Các phương pháp điều trị ung thư buồng trứng, đóng góp của cộng hưởng từ trong định hướng điều trị và theo dõi ung thư buồng trứng

Thể trạng người bệnh cũng đóng vai trò trong tiên lượng bệnh, thểtrạng tốt, bệnh nhân còn khỏe mạnh, chưa suy kiệt, không có dịch ác tính,chưa có dấu hiệu suy chức năng các tạng, không c

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư buồng trứng là ung thư hay gặp hàng thứ ba, sau ung thư cổ tửcung và ung thư nội mạc tử cung, nhưng lại là nguyên nhân tử vong hàng đầutrong các ung thư sinh dục nữ [1]

Ung thư buồng trứng được chia thành 4 giai đoạn Mỗi giai đoạn cótiên lượng và phương pháp điều trị khác nhau Các giai đoạn sớm (giai đoạn I

và II) có tiên lượng tốt hơn, thời gian sống trên 5 năm 70-90%, phương phápđiều trị là phẫu thuật cắt u trước, điều trị hóa chất sau Các giai đoạn muộn(giai đoạn III và IV) có tiên lượng rất xấu, thời gian sống trên 5 năm 25-35%, phương pháp điều trị là hóa trị bổ trợ trước, phẫu thuật sau Pháp đồhóa trị cũng như các điều trị giảm nhẹ khác nhau đối với từng giai đoạn.Các xét nghiệm, các phương pháp chẩn đoán hình ảnh được chỉ định khôngchỉ với mục đích chẩn đoán xác định ung thư buồng trứng, mà còn mụcđích chẩn đoán chính xác giai đoạn bệnh để lựa chọn phương pháp điều trịthích hợp [2]

Nắm vững được kiến thức điều trị ung thư buồng trứng cần thiết đốivới cả bác sĩ lâm sàng và bác sĩ điện quang Khi chẩn đoán hình ảnh ung thưbuồng trứng, các bác sĩ điện quang cần chẩn đoán xác định bệnh, chẩn đoángiai đoạn bệnh, chẩn đoán tổn thương tái phát, trả lời các thông tin quan trọngphục vụ cho công tác điều trị bệnh Chính vì vậy chúng tôi thực hiện chuyên

đề “Các phương pháp điều trị ung thư buồng trứng, đóng góp của cộng hưởng từ trong định hướng điều trị và theo dõi ung thư buồng trứng” trong

đề tài “Nghiên cứu giá trị cộng hưởng từ trong chẩn đoán ung thư buồng trứng”, với mục tiêu tìm hiểu về các phương pháp điều ung thư buồng trứng

và cộng hưởng từ có đóng góp được gì trong định hướng điều trị ung thưbuồng trứng

1 ĐẠI CƯƠNG VỀ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG

1.1 Dịch tễ ung thư buồng trứng

Ung thư buồng trứng là ung thư hay gặp hàng thứ 6 trong các loại ungthư nói chung ở phụ nữ (chiếm 4% các loại ung thư), hàng thứ 3 trong cácung thư đường sinh dục nữ, sau ung thư cổ tử cung và ung thư nội mạc tửcung Năm 2012 ở châu Âu có khoảng 65.538 trường hợp mới mắc ung thưbuồng trứng và có 42.704 người chết vì bệnh này [3] Ở Mỹ năm 2009 cókhoảng 20.400 trường hợp mới mắc, tử vong khoảng 14.400 trường hợp.Nguy cơ trong suốt cuộc đời người phụ nữ bị ung thư buồng trứng là 1,5%, và

tử vong do bệnh này gần 1% [4]

Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc ung thư buồng trứng khoảng 3,6/100.000 dân,xếp hàng 7 trong các loại ung thư Nghiên cứu từ năm 2001-2004 ở năm tỉnhthành, gồm Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế, Cần Thơ, tỷ

lệ mắc ung thư buồng trứng giao động từ 1,2-6,5/100.000 dân [5]

Ung thư buồng trứng có thể gặp ở nhiều lứa tuổi khác nhau 20 – 80tuổi, nhưng chủ yếu gặp ở người có tuổi, 80 – 90% gặp người trên 40 tuổi, 30– 40% gặp ở người trên 65 tuổi Đối với trường hợp ung thư tế bào mầmbuồng trứng thì gặp ở tuổi trẻ hơn, với đỉnh ở độ tuổi 20 [6]

1.2 Bệnh sinh ung thư buồng trứng

Nguyên nhân chính xác của ung thư buồng trứng đến nay vẫn chưa rõ,nhưng có nhiều yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ ung thư buồng trứng đã đượcxác định Tiền sử sinh đẻ của phụ nữ có ảnh hưởng rõ rệt đến nguy cơ bị ungthư buồng trứng, những người phụ nữ sinh đẻ nhiều lần ít bị ung thư buồngtrứng hơn phụ nữ sinh đẻ ít lần, phụ nữ có tiền sử không mang thai lần nào cónguy cơ ung thư buồng trứng cao hơn phụ nữ đã từng mang thai Những phụ

nữ có kinh sớm, mãn kinh muộn cũng đóng góp vào nguy cơ cao ung thưbuồng trứng Tất cả các yếu tố kích thích phóng noãn làm tăng nguy cơ ungthư buồng trứng Ngược lại, dùng thuốc tránh thai, đã phẫu thuật thắt vòi

trứng, cho con bú, dùng thuốc chóng phóng noãn làm giảm nguy cơ ung thưbuồng trứng Béo phì, tiền sử dùng bột tan cũng có thể là nguy cơ gây ung thưbuồng trứng [7].

Chỉ có khoảng 10% các trường hợp ung thư buồng trứng được xác định

có gien di truyền gây ung thư buồng trứng, đó là các gien BRCA 1 và BRCA

2 Những người di truyền gien BRCA1 thì trong cuộc đời có nguy cơ ung thưbuồng trứng 15 - 45%, ung thư vú gần 85% Gien BRCA 2 cũng làm tăngnguy cơ ung thư buồng trứng lên 10 – 20%, ung thư vú lên gần 85% Nhữngngười mang một trong hai gien này khả năng xuất hiện ung thư buồng trứngsớm 10 năm so với những phụ nữ không có các gien này [7]

1.3 Giải phẫu bệnh ung thư buồng trứng

Ung thư buồng trứng nguyên phát gồm ba nhóm với nguồn gốc tế bàokhác nhau, ung thư biểu mô bề mặt buồng trứng hay gặp nhất, ung thư nguồngốc tế bào mầm và ung thư tế bào thừng sinh dục ít gặp [8]

- Ung thư biểu mô chiếm tỷ lệ chủ yếu (khoảng 85% - 90%) trong cácung thư buồng trứng

+ Ung thư biểu mô thanh dịch (Serous carcinoma)

+ Ung thư biểu mô tế bào sáng (Clear cell carcinoma)

+ Ung thư biểu mô dạng nội mạc (Endometroid carcima)

+ Ung thư biểu mô nhày (Mucinous carcinoma)

+ Ung thư biểu mô chuyển tiếp (Transitional cell carcinoma)

+ Ung thư biểu mô hỗn hợp (Mixed carcinoma)

+ Ung thư biểu mô không biệt hóa (Indifferenciated carcinoma)

- Ung thư tế bào mầm buồng trứng chiếm khoảng 5% - 10% các trườnghợp ung thư buồng trứng

+ U tế bào mầm ác tính (Dysgerminoma)

+ U xoang nội bì hay u túi noãn hoàng (Endodermal sinus tumor orYolk sac tumor)

+ U quái ác tính (Immature teratoma).

+ Ung thư biểu mô phôi thai (Embryonal carcinoma)

+ Ung thư nguyên bào nuôi (Choriocarcinoma)

- Ung thư thừng sinh dục, ít gặp chiếm <5 % trường hợp ung thư buồngtrứng U thừng sinh dục gồm các loại u có nguồn gốc từ tế bào nội tiết và tếbào xơ trong phần lõi buồng trứng Phần lớn các trường hợp là u lành tính, cómột số trường hợp u ác tính:

+ U tế bào hạt ác tính (Granulosa cell tumor)

+ U tế bào Sertoli – Leydig

+ Ung thư tổ chức liên kết xơ (Fibrosarcoma)

- Ung thư biểu mô di căn buồng trứng:

+ Ung thư di căn buồng trứng có nhiều loại, hay gặp là các trường hợp

di căn từ ung thư biểu mô ống tiêu hóa như ung thư dạ dày, ung thư đại tràng,đứng thứ hai là các ung thư biểu mô tuyến vú, ung biểu mô phế quản

Độ ác tính mô bệnh học ung thư buồng trứng được chia làm 3 độ dựa theomức độ biệt hóa tế bào, độ biệt hóa tế bào càng thấp thì độ ác tính càng cao, độ

ác tính cao hơn có tiên lượng xấu hơn, nguy cơ tái phát ung thư nhanh hơn

+ Độ I: Độ biệt hóa cao, độ ác tính thấp

+ Độ II: Độ biệt hóa vừa, độ ác tính mức độ vừa

+ Độ III: Độ biệt hóa thấp, độ ác tính cao

U giáp biên là các trường hợp ung thư biểu mô độ ác tính thấp, không

di căn hay xâm lấn ra ngoài Khác với u biểu mô thanh dịch lành tính và ubiểu mô nhày lành tính, các tế bào biểu mô trong u giáp biên tăng sinh, tạothành nhiều lớp tế bào chồng lên nhau, có sự tăng phân bào, nhân tế bàokhông điển hình Nhưng khác với ung thư buồng trứng là các tế bào u hoàntoàn nằm trong u, chưa xuất hiện tế bào u trong bao xơ của u và của buồngtrứng Tùy từng nghiên cứu, u giáp biên chiếm tỷ lệ giao động từ 10 – 15%các ung thư buồng trứng [9]

1.4 Giai đoạn ung thư buồng trứng

Hiệp hội sản phụ khoa thế giới FIGO (International federation ofgynecology and obstretics) đưa ra bảng phân giai đoạn ung thư buồng trứnglần đầu năm 1973, sau đó chỉnh sửa hai lần năm 1988 và 2013 Bảng sửa đổi

bổ xung lần cuối được xuất bản năm 2014, ung thư buồng trứng có 4 giaiđoạn [10]

Giai đoạn I U còn khu trú trong buồng trứng.

IA: U khu trú trong buồng trứng một bên, vỏ khối u chưa bị phá vỡ, bề

mặt u chưa có tế bào ung thư

IB: U khú trú trong buồng trứng hai bên, vỏ khối chưa bị phá vỡ, bề

mặt u chưa có tế bào ung thư

IC: U khu trú ở ở một hoặc hai buồng trứng kèm một trong các dấu

hiệu sau:

+ IC1: Vỏ u bị phá vỡ trong quá trình phẫu thuật

+ IC2: U phá vỡ vỏ trước khi phẫu thuật hoặc có tế bào ung thư ở bềmặt u

+ IC3: có tế bào ung thư trong dịch ổ bụng hoặc dịch rửa phúc mạc

Giai đoạn II U ở một trong hai buồng trứng, có di căn trong tiểu khung.

IIA: U xâm lấn hoặc di căn sang tử cung, vòi trứng.

IIB: U xâm lấn hoặc di căn sang các cấu trúc khác trong khoang phúc

mạc tiểu khung

Giai đoạn III U ở một hoặc hai buồng trứng, giải phẫu bệnh xác định có tế

bào ung thư di căn ra phúc mạc ngoài tiểu khung hoặc có di căn hạch sauphúc mạc

IIIA: Di căn hạch sau phúc mạc hoặc/và di căn vi thể phúc mạc ngoài

tiểu khung

IIIA1: Chỉ có hạch di căn sau phúc mạc (khẳng định bởi tế bào họchoặc mô bệnh học) IIIA1(i): Hạch di căn có đường kính lớn nhất không quá10mm IIIA1(ii): Hạch di căn có đường kính lớn nhất hơn 10mm.

IIIA2: Di căn vi thể phúc mạc ngoài tiểu khung, có kèm hoặc khôngkèm di căn hạch sau phúc mạc

IIIB: Di căn đại thể phúc mạc ngoài tiểu khung, kích thước lớn nhất của

di căn không quá 2cm, có kèm hoặc không kèm di căn hạch sau phúc mạc

IIIC: Di căn đại thể phúc mạc ngoài tiểu khung, kích thước lớn nhất

của di căn lớn hơn 2cm, có kèm hoặc không kèm di căn hạch sau phúc mạc.Bao gồm cả di căn bao gan, bao lách nhưng không gồm di căn nhu mô cáctạng này

Giai đoạn IV Di căn xa, không tính di căn phúc mạc.

IVA: Tràn dịch màng phổi, trong dịch màng phổi có tế bào ung thư IVB: Di căn nhu mô các tạng (gan, lách), di căn ra ngoài ổ bụng (hạch

bẹn, các hạch ngoài ổ bụng)

1.5 Tiên lượng ung thư buồng trứng

Tiên lượng ung thư buồng trứng phụ thuộc vào giai đoạn bệnh theoFIGO, mô bệnh, thể trạng bệnh nhân và kết quả đáp ứng điều trị bước một

Ở các giai đoạn FIGO khác nhau, ung thư buồng trứng có tiên lượng rấtkhác nhau Ở giai đoạn I-II, 70 - 90% trường hợp thời gian sống trên 5 năm,nhưng sang giai đoạn III-IV chỉ có 25-37% trường hợp sống trên 5 năm

Các thể mô bệnh học khác nhau cũng có tiên lượng khác nhau, ở giaiđoạn sớm ung thư tế bào sáng có tiên lượng xấu, ở giai đoạn muộn ung thưbiểu mô tuyến nhày và ung thư tế bào sáng có tiên lượng xấu hơn các thể giảiphẫu bệnh khác

Mô bệnh học độ 3 có tiên lượng xấu hơn so với độ 2 và 1, độ cao thểhiện mức độ ác tính càng cao, nguy cơ tái phát cao

Thể trạng người bệnh cũng đóng vai trò trong tiên lượng bệnh, thểtrạng tốt, bệnh nhân còn khỏe mạnh, chưa suy kiệt, không có dịch ác tính,chưa có dấu hiệu suy chức năng các tạng, không có bệnh phối hợp khác, tiênlượng sẽ tốt hơn, và ngược lại.

Kết quả phẫu thuật lần một cũng là yếu rất quan trọng quyết định tiênlượng, phẫu thuật lấy được càng sạch u thì thời gian sống của bệnh nhân càngđược cải thiện hơn Các nghiên cứu cho thấy, phẫu thuật lấy được hết u và cácnốt thứ phát có thể quan sát được bằng mắt, hoặc còn sót lại tổn thương

<10mm, thì thời gian sống của bệnh nhân sẽ tốt hơn các trường hợp còn sốttổn thương >10mm

Đáp ứng với điều trị hóa chất tốt (thời gian u tái phát tính từ khi ngừnghóa chất chu kì cuối > 12 tháng) thì tiên lượng tốt hơn Ngược lại, ung thưbuồng trứng kháng hóa chất (thời gian tái phát lại trong vòng 6 tháng, đặc biệttrong vòng 4 tuần) thì tiên lượng rất xấu, thời gian sống toàn bộ của bệnhnhân thường <12 tháng [7]

2 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG

Sơ đồ điều trị ung thư buồng trứng

Tái phát

Điều trị bước hai, bao gồm: Phẫu thuật lấy u tối đa lần hai Hóa trị bước hai.

Theo dõi tiếp Không tái phát

Hóa trị bổ trợ

Theo dõi

Cắt bỏ u tối

đa, cắt tử cung buồng trứng, hai bên, cắt mạc nối lớn và hạch to.

tử cung, vòi trứng và mạc nối lớn, lấy hạch lớn.

Hóa trị bổ trợ

Phẫu thuật cắt hai buồng trứng, tử cung, vòi trứng và mạc nối lớn, lấy hạch lớn.

Hóa trị bước một

GĐ IA + MBH độ II,

GĐ IB + MBH độ I/II.

GĐ IC

GĐ I

Ung thư buồng trứng

2.1 Phẫu thuật ung thư buồng trứng

2.1.1 Phẫu thuật ung thư buồng trứng giai đoạn sớm

Mục đích của phẫu thuật ung thư buồng trứng giai đoạn sớm (giai đoạnI) là cắt bỏ u và chẩn đoán chính xác ung thư và giai đoạn ung thư

Ung thư buồng trứng có thể đã được chẩn đoán trước điều trị, tuy nhiênnhiều trường hợp chẩn đoán chưa rõ ràng, thậm chí một số trường hợp chỉ làphát hiện tình cờ Những trường hợp này, sinh thiết lạnh tức thì trong phẫuthuật cần thiết giúp chẩn đoán xác định ung thư và thực hiện chẩn đoán giaiđoạn trong phẫu thuật, tránh trường hợp phải thực hiện cuộc phẫu thuật lầnhai không cần thiết

Chẩn đoán chính xác giai đoạn trong phẫu thuật rất quan trọng, điềunày giúp tiên lượng bệnh chính xác và quyết định có điều trị hóa chất haykhông Chẩn đoán giai đoạn bệnh trong phẫu thuật có thể bộc lộ nhiều trườnghợp ung thư giai đoạn muộn mà trước đó đã được chẩn đoán ở giai đoạn sớmhơn Tùy theo phân độ và phân loại mô bệnh học, có gần 30% bệnh nhân,chẩn đoán trước phẫu thuật là giai đoạn sớm, sau phẫu thuật chẩn đoán chothấy thực tế ở giai đoạn cao hơn [11], [12] Trong nghiên cứu của Cass vàcộng sự, 96 bệnh nhân ung thư buồng trứng với mô bệnh học độ 3, khu trú ởmột buồng trứng về mặt đại thể, có 15% trường hợp di căn hạch ở mức độ vithể Trong số các bệnh nhân này, 50% dương tính với hạch tiểu khung, 36%dương tính với hạch cạnh động mạch chủ, 14% dương tính với hạch cả hai vịtrí [13] Maggioni và cộng sự nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng vai trò củaphẫu tích hạch hệ thống ở các bệnh nhân ung thư buồng trứng khu trú trongtiểu khung ở mức đại thể, kết quả nghiên cứu cho thấy có 22% trường hợphạch dương tính ở nhóm được tiến hành phẫu tích hạch hệ thống, chỉ có 9%

có hạch dương tính ở nhóm lấy các hạch lớn làm mẫu xét nghiệm giải phẫubệnh mà không phẫu tích hạch hệ thống Tuy nhiên sự cải thiện thời gian sốngkhông phụ thuộc (PFS: progression free survival) và thời gian sống toàn bộ

(OS: overall survival) là không rõ ràng khi so sánh nhóm được phẫu tích hạch

hệ thống với nhóm không được phẫu tích hạch hệ thống [14] Chính vì vậy,

có thể nói không có bằng chứng phẫu tích hạch hệ thống làm cải thiện thờigian sống của bệnh nhân Tuy nhiên, phẫu thuật cắt bỏ các hạch lớn là cầnthiết trong lỗ lực phẫu thuật lấy triệt để tế bào ung thư, không bỏ sót các tổnthương ở mức đại thể

Phẫu thuật không bảo tồn khả năng sinh sản áp dụng cho phần lớn cáctrường hợp, phẫu thuật bao gồm cắt u và cắt buồng trứng hai bên, vòi trứng và

tử cung, mạc nối lớn Lấy dịch rửa phúc mạc được thực hiện trước khi tiếnhành cắt khối u, cắt tử cung, cắt buồng trứng và vòi trứng hai bên Sinh thiết

đa điểm phúc mạc khắp ổ bụng Cắt ruột thừa đối với thể ung thư biểu mônhày Phẫu tích các hạch lớn vùng chậu và cạnh động mạch chủ bụng cho tớiđoạn tĩnh mạch thận hai bên

Đối với trường hợp bệnh nhân trẻ, phẫu thuật bảo tồn khả năng sinh sảnđược cân nhắc đối với các trường hợp ung thư buồng trứng giai đoạn sớm.Trước khi phẫu thuật bảo tồn khả năng sinh sản cần thông tin cho người bệnhnguy cơ tái phát khi bảo tồn tử cung, buồng trứng Điều kiện để bảo tồn khảnăng sinh sản là bệnh nhân ở giai đoạn IA, IC, u khu trú ở một buồng trứng,phân loại mô bệnh học có tiên lượng tốt như ung thư biểu mô nhày, biểuthanh dịch, dạng nội mạc, hỗn hợp, độ ác tính 1 hoặc 2 Chẩn đoán giai đoạn

để phẫu thuật bảo tồn phải được khẳng định bằng phẫu thuật chứ không dựavào các phương pháp chẩn đoán hình ảnh Trường này, phẫu tích hạch hệthống là cần thiết để tránh bỏ sót giai đoạn cao hơn Trong một nghiên cứuhồi cứu cỡ mẫu lớn của Fruscio và cộng sự (2013), những ung thư độ 3 hoặc

u tế bào sáng giai đoạn IC có nguy cơ tái phát cao hơn Tuy nhiên, những ungthư độ 3 nguy cơ tái phát chủ yếu ở các vị trí ngoài buồng hơn là ở tại buồngtrứng bảo tồn Những bệnh nhân này cần được giải thích kĩ về tiên lượng

bệnh của họ, để họ được quyền lựa chọn phương pháp phẫu thuật bảo tổn khảnăng sinh sản hay phẫu thuật không bảo tồn khả năng sinh sản [15]

2.1.2 Phẫu thuật ung thư buồng trứng giai đoạn muộn.

Đối với ung thư buồng trứng giai đoạn muộn (giai đoạn II-IV), mụctiêu của phẫu thuật là lấy bỏ hết u và các tổn thương di căn có thể quan sátđược bằng mắt Việc này rất quan trọng, nó làm tăng thời gian sống toàn bộ

và thời gian sống không phụ của bệnh nhân đáng kể [16], [17] Để đạt đượcđiều này, đòi hỏi sự nỗ lực tối đa của nhà phẫu thuật, có thể bao gồm cả cắtđoạn ruột, cắt bỏ phúc mạc có tổn thương, cắt bỏ phần cơ hoành có tổnthương, phẫu thuật lấy các hạch lớn cạnh động mạch chủ bụng, cắt lách nếu

Phẫu thuật lấy u triệt để được định nghĩa là phẫu thuật lấy được hết u

và các tổn thương thứ phát, không còn sót tổn thương ở mức có thể nhìn thấyđược Các nghiên cứu cho thấy u tồn dư quyết định tiên lượng hơn là giaiđoạn u theo FIGO Những bệnh nhân ở giai đoạn IIB và IIIB, sau phẫu thuậtvẫn còn u tồn dư thì tiên lượng nặng hơn bệnh nhân ở giai đoạn IIIC phẫuthuật lấy được hết u [16]

Giá trị của phẫu tích hạch hệ thống trong tiểu khung và cạnh độngmạch chủ còn bàn cãi Các nghiên cứu cho thấy phẫu tích hạch hệ thống cócải thiện thời gian sống của các bệnh nhân không còn tổn thương u tồn dư[16] Một số nghiên cứu khác so sánh phẫu tích hạch hệ thống với chỉ cắt bỏhạch lớn ở các bệnh nhân có u tồn dư kích thước <2cm, có sự cải thiện thời

gian sống không phụ thuộc nhưng không thay đổi thời gian sống toàn bộ ởnhóm phẫu tích hạch hệ thống [19] Các nghiên cứu lớn đa trung tâm về vấn

đề này đang được thực hiện, chưa có kết quả báo cáo Cho đến khi có báo cáokết quả chính thức, phẫu tích hạch hệ thống vẫn không được coi là quy trìnhchuẩn bắt buộc Hiện nay, phẫu thuật lấy bỏ các hạch to được coi như là mộtphần của nỗ lực lấy hết u [7]

Thời điểm phẫu thuật cắt bỏ u tối đa trong tương quan với thời gianđiều trị hóa chất còn tranh luận Các nghiên cứu tiến cứu với cỡ mẫu lớn chothấy, các bệnh nhân giai đoạn IIIC, IV được phẫu thuật cắt bỏ u tối đa sau bachu kì hóa trị bằng Platinum có kết quả không kém so với phẫu thuật sau mộtpháp đồ hóa trị đầy đủ Tỷ lệ tai biến do phẫu thuật có xu hướng giảm nhẹtrong nhóm mổ sau ba chu kì hóa trị Vì những số liệu này, sử dụng pháp đồhóa trị cơ bản với phẫu thuật lấy u ở giữa quá trình thực hiện pháp đồ hóa trịđược áp dụng phổ biến ở các trung tâm, và được áp dụng cho các bệnh nhân

có thể trạng kém, mức albumin máu thấp, và các trường hợp u xâm lấn rộng[17] Để khẳng định kết quả của phẫu thuật lấy bỏ u tối đa ở giữa pháp đồ hóatrị vẫn có nhiều nghiên cứu đang tiến hành

Phẫu thuật lấy bỏ tối đa u lần hai, sau khi đã thực hiện phẫu thuật lầnmột và sau khi hết phác đồ hóa trị bước một, có kết quả không rõ ràng Sự cảithiện thời gian sống của phẫu thuật lần hai được khẳng định trong các nghiêncứu của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu (EORTC: EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer) [20], nhưng không đượckhẳng định trong các nghiên cứu của Hội ung thư phụ khoa (GOG:Gynecological Oncology Group) [21] Có thể kết quả của các nghiên cứukhác nhau là do sự khác nhau về giới hạn phẫu thuật và cách phối hợp hóachất paclitaxel với platinum của các nghiên cứu

Nội soi ổ bụng chẩn đoán lần hai (second look laparoscopy) sau khi đãkết thúc quy trình điều trị đầy đủ là phương pháp đã lạc hậu, không nên thực

hiện tiếp, vì không có nghiên cứu nào trên thế giới cho thấy phương pháp nàycải thiện thời gian sống của bệnh nhân [7].

2.1.3 Phẫu thuật ung thư buồng trứng tái phát

Giá trị của phẫu thuật ung thư buồng trứng tái phát còn bàn cãi, vẫnchưa được coi là quy trình điều trị chuẩn Vì giá trị của phẫu thuật u tái phátchưa được chứng minh bởi các nghiên cứu tiến cứu, cỡ mẫu lớn Trong một

số nghiên cứu hồi cứu, phẫu thuật cắt u tái phát lần đầu có giá trị cải thiệnthời gian sống của bệnh nhân khi cắt bỏ được hết u tái phát [22],[23] Bệnhnhân có ít nhất hai trong ba tiêu chuẩn sau: phẫu thuật lần một cắt hết u, thểtrạng tốt, không có dịch ổ bụng, thì kết quả phẫu thuật u tái phát sẽ tốt vàngược lại, nếu có ít hơn hai tiêu chuẩn thì kết quả phẫu thuật u tái phát thườngkhông tốt Một số nghiên cứu tiến cứu về giá trị của phẫu thuật ung thư buồngtrứng tái phát theo các tiêu chuẩn này đang được nghiên cứu bở Tổ chứcnghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu (EORTC) Một số khác, phối hợpphẫu thuật với điều trị đích ung thư buồng trứng tái đang được nghiên cứu bởiHội ung thư phụ khoa (GOG) [7]

Giá trị của phẫu thuật giảm nhẹ cho các ung thư buồng trứng tái phátgiai đoạn muộn cũng không rõ ràng vì phẫu thuật ung thư buồng trứng táiphát có kết quả tốt chỉ khi cắt được hết tổn thương ở mức đại thể Một nghiêncứu hồi cứu đa trung tâm phân tích vai trò phẫu thuật cắt bỏ u lần 3 ở hơn 400bệnh nhân của 14 trung tâm trên thế giới [24] Nghiên cứu cũng cho thấy,phần còn sót lại của u vẫn có vai trò quan trọng đối với thời gian sống củabệnh nhân, thậm chí đối với cả phẫu thuật lần 3 Ngoài ra các yếu tố kháccũng có tiên lượng xấu như dịch ổ bụng, giai đoạn muộn theo FIGO, di cănlan tỏa phúc mạc

2.2 Hóa trị ung thư buồng trứng

2.2.1 Hóa trị bổ trợ cho ung thư buồng trứng giai đoạn sớm

Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy, các bệnh nhân ung thư buồngtrứng giai đoạn sớm được điều trị hóa chất bổ trợ có kết quả tốt hơn là chỉtheo dõi, không điều trị hóa chất [25] Những bệnh nhân được điều trị bổ trợbằng Platinum có thời gian sống toàn bộ tốt hơn Tuy nhiên, trong các nghiêncứu cho thấy 2/3 số bệnh nhân được chẩn đoán là giai đoạn sớm nhưng chưathực hiện đầy đủ quy trình sinh thiết hoặc rửa phúc mạc đầy đủ nên thực tế cóthể đã ở giai đoạn cao hơn, vì vậy hiệu quả điều trị hóa chất có hiệu quả hơn.Những bệnh nhân đã được chẩn đoán là giai đoạn sớm với đầy đủ quy trìnhsinh thiết và rửa phúc mạc, hiệu quả của hóa trị bổ trợ vẫn thể hiện tốt quatheo dõi dài hạn Hiệu quả này thể hiện rõ ở những bệnh nhân có nguy cơ táiphát cao như bệnh nhân giai đoạn IB/C với độ ác tính bậc 2 hoặc 3, bất kì giaiđoạn nào với độ ác tính bậc 3 hoặc u tế bào sáng Chính vì vậy hóa trị bổ trợđược chỉ định cho các trường hợp ung thư giai đoạn sớm nhưng quy trìnhchẩn đoán giai đoạn chưa được đầy đủ, hoặc các trường hợp ung thư giai đoạnsớm có nguy cơ tái phát cao [26]

Thời gian hóa trị bổ trợ còn chưa thống nhất Có một nghiên cứu củaHội ung thư phụ khoa GOG cho thấy, điều trị sáu đợt Carboplastin vàPaclitacel không tăng thêm thời gian sống không phụ thuộc, thời gian sốngtoàn bộ so với chỉ điều trị ba đợt, mà còn tăng tác dụng phụ do độc tính caohơn [27] Không có số liệu nào chỉ ra rằng, sự phối hợp thêm Paclitacel vớiCarboplatin có tác dụng tốt hơn so với đơn hóa trị Carboplatin Một số nhàlâm sàng điều trị giai đoạn IC giống với giai đoạn II-IV, nên điều trị phối hợphóa chất cho giai đoạn IC, tuy nhiên chỉ là ý kiến cá nhân Các nghiên cứu đãkhông tìm thấy bằng chứng hiệu quả hơn của sự phối hợp này Chính vì vậy,

sử dụng đơn hóa trị Carboplatin với ba chu kì cho tất cả các bệnh nhân giaiđoạn I có nguy cơ tái phát cao hoặc trung bình là phù hợp [27]

2.2.2 Phác đồ hóa trị bước một.

Nguy cơ tái phát cao do ung thư phát triển ra ngoài buồng trứng, chính

vì vậy pháp đồ hóa trị được chỉ định cho tất cả các bệnh nhân ung thư buồngtrứng giai đoạn II-IV sau khi đã phẫu thuật

Phác đồ tiêu chuẩn bao gồm sự phối hợp Paclitaxel 175mg/m2 vàCarboplatin AUC 6-5, cả hai thuốc được truyền tĩnh mạch ba tuần một lần[28], [29] Sự phối hợp này vẫn là phương pháp điều trị cơ bản trong suốt 15năm qua, các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trong thập niên vừa qua đãthêm thuốc thứ ba, như nghiên cứu lớn của Liên hội ung thư phụ khoa (GCIG:Gynecologic Cancer InterGroup), đã chỉ ra rằng sự phối hợp thuốc thứ bakhông làm tăng thời gian sống toàn bộ cũng như thời gian sống không phụthuộc của bệnh nhân [30] Phối hợp Cisplatin với Paclitaxel cũng có hiệu quảtương đương nhưng độc tính cao hơn, sử dụng bất tiện hơn Thường chỉ điềutrị 6 chu kì, các nghiên cứu cũng cho thấy điều trị nhiều hơn 6 chi kì cũngkhông có hiệu quả cao hơn Phác đồ điều trị Platinum có hiệu quả kéo dài thờigian sống của người bệnh, tuy nhiên nhiều bệnh nhân được điều trị với nhiềupháp đồ phối hợp khác nhau nên việc bóc tách vai trò của từng hóa chất, củatừng phác đồ rất phức tạp, đặc biệt là trong phác đồ điều trị chính

Đối với các bệnh nhân bị dị ứng hoặc không dung nạp với Paclitaxel,

có thể thay thế bằng sự phối hợp Docetaxel - Carboplatin hoặc Pegylatedliposomal doxorubicin (PLD) – Carboplatin, cũng cho hiệu quả tác dụngtương tự [31], [32]

Thay đổi lịch trình điều trị Paclitaxel – Carboplatin có thể bao gồm đổhóa chất phúc mạc, phác đồ liều đậm đặc

Hóa trị phúc mạc có hóa động học rắn, là một phần của phác đồ hóa trị.Hóa chất thường dùng là Platinum, được truyền thẳng vào ổ phúc mạc quamột ống thông (catheter) Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên của hội ungthư phụ khoa GOG, tăng thời gian sống không phụ thuộc và thời gian sống

toàn bộ được ghi nhận khi áp dụng pháp đồ truyền tĩnh mạch Paclitaxel ngàythứ nhất, đổ phúc mạc Cisplatin ngày thứ hai, hoặc truyền tĩnh mạchPaclitaxel ngày thứ nhất, đổ phúc mạc Cisplatin ngày thứ tám Một số nghiêncứu khác cũng khẳng định, phác đồ đổ hóa chất phúc mạc kéo dài thời giansống toàn bộ Chính vì vậy một số trung tâm áp dụng phá đồ đổ hóa chất phúcmạc cho các trường hợp còn sót tổn thương kích thước <1cm, hoặc các trườnghợp đã mổ lấy hết u Tuy nhiên, phương pháp điều trị này không được coi làphương pháp điều trị chuẩn vì độc tính cao, không thể tiến hành rộng rãi ở tất

cả các trung tâm Vẫn còn sự hoài nghi về hiệu quả của phương pháp hóa trịnày, nhiều nhà lâm sàng cho rằng phác đổ hóa chất phúc mạc cần được thửnghiệm hơn nữa, cần phải được nghiên cứu bởi các nghiên cứu ngẫu nhiên cỡmẫu lớn

Áp dụng liều đậm đặc làm tăng hiệu quả của Paclitaxel trong điều trịung thư buồng trứng Một nghiên cứu của Nhật Bản so sánh phác đồPaclitaxel và Carboplatin cùng liều 3 tuần một lần với phác đồ Paclitaxel80mg/m2 mỗi tuần một lần và Carboplatin 3 tuần một lần Sau 3 năm theo dõikết quả điều trị, phác đồ liều đậm đặc Paclitaxel làm tăng thời gian sống toàn

bộ và thời gian sống không phụ thuộc một cách đáng kể ở các bệnh nhân có utồn dư < 2cm Các nghiên cứu gần đây, với thời gian theo dõi dài hơn cũngkhẳng định kết quả này [33], [34] Tuy nhiên 36% bệnh nhân tham gia phác

đồ điều trị này phải ngừng giữa chừng vì tác dụng phụ, đặc biệt tác dụng phụnhiễm độc tủy Yêu cầu một nghiên cứu mang tính thách thức cao, đó lànghiên cứu tác dụng độc tính của hóa chất tác động lên các chủng tộc người

có khác nhau không, có chủng tộc nào tác dụng phụ không quá nhiều có thể

áp dụng phác đồ liều đậm đặc hay không Đã có vài nghiên cứu ở châu Âu(hội ung thư Phụ khoa GOG) về vấn đề này, nhưng kết quả chưa giải đápđược rõ ràng Chính vì vậy phác đồ liều đậm đặc Paclitaxel chỉ được coi làmột trong những lựa chọn, chưa được coi là phác đồ tiêu chuẩn [10]

2.2.3 Hóa trị ung thư buồng trứng tái phát

Mặc dù được phẫu thuật cắt bỏ u tối đa, chẩn đoán chính xác giai đoạnbởi phẫu thuật và được hóa trị bước một bằng phác đồ Paclitaxel –Carboplatin, 70% các trường hợp ung thư buồng trứng vẫn tái phát trong vòng

3 năm

Tiên lượng và khả năng đáp ứng với phác đồ hóa trị lần 2 phụ thuộc rấtlớn vào thời gian tái phát kể từ khi kết thúc liều hóa trị bước một Phân độ đápứng với hóa chất dựa vào khoảng thời gian này, ung thư buồng trứng khánghoàn toàn với hóa trị Platinum nếu u tái phát trong vòng 4 tuần kể từ khi kếtthúc liều hóa trị cuối cùng, kháng một phần với với Platinum khi u tái pháttrong vòng 6 tháng, nhạy một phần với hóa trị Platinum khi u tái pháttrong 6-12 tháng, nhạy với hóa trị Platinum khi u tái phát sau 12 tháng Phân

độ này cũng có thể áp dụng với các hóa chất khác không phải Platinum [37]

Sự phân độ đáp ứng hóa trị được quan sát trên nhiều nghiên cứu khác nhau,

sự tái phát u có thể sau khi thực hiện một phác đồ, hay nhiều phác đồ khácnhau Tiên lượng cũng như khả năng đáp ứng hóa trị, khả năng dung nạpcủa cơ với hóa trị cho u tái phát cũng khác nhau, các nhà lâm sàng cần cânnhắc các yếu tố này

Điều trị các bệnh nhân kháng Platinum chủ yếu là điều trị nâng caochất lượng cuộc sống, giảm nhẹ các triệu chứng Các bệnh nhân này có tiênlượng rất xấu, thời gian sống của bệnh nhân rất ngắn, thường < 12 tháng Cóthể chọn một trong bốn hóa chất, Paclitaxel, Topotecal, PLD (Pegylatedliposomal doxorubicin), Gemcitabine, truyền tuần một lần hoặc 3 tuần mộtlần cũng có tác dụng một phần, với sự đáp ứng hoàn toàn không quá 15%trường hợp, thời gian sống không phụ thuộc trung bình chỉ 3-4 tháng Đôi khiPlatinum vẫn tiếp tục được truyền với liều đậm đặc cho bệnh nhân khángPlatinum và vẫn có tác dụng Tuy nhiên, không có hóa chất nào tỏ ra hiệu quảhơn hóa chất nào đối với các trường hợp này, sự lựa chọn hóa chất phụ thuộc

vào độc tính hóa chất, tình trạng của bệnh nhân, sự thuận tiện khi sử dụng.Các nghiên cứu cho thấy, điều trị phối hợp hóa chất cho các bệnh nhân nàykhông tăng hiệu quả, ngược lại tăng độc tính cho người bệnh Chính vì vậyđơn hóa trị được lựa chọn cho nhóm bệnh nhân kháng Platinum [38].

Đối với nhóm bệnh nhân tái phát muộn hơn, thời gian tái phát sau 6tháng, đặc biệt sau 12 tháng, phác đồ điều trị gấp đôi liều Carboplatin đượclựa chọn Nhiều nghiên cứu so sánh phác đồ gấp đôi liều Carboplatin vớichính Carboplatin phối hợp với Paclitaxel, Gemcitabine, Anthracycline Sựphối hợp với các thuốc này đều cho thấy có cải thiện thời gian sống khôngphụ thuộc nhưng cũng không đem lại lợi ích cho thời gian sống toàn bộ chobệnh nhân, ngoại trừ sự phối hợp Carboplatin – Paclitaxel [38] Một số nghiêncứu khác cho thấy sự phối hợp Carboplatin – Pygelated LyposomalDoxorubicin có hiệu quả cải thiện thời gian sống không kém sự phối hợpCarboplatin – Paclitacel nhưng sự dung lạp thuốc tốt hơn, tác dụng phụ nhưrụng tóc, biến chứng thần kinh, đau khớp, và phản ứng quá mẫn ít hơn [39].Một nghiên cứu khác cho thấy nhóm bệnh nhân nhạy một phần với Platinum,khi tái phát điều trị bằng sự phối hợp với Trabectedin và PLD có hiệu quả tốthơn khi chỉ phối hợp với PLD [40] Như vậy có vài sự lựa chọn phối hợp hóachất với Platinum cho hóa trị lần 2 Sự lựa chọn hóa trị phối hợp Platinum lần

2 cũng cần dựa vào độc tính và sự thuận tiện khi sử dụng thuốc

2.3 Điều trị đích

2.3.1 Điều trị đích trong điều trị ung thư buồng trứng bước một

Yếu tố tăng sinh mạch là một thành phần quan trọng giúp sự phát triểnung thư buồng trứng Bevacizumab là một kháng nguyên đơn dòng tác dụngđích với yếu tố tăng trưởng biểu mô nội mạc mạch máu, chất này đang được

áp dụng điều trị đích ung thư buồng trứng tại một số trung tâm trên thế giới.Hai nghiên cứu thực nghiệm ngẫu nhiên lớn của Burger RA và cộng sự(2011), Perren TJ và cộng sự (2011), đánh giá sự phối hợp Bevacizumab với