Trong huyết tương, calci chỉ tồn tại dưới hình thức vô cơ: khoảng 40% gắn với albumin; 15% kết hợp với citrate, sulfate, hoặc phosphate; và 45% còn lại ở dạng ion Ca++ tự do. Các phương pháp đo lường trong phòng thí nghiệm có thể phân biệt được 2 dạng calci tự do và kết hợp. Ở hầu hết các trường hợp, nồng độ calci toàn bộ luôn thay đổi song hành với nồng độ ion calci tự do.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 22 * Số * 2018 Tổng Quan HOẠT ĐỘNG CÂN BẰNG CALCI TRONG CƠ THỂ VÀ CÁC Ý NGHĨA TRÊN LÂM SÀNG Lê Quốc Tuấn*, Đặng Huỳnh Anh Thư*, Nguyễn Thị Lệ** MỞ ĐẦU Trong huyết tương, calci tồn hình thức vơ cơ: khoảng 40% gắn với albumin; 15% kết hợp với citrate, sulfate, phosphate; 45% lại dạng ion Ca++ tự Các phương pháp đo lường phòng thí nghiệm phân biệt dạng calci tự kết hợp Ở hầu hết trường hợp, nồng độ calci tồn ln thay đổi song hành với nồng độ ion calci tự Tuy nhiên, điều khơng bệnh nhân có tình trạng giảm albumin máu, rối loạn thăng kiềm toan, bệnh thận mạn tính Trên tồn thể, có lượng nhỏ ion calci tồn huyết tương, nồng độ lại điều hòa chặt chẽ hormon, đặc biệt PTH (parathyroid hormone), calcitonin, calcitriol (1,25-dihydroxycholecalciferol) Các hormon liên quan mật thiết đến hoạt động quan: đường tiêu hóa, xương, thận(1) HOẠT ĐỘNG CÂN TRONG CƠ THỂ BẰNG CALCI Hoạt động cân calci đường tiêu hóa Calci thức ăn hấp thu ruột non theo chế: chế chủ động xuyên qua màng tế bào biểu mô nhờ kênh TRPV6 (transient receptor potential vanilloid) tá tràng đoạn đầu hỗng tràng; chế thụ động nhờ phân tử claudin-2 nằm khoảng kẽ tế bào liền kề suốt chiều dài ruột non(1) Theo chế chủ động, vào bên tế bào, ion Ca++ protein calbindin-D9k đưa phía màng đáy bên, hấp thu lại vào máu tuần hoàn nhờ hoạt động bơm: NCX1 (Na+/Ca++ exchanger) PMCA1b (plasma membrane Ca++-ATPase 1b) * Bộ môn Sinh lý học, Đại Học Y Dược TP.HCM Tác giả liên lạc: TS Lê Quốc Tuấn ĐT: 01696929792 Chuyên Đề Nội Khoa Các chất điện giải Na+, K+, Cl- thức ăn hấp thu hoàn toàn đường tiêu hóa Trong đó, hấp thu calci phosphate thực phần phụ thuộc vào hoạt động hormon calcitriol (vitamin D3) Ngoài ra, calci kết hợp với số anion lòng ruột non (như phosphate, oxalate) tạo thành muối không tan, nên không hấp thu Một người lớn bình thường tiêu thụ 1000 mg calci ngày từ thức ăn, khoảng 400-500 mg hấp thu, có 300 mg bị trở lại qua q trình tiết dịch tiêu hóa Như vậy, 1000 mg calci đưa vào, thể thật hấp thu lượng ít, khoảng 100-200 mg Tuy nhiên, trạng thái ổn định, lượng calci tiết hoàn toàn nước tiểu Hoạt động cân calci xương: chu chuyển xương Hầu hết lượng calci phosphate thể dự trữ xương dạng: tinh thể hydroxyapatite (dạng chủ yếu) với công thức (Ca10[PO4]6[OH]2), lượng thể vơ định hình nằm vùng tạo xương Do đó, xương có vai trò quan đệm, làm ổn định nồng độ calci phosphate huyết tương Quá trình đệm phụ thuộc vào hoạt động tạo cốt bào hủy cốt bào, tác dụng điều hòa từ hormon PTH, calcitriol, calcitonin(7) Bên cạnh tinh thể vơ hydroxyapatite, xương cấu tạo thành phần thứ hai quan trọng, phân tử collagen típ chất gian bào, “sản phẩm” sinh từ tạo cốt bào Quá trình huy động calci phosphat từ xương, hay hủy xương, trình mà Email: tuan_lqc@yahoo.com Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 22 * Số * 2018 hủy cốt bào phá vỡ mô xương chuyển khoáng chất vào máu Huỷ cốt bào tế bào đa nhân chứa nhiều ty thể lysosome, diện lớp xương, bên cốt mạc Các hủy cốt bào tiết nhiều loại enzyme khác nhau, quan trọng collagenase, dẫn đến phóng thích ion Ca++, Mg++, phosphate vào dịch ngoại bào Quá trình hủy xương cũ hủy cốt bào diễn đan xen với trình tạo xương tạo cốt bào, giúp trì sức bền xương, thăng calci phosphate huyết tương(4) Trong thời kỳ phát triển, tạo xương ưu hủy xương; người lớn tuổi, cân diễn theo chiều ngược lại Hoạt động cân calci thận Tại đơn vị nephron, có dạng ion Ca tự (không gắn với protein) lọc qua cầu thận Khi xuống hệ thống ống thận, 97-99% ion Ca++ tái hấp thu trở lại, khoảng 70% vận chuyển kết hợp với ion Na+ ống lượn gần Đoạn cành dày quai Henle tiếp tục tái hấp thu 20% ion Ca++ dịch lọc nhờ phân tử claudin-16 nằm khoảng kẽ tế bào liền kề(3) Động lực cho vận chuyển thụ động ion Ca++ quai Henle dòng vận chuyển theo chiều ngược lại ion K+ mang điện dương Phần ion Ca++ lại dịch lọc (10-15%) tái hấp thu ống lượn xa ống góp qua vận chuyển chủ động kênh TRPV5 (transient receptor potential vanilloid 5) nằm màng đỉnh tế bào biểu mơ(2) Đây chế đóng vai trò trung tâm điều hòa cân calci cho tồn thể Tương tự ruột non, vào bên tế bào, ion Ca++ gắn lên protein calbindin-D9k calbindin-D28k Các protein có vai trò đưa ion Ca++ màng đáy bên, hấp thu lại vào máu nhờ bơm: NCX1 (Na+/Ca++ exchanger) PMCA1b (plasma membrane Ca++-ATPase 1b) ++ ĐIỀU HÒA NỒNG ĐỘ CALCI TRONG HUYẾT TƯƠNG Nồng độ calci huyết tương điều hòa nhiều hormon, bao gồm: PTH (parathyroid hormone), vitamin D, FGF-23 (fibroblast growth factor 23), calcitonin, estrogen Vai trò hormon PTH (parathyroid hormone) PTH polypeptide tiết tuyến cận giáp, đáp ứng với tình trạng giảm nồng độ ion Ca++ huyết tương Có tuyến cận giáp thể, nằm sau tuyến giáp: hai tuyến cực hai tuyến cực tuyến giáp Mỗi tuyến dài mm, rộng mm, dày mm Đầu tiên, PTH tổng hợp ribosome dạng preprohormon, protein có 110 acid amin Sau đó, preprohormon cắt thành prohormon có 90 acid amin, máy Golgi chuyển hóa tiếp thành hormon thức có 84 acid amin với trọng lượng phân tử 9500 dalton(7) Hormon PTH có vai trò làm tăng nồng độ calci huyết tương hoạt động Thứ huy động calci xương từ nguồn dự trữ calci có sẵn xương, làm tăng số lượng hoạt động hủy cốt bào Thứ hai hoạt hóa kênh vận chuyển calci TRPV5 thận Hormon PTH kích hoạt enzyme adenylyl cyclase, làm tăng tạo cAMP, kéo theo phản ứng phosphoryl hóa PKA (protein kinase A), dẫn đến hoạt hóa kênh vận chuyển calci TRPV5, trực tiếp làm tăng trình tái hấp thu calci ống thận, chủ yếu ống lượn xa ống góp Thứ ba kích thích hình thành calcitriol thận, gián tiếp làm tăng biểu protein tham gia vận chuyển calci tế bào biểu mô ruột non ống thận Như vậy, hoạt động PTH calcitriol hổ trợ cho trình tái hấp thu calci thận(7) Tại xương, PTH tạo hiệu ứng khác tùy vào mơ hình tiết tuyến cận giáp Khi phóng thích ngắt quãng thành nhịp, Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 22 * Số * 2018 PTH có tác dụng đồng hóa khối lượng xương, nghĩa thúc đẩy q trình tạo xương, cách kích thích tăng sinh tạo cốt bào Chính vậy, liệu pháp tiêm PTH ngắt quãng xem chiến lược hiệu điều trị loãng xương Ngược lại, phóng thích theo kiểu liên tục, PTH gây tác dụng dị hóa khối lượng xương, nghĩa làm tăng hoạt động hủy xương, thông qua tương tác tạo cốt bào hủy cốt bào Sau gắn lên thụ thể tạo cốt bào, PTH làm tăng biểu protein RANKL (RANKLigand), đồng thời ức chế protein OPG (osteoprotegerin) Protein RANKL có vai trò kích hoạt biệt hóa trưởng thành hủy cốt bào cách tác động lên thụ thể RANK (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B) Trong đó, protein OPG lại hoạt động “thụ thể bẫy” cho RANKL, làm cản trở tác động RANKL lên hủy cốt bào(4) Như vậy, OPG bị ức chế tiết liên tục PTH, tương tác RANKL-RANK diễn thuận lợi, thúc đẩy tăng sinh hủy cốt bào Vai trò hormon calcitriol (Vitamin D3) Vitamin D3 (cholecalciferol) hormon steroid tan lipid, tổng hợp da từ 7-dehydrocholesterol tác động tia cực tím ánh sáng mặt trời Tuy nhiên, người, vitamin D cung cấp chủ yếu qua thức ăn dạng D2 (ergocalciferol) Tại gan, vitamin D tiếp tục trải qua phản ứng hydroxyl hóa với xúc tác enzyme 25-hydroxylase (CYP27A1 CYP2R1), dẫn đến tạo thành 25-hydroxyvitamin D, hay gọi calcidiol Calcidiol đưa vào máu tuần hoàn, gắn với protein vận chuyển DBP (vitamin D-binding protein), lọc qua cầu thận, tái hấp thu lại nhờ thụ thể megalin ống lượn gần (4) Trong tế bào biểu mô, calcidiol chuyển thành: dạng hoạt động 1,25-dihydroxyvitamin D (còn gọi calcitriol) với xúc tác enzyme 1-alpha-hydroxylase (CYP27B1); dạng bất hoạt 24,25-dihydroxyvitamin D tác động Chuyên Đề Nội Khoa Tổng Quan 24-alpha-hydroxylase (CYP24A1) Calcitriol tổng hợp đại thực bào lympho T qua tác động trung gian phân tử interferon gamma Nguồn calcitriol thận quan trọng bệnh u hạt (như sarcoidosis lao phổi hoạt động) lymphoma, dẫn đến tăng calci huyết calci niệu làm tăng hấp thu ruột non Calcitriol có vai trò làm tăng nồng độ calci huyết tương thông qua chế tác động thụ thể nhân đặc hiệu tế bào biểu mô ruột non ống thận (chủ yếu ống lượn xa, ống góp) Phức hợp calcitriol-thụ thể giúp hấp thu calci vào máu cách làm tăng biểu protein tham gia vận chuyển ion Ca++ xuyên qua tế bào như: TRPV5, TRPV6, calbindin-D, NCX1, PMCA1b(3) Ở người, chức calcitriol việc huy động calci từ xương không rõ ràng Trong trường hợp suy tuyến cận giáp, nồng độ huyết tương PTH calcitriol giảm Khi đó, tái hấp thu calci ống lượn xa ống góp giảm theo, dẫn đến hạ calci máu tăng calci niệu kéo dài Đồng thời, tương tác hổ trợ hormon hoạt động cân calci thận đi(5) Như vậy, thiếu hụt PTH, calcitriol ngoại sinh bổ sung khả tái hấp thu calci ống thận bị khiếm khuyết Kết nồng độ calci huyết tương mức bình thường, calci niệu tiếp tục tăng rõ rệt, góp phần đáng kể hình thành sỏi calci Vai trò hormon calcitonin Calcitonin tế bào C cận nang tuyến giáp tiết Các tế bào chiếm 0,1% thể tích tuyến giáp, nằm mơ kẽ, nang tuyến Cấu tạo hóa học calcitonin polypeptide 32 acid amin, với trọng lượng phân tử khoảng 3400 dalton Chức calcitonin ức chế hủy cốt bào trình huy động calci từ xương Ngược lại với PTH, tăng Ca++ huyết tương có vai trò kích thích tuyến giáp tiết calcitonin, giảm Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 22 * Số * 2018 nồng độ Ca++ dẫn đến ức chế phóng thích calcitonin Hoạt động điều hòa ion Ca++ tế bào cận nang thụ thể CaSR đảm nhiệm(8) Vai trò calci huyết tương Nồng độ ion Ca++ huyết tương ảnh hưởng trực tiếp lên hoạt động cân calci thận thông qua thụ thể CaSR (calcium-sensing receptor) nằm tế bào biểu mô ống thận(6) Tại cành dày quai Henle, thụ thể CaSR làm tăng tạo 20-HETE (20-hydroxyeicosatetraenoic acid), gây ức chế kênh K+ ROMK (renal outer medullary potassium channel) phần màng đỉnh tế bào biểu mơ Điều làm giảm điện tích dương nằm dịch ống, động lực cho tái hấp thu Ca++ thụ động qua kênh claudin-16 vùng kẽ tế bào liền kề Ngoài ra, thụ thể CaSR trực tiếp ức chế phản ứng phosphoryl hóa kênh claudin16 Tại ống lượng xa ống góp, kích hoạt thụ thể CaSR gây ức chế kênh TRPV5 màng đỉnh bơm PMCA màng đáy, làm giảm tái hấp thu Ca++(5) Vai trò estrogen bisphosphonate Estrogen có vai trò ức chế hoạt động hủy xương làm giảm sản sinh interleukin tham gia hoạt hóa thúc đẩy tồn hủy cốt bào Do đó, giảm estrogen đưa đến tình trạng loãng xương, suy buồng trứng, phẫu thuật cắt buồng trứng, hay thời kỳ mãn kinh người phụ nữ Tuy nhiên, vấn đề bổ sung estrogen sau mãn kinh không khuyến cáo thường quy, đặc biệt bệnh nhân có tiền sử cá nhân gia đình liên quan đến ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư nội mạc tử cung Bisphosphonates chất có cấu tạo tương tự pyrophosphate thể Khi dùng liều cao, chất ức chế sản xuất acid enzyme hủy xương từ hủy cốt bào(7) Do đó, bisphosphonates ứng dụng điều trị tình trạng tăng calci máu, bệnh Paget, ngăn ngừa tượng gãy xương lỗng xương … KẾT LUẬN Trên tồn thể, có lượng nhỏ ion calci tồn huyết tương, nồng độ lại điều hòa chặt chẽ hormon, đặc biệt PTH, calcitonin, calcitriol Các hormon liên quan mật thiết đến hoạt động quan: đường tiêu hóa, xương, thận Hầu hết lượng calci phosphate thể dự trữ xương dạng: tinh thể hydroxyapatite lượng thể vơ định hình Do đó, xương có vai trò quan đệm, làm ổn định nồng độ calci huyết tương TÀI LIỆU THAM KHẢO Blaine J, Chonchol M, Levi M (2015) Renal control of calcium, phosphate, and magnesium homeostasis Clin J Am Soc Nephrol; 10: 1257-62 Gkika D, Hsu YJ, Vander AW, et al (2006) Critical role of the epithelial Ca2+ channel TRPV5 in active Ca2+ reabsorption as revealed by TRPV5/calbindin-D28K knockout mice J Am Soc Nephrol; 17: 3020-24 Lambers TT, Bindels RJ, Hoenderop JG (2006) Coordinated control of renal Ca2+ handling Kidney Int; 69: 650-656 Lieben L, Carmeliet G (2013) Vitamin D signaling in osteocytes: effects on bone and mineral homeostasis Bone; 54: 237-242 Moor MB, Bonny O (2016) Ways of calcium reabsorption in the kidney Am J Physiol Renal Physiol; 310: F1337-42 Riccardi D, Brown EM (2010) Physiology and pathophysiology of the calcium-sensing receptor in the kidney Am J Physiol Renal Physiol; 298: F485-491 Sascha K, John PG (2013) Gastric acid, calcium absorption, and their impact on bone health Physiological Reviews; 93 (1): 189-268 Vezzoli et al (2011) Calcium-sensing receptor and calcium kidney stones, Journal of Translational Medicine; 9: 201-5 Ngày nhận báo: Ngày báo đăng: Chuyên Đề Nội Khoa ... làm tăng nồng độ calci huyết tương hoạt động Thứ huy động calci xương từ nguồn dự trữ calci có sẵn xương, làm tăng số lượng hoạt động hủy cốt bào Thứ hai hoạt hóa kênh vận chuyển calci TRPV5 thận... có vai trò kích hoạt biệt hóa trưởng thành hủy cốt bào cách tác động lên thụ thể RANK (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B) Trong đó, protein OPG lại hoạt động “thụ thể bẫy” cho RANKL,... … KẾT LUẬN Trên tồn thể, có lượng nhỏ ion calci tồn huyết tương, nồng độ lại điều hòa chặt chẽ hormon, đặc biệt PTH, calcitonin, calcitriol Các hormon liên quan mật thiết đến hoạt động quan: