữ sắt Đột biến gen làm giảm kiểm soát hấp thụ sắt q trình tiêu hóa làm thay đổi phân bố sắt đến phận khác thể Kết là, sắt tích tụ mơ quan, qua phá vỡ chức bình thường mơ quan Mỗi type Hemochromatosis gây đột biến gen cụ thể Hemochromatosis type gây đột biến gen HFE (gen lặn NST số 6) , Hemochromatosis type gây đột biến gen HFE2 HAMP Đột biến gen TFR2 nguyên nhân gây Hemochromatosis type 3, đột biến gen SLC40A1 nguyên nhân Hemochromatosis type Nguyên nhân sơ sinh Hemochromatosis sơ sinh chưa biết 3.2.2 Các bệnh gan mạn tính Thiếu hepcidin với tình trạng q tải sắt gan làm phức tạp số bệnh gan mãn tính, điển hình viêm gan C mãn tính bệnh gan uống rượu [67] Trong bệnh viêm gan C mãn tính, tích tụ sắt gan làm trầm trọng tiên lượng cạn kiệt sắt cho có lợi Các chế làm giảm sản xuất hepcidin rối loạn kiểm tra 3.2.3 Các bệnh thận mạn tính Bình thường hepcidin đào thải phần qua thận Trong trường hợp thận suy giảm chức lọc cầu thận tổn thương tiểu quản gần, khiến nồng độ hepcidin máu tăng [68] Cơ chế giải thích thêm cho bệnh thiếu máu đặc trưng kháng erythropoietin bệnh nhân bệnh thận mạn tính [40, 69] 39 3.2.4 Thiếu máu tình trạng nhiễm trùng mạn tính Sự kết hợp thiếu máu nhẹ đến trung bình bệnh thiếu sắt thường thấy bệnh mãn tính, rối loạn viêm nhiễm, khối u máu ác tính số khối u rắn Thiếu máu tình trạng viêm nhiễm gọi "thiếu máu bệnh mãn tính", thường phát triển nhanh chóng không phát hầu hết bệnh mãn tính [70] Thiếu máu viêm cốt lõi trường hợp rối loạn chuyển hóa sắt có hệ thống mà sắt lập đại thực bào, hấp thụ sắt qua đường ruột giảm, tổng hợp hemoglobin bị suy yếu hạn chế cung cấp sắt tới hồng cầu trưởng thành Điều kiện mà lượng dự trữ sắt đủ khơng có sẵn để tổng hợp hemoglobin gọi “hạn chế sắt”, trái ngược với thiếu hụt sắt, lượng dự trữ cạn kiệt Việc tái phân bố viêm sắt lượng hepcidin kích thích cytokin tăng dẫn đến ferroportin từ đại thực bào màng tế bào enterocyt hậu sắt mắc kẹt tế bào Trong cytokin kích thích tổng hợp hepcidin, IL-6 BMP-2 có tầm quan trọng lâm sàng đặc biệt [71] Nồng độ hepcidin huyết tăng phát bệnh nhiễm trùng cấp tính sốt rét, bệnh viêm, đa u tủy, bệnh Hodgkin, nhóm bệnh nhân có khối u rắn [40, 71, 72] Tùy thuộc vào bệnh lý, chế khác, bao gồm rút ngắn tuổi thọ hồng cầu giảm nhẹ sản xuất yếu tạo hồng cầu góp phần vào rối loạn Ý NGHĨA HEPCIDIN TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ Xét nghiệm định lượng hepcidin huyết tương có giá trị chuẩn đốn phân tầng nguy bệnh thừa sắt bẩm sinh, mà nguyên nhân rối loạn điều tiết hepcidin (hepcidin dysregulation) Xét nghiệm hepcidin hỗ trợ việc chuẩn đoán thiếu máu thiếu sắt thiếu máu viêm mạn tính [73], kết hợp với phương pháp chuẩn đoán Định lượng hepcidin huyết tương giúp hướng dẫn điều trị bệnh thiếu máu sắt, erythropoietin, liệu pháp anti cytokin, tăng cường chạy thận nhân tạo, thuốc tương lai hướng tới hepcidin ferroportin 40 Việc sử dụng xét nghiệm y học lâm sàng tương lai hỗ trợ số đánh giá tình trạng sắt (ví dụ: tỷ lệ hepcidin/ferritin để chuẩn đốn bệnh thừa sắt bẩm sinh) để đánh giá xem mức thay đổi hepcidin có phải phản ứng sinh lý “phù hợp” với việc nạp sắt, hoạt động tạo hồng cầu tình trạng viêm, kết từ suy yếu bệnh lý phản ứng hepcidin tới đáp ứng điều hòa hoạt động chúng Các số tránh sai số chuẩn đốn nồng độ hepcidin huyết tương có khoảng dao động lớn, biến thể lưu trữ sắt, tình trạng viêm người khỏe mạnh [40] Về mặt điều trị, sử dụng chất kích thích sản xuất hepcidin [74] tăng cường để chữa trị phòng ngừa tải sắt trường hợp thiếu hepcidin, bao gồm bệnh thừa sắt bẩm sinh thalassemias Trong thí nghiệm –thalassemias chuột, liệu pháp hepcidin chuyển gen cải thiện tải sắt tạo hồng cầu [75], cho thấy thiếu hụt hepcidin tải sắt ảnh hưởng tới trình tạo hồng cầu bệnh Các chất kháng hepcidin chất ức chế sản xuất hepcidin hữu ích chữa trị bệnh thiếu máu sắt cách riêng lẻ kết hợp với quan kích thích tạo hồng cầu 41 KẾT LUẬN Hormon hepcidin điều tiết sắt thụ thể kênh trao đổi sắt - ferroportin điều tiết hấp thu, lưu trữ, phân phối sắt đến tế bào Hepcidin khiến ferroportin bị nội bào hóa suy thối, từ giảm lượng sắt từ tá tràng, từ đại thực bào tái chế hồng cầu lão hóa từ tế bào gan trữ sắt vào huyết tương Hepcidin điều tiết nồng độ sắt huyết tương, tế bào gan nhu cầu sắt tạo hồng cầu thể Đột biến gen gây rối loạn chế điều tiết hepcidin-ferroportin tác nhân chủ yếu gây rối loạn thừa sắt gây chứng thiếu máu ứ sắt Sự điều tiết hepcidin ferroportin giai đoạn viêm nhiễm với trình trao đổi sắt điều hành q trình phòng vệ giảm lượng sắt đến mầm bệnh xâm nhập đồng thời hạn chế nguồn sắt đến tiền nguyên hồng cầu dẫn đến việc thiếu máu liên quan đến rối loạn viêm nhiễm Việc phát hepcidin vai trò cân nội môi sắt giúp hiểu biết sinh bệnh học tình trạng tải sắt thiếu máu thiếu sắt, sở khoa học quan trọng góp phần vào chuẩn đốn điều trị rối loạn Cần nghiên cứu thêm để làm sáng tỏ chế điều tiết hepcidin sắt hoạt động tạo hồng cầu, xác định vai trò hepcidin thể thiếu máu viêm, hiểu cấu trúc chức vận chuyển ferroportin (thụ thể hepcidin), xác định chế hepcidin hoạt hóa nội bào thối hóa ferroportin xác định thêm vai trò hepcidin thể ngồi chức cân nội môi sắt TÀI LIỆU THAM KHẢO Aisen P, E.C., Wessling-Resnick M (2001), Chemistry and biology of eukaryotic iron metabolism Int J Biochem Cell Biol, 33: p 940-959 Scrimshaw NS (1991), Iron deficiency Scientific American, p 46-52 Taher A (2005), Iron overload in Thalasemie and Sickle cell disease Supplement to seminars in hematology, 42(No 2): p suppl 1, p5-9 Corwin Q Edwards (2004), Hemochromatosis Wintrobe’s clinical hematology, p 1035-1055 Tomas Ganz and Elizabeta Nemeth (2012), Hepcidin And Iron Homeostasis Biochim Biophys Acta, 1823(9): p 1434–1443 Trường Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Huyết học - Truyền máy (2006), Huyết học - Truyền máu Bài giảng sau đại học Nhà xuất Y học, p 208-213 Tomas Ganz (2011), Hepcidin and iron regulation, 10 years later J Blood, 117: p 4425-4433 Park CH, V., Waring AJ, Ganz T (2001), Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver J Biol Chem, 276(11): p 7806-7810 Donovan A, B., Zhou Y, et al (2000), Positional cloning of zebrafish ferroportin1 identifies a conserved vertebrate iron exporter Nature, 403(6771): p 776-781 10 Abboud S, H.D (2000), A novel mammalian ironregulated protein involved in intracellular iron metabolism J Biol Chem, 275(26): p 19906-19912 11 McKie AT, M.P., Rolfs A, et al (2000), A novel duodenal iron-regulated transporter, IREG1, implicated in the basolateral transfer of iron to the circulation Mol Cell, 5(2): p 299-309 12 Spasic MV, K.J., Herrmann T, Kessler R, Stolte J, Galy B, Rathkolb B, Wolf E, Stremmel W, Hentze MW, Muckenthaler MU (2007), Physiologic systemic iron metabolism in mice deficient for duodenal Hfe Blood, 109: p 4511–4517 13 Nicolas G, V.L., Lou DQ, et al (2003), Constitutive hepcidin expression prevents iron overload in a mouse model of hemochromatosis Nat Genet, 34(1): p 97-101 14 Andrews NC (1999), Disorders of iron metabolism N Engl J Med, 341: p 1986-1995 15 Chiang W Siah, J.O., Leon A Adams, Debbie Trinder, John K Olynyk (2006), Review Article : Normal iron metabolism and the pathophysiology of iron overload disorders Clin Biochem Rev, 27 p 5-16 16 Gillepsie S (1998), Major issues in the Control of Iron Deficiency Published by the Micronutrient Initiative, p 22-37 17 Goddard A, J.M., Mcintyre A, et al (2011), Guidelines for the management of iron deficiency anaemia Gut, 60: p 1309-16 18 Huang X, Q.X., Yan W (2010), Iron deficiency anaemia can be improved after eradication of Helicobacter pylori Postgrad Med J, 86: p 272-8 19 Milman N (2008), Pre-partum anaemia: prevention and treatment, Ann Hematol, 87: p 949-59 20 J.B.Porter (2005), Monitoring and Treatment of iron overload: state of the art and new approaches Supplement to seminars in hematology, 42,( No 2,): p suppl 1, p 14-18 21 Andrews NC (2008), Forging a field: the golden age of iron biology Blood, 112(2): p 219-230 22 Weinberg ED (2009), Iron availability and infection Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 1790: p 600–605 23 Krause A.N., Magert HJ, et al (2000) LEAP-1, a novel highly disulfidebonded human peptide, exhibits antimicrobial activity FEBS Lett, 480(2-3): p 147-150 24 Pigeon C, I., Courselaud B, et al (2001), A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload J Biol Chem, 276(11): p 7811-7819 25 Nicolas G, B., Devaux I, Beaumont C, Grandchamp B, Kahn A, Vaulont S (2001), Lack of Hepcidin gene expression and severe tisue iron overload in upstream stimulatory factor (USF2) knockout mice Proc Natl Acad Sci USA, 98: p 8780-8785 26 Fleming RE.S (2001), Hepcidin: a putative ironregulatory hormone relevant to hereditary hemochromatosis and the anemia of chronic disease Proc Natl Acad Sci U S A., 98(15): p 8160-8162 27 Nicolas G.B., Porteu A, et al (2002), Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin Proc Natl Acad Sci U S A., 99(7): p 4596-4601 28 Lou DQ, N., Lesbordes JC, et al (2004), Functional differences between hepcidin and in transgenic mice Blood, 103(7): p 2816-2821 29 Nicolas G, C., Viatte L, et al (2002), The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation J Clin Invest, 110(7): p 1037-1044 30 Roetto A.P., Politou M et al (2003), Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis Nat Genet, 33(1): p 21-22 31 Hunter HN.F., Ganz T, Vogel HJ (2002), The solution structure of human hepcidin, a peptide hormone with antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis J Biol Chem, 277: p 3759737603 32 Nemeth E.T., Powelson J, et al (2004), Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization Science, 306 (5704): p 2090-2093 33 Knutson MD, O.M., Koss LM, Aydemir F, Wessling-Resnick M (2005), Iron release from macrophages after erythrophagocytosis is up-regulated by ferroportin overexpression and down-regulated by hepcidin Proc Natl Acad Sci U S A., 102(5): p 1324-1328 34 Donova A, L.C., Pinkus JL, et al (2005), The iron exporter ferroportin/Slc40a1 is essential for iron homeostasis Cell Metab, 1(3): p 191-200 35 Pietrangelo A (2004), The ferroportin disease Blood Cells Mol Dis, 32(1): p 131-138 36 De Domenico I, W.D., Musci G, Kaplan J (2007), Evidence for the multimeric structure of ferroportin Blood, 109(5): p 2205-2209 37 Wallace DF, H.J., Subramaniam VN (2010), Functional analysis and theoretical modeling of ferroportin reveals clustering of mutations according to phenotype Am J Physiol Cell Physiol, 298(1): p C75-C84 38 Nemeth E.V.E., Territo M, et al (2003), Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein Blood, 101(7): p 2461-2463 39 Nemeth E.R.S., Gabayan V, et al (2004), IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin J Clin Invest, 113(9): p 1271-1276 40 Ganz T.O.G., Girelli D, Nemeth E, Westerman M (2008), Immunoassay for human serum hepcidin Blood, 112(10): p 4292-4297 41 Kemna EH, T.H., Podust VN, Swinkels DW (2007), Mass spectrometrybased hepcidin measurements in serum and urine: analytical aspects and clinical implications Clin Chem, 53(4): p 620-628 42 Gehrke SG, K.H., Herrmann T, et al (2003), Expression of hepcidin in hereditary hemochromatosis: evidence for a regulation in response to the serum transferrin saturation and to non-transferrin-bound iron Blood, 102(1): p 371-376 43 Lin L.V.E., Nemeth E, et al (2007), Iron transferrin regulates hepcidin synthesis in primary hepatocyte culture through hemojuvelin and BMP2/4 Blood, 110(6): p 2182-2189 44 Flanagan JM, T.J., Peng H, Lee P, Beutler E (2007), In vivo imaging of hepcidin promoter stimulation by iron and inflammation Blood Cells Mol Dis, 38(3): p 253-257 45 Trombini P.C.T., Nemeth E, et al (2007), Effects of plasma transfusion on hepcidin production in human congenital hypotransferrinemia Haematologica, 92(10): p 1407-1410 46 Peyssonnaux C.N.V., Johnson RS (2008), Role of the hypoxia inducible factors HIF in iron metabolism Cell Cycle, 7(1): p 28-32 47 Pak M, L.M., Gabayan V, Ganz T, Rivera S (2006), Suppression of hepcidin during anemia requires erythropoietic activity Blood, 108(12): p 3730-3735 48 Vokurka M, K.J., Sulc K, Necas E (2006), Hepcidin mRNA levels in mouse liver respond to inhibition of erythropoiesis Physiol Res, 55(6): p 667-674 49 Kemna E.P.P., Nemeth E, van der Hoeven H, Swinkels D (2005), Timecourse analysis of hepcidin, serum iron, and plasma cytokine levels in humans injected with LPS Blood, 106(5): p 1864-1866 50 Nemeth E.T.M., Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, Ganz T, Kaplan J (2004), Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization Science, 306: p 2090–2093 51 Fernandes A.P.G., Phung Y, De Domenico I, Kaplan J, Ganz T, Nemeth E (2009), The molecular basis of hepcidin-resistant hereditary hemochromatosis Blood, 114: p 437–443 52 Sham RL, P.P., West C, Lee P, Andrews C, Beutler E (2005), Autosomal dominant hereditary hemochromatosis associated with a novel ferroportin mutation and unique clinical features Blood Cells, Molecules, and Diseases 34: p 157–161 53 Gunshin H, A.C., Polycarpou-Schwarz M, Rofts A, Rogers JT, Kishi F, Hentze MW, Rouault TA, Andrews NC, Hediger MA (2001), Iron-dependent regulation of the divalent metal ion transporter FEBS Lett, 509: p 309–316 54 Shah YM, M.T., Ito S, Yim SH, Gonzalez FJ (2009), Intestinal hypoxiainducible transcription factors are essential for iron absorption following iron deficiency Cell Metab, 9: p 152–164 55 Brasse-Lagnel C, K.Z., Letteron P, Bekri S, Bado A, Beaumont C (2011), Intestinal DMT1 Cotransporter Is Down-regulated by Hepcidin via Proteasome Internalization and Degradation Gastroenterology, 140: p 1261–1271 56 Finberg KE, H.M., Campagna DR, et al (2008), Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA) Nat Genet, 40(5): p 569-571 57 Melis MA, C.M., Congiu R, et al (2008), A mutation in the TMPRSS6 gene, encoding a transmembrane serine protease that suppresses hepcidin production, in familial iron deficiency anemia refractory to oral iron Haematologica, 93(10): p 1473-1479 58 Du X, S.E., Gelbart T, et al (2008), The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency Science, 320(5879): p 1088-1092 59 Silvestri L, P.A., Nai A, et al (2008), The serine protease matriptase-2 (TMPRSS6) inhibits hepcidin activation by cleaving membrane hemojuvelin Cell Metab, 8(6): p 502-511 60 Chambers JC, Z.W., Li Y, et al (2009), Genome-wide association study identifies variants in TMPRSS6 associated with hemoglobin levels Nat Genet, 41(11): p 1170-1172 61 Benyamin B.F.M., Willemsen G, et al (2009), Common variants in TMPRSS6 are associated with iron status and erythrocyte volume Nat Genet, 41(11): p 1173-1175 62 Bartnikas TB, A.N., Fleming MD (2011), Transferrin is a major determinant of hepcidin expression in hypotransferrinemic mice Blood, 117(2): p 630637 63 Origa R, G.R., Ganz T, et al (2007), Liver iron concentrations and urinary hepcidin in betathalassemia Haematologica, 92(5): p 583-588 64 Tanno T, B.N., Oneal PA, et al (2007), High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin Nat Med, 13(9): p 1096-1101 65 Tamary H, S.H., Perez-Avraham G, et al (2008), Elevated growth differentiation factor 15 expression in patients with congenital dyserythropoietic anemia type I Blood, 112(13): p 5241-5244 66 Tanno T, R.A., Lee YT, et al (2010), Expression of growth differentiation factor 15 is not elevated in individuals with iron deficiency secondary to volunteer blood donation Transfusion, 50(7): p 1532-1535 67 Fargion S, V.L., Fracanzani AL (2011), Beyond hereditary hemochromatosis: New insights into the relationship between iron overload and chronic liver diseases Dig Liver Dis, 43(2): p 89-95 68 Zaritsky J, Y.B., Wang HJ, et al (2009), Hepcidin–a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol, 4(6): p 1051-1056 69 Ashby DR, G.D., Busbridge M, et al (2009), Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease Kidney Int, 75(9): p 976-981 70 Corwin HL, K.S (2000), Anemia of the critically ill: “acute” anemia of chronic disease Crit Care Med, 28 (8): p 3098-3099 71 Maes K, N.E., Roodman GD, et al (2010), In anemia of multiple myeloma, hepcidin is induced by increased bone morphogenetic protein Blood, 116(18): p 3635-3644 72 Hohaus S.M.G., Giachelia M, et al (2010), Anemia in Hodgkin’s lymphoma: the role of interleukin-6 and hepcidin J Clin Oncol, 28(15): p 2538-2543 73 Goodnough LT, N.E., Ganz T (2010), Detection, evaluation, and management of iron-restricted erythropoiesis Blood, 116(23): p 4754-4761 74 Corradini E, S.P., Meynard D, et al (2010), BMP6 treatment compensates for the molecular defect and ameliorates hemochromatosis in Hfe knockout mice Gastroenterology, 139(5): p 1721-1729 75 Gardenghi S, R.P., Marongiu MF, et al (2010), Hepcidin as a therapeutic tool to limit iron overload and improve anemia in beta-thalassemic mice J Clin Invest, 120(12): p 4466-4477 ... thu sắt lượng sắt hấp thu vào máu tĩnh mạch cửa phụ thuộc vào nhu cầu sắt thể kho dự trữ sắt thể Trong trường hợp thiếu sắt lượng sắt lớn hấp thu qua riềm bàn chải vào tế bào niêm mạc ruột vào... bày cân sắt thể Phân tích vai trò hepcidin cân nội mơi sắt 8 1.CÂN BẰNG NỘI MƠI SẮT 1.1 Sắt bảo tồn, tái hấp thu dự trữ Sắt vi chất thiết yếu cho tăng trưởng phát triển sinh vật sống [1] Sắt. .. trữ nhiều hay tuỳ thuộc vào tình trạng lượng sắt có thể nhu cầu thể [5] 1.3 Hậu suy yếu cân nội môi sắt Khi cân nội môi sắt bị suy yếu gây nên tình trạng thiếu sắt dư thừa sắt hai trường hợp gây