DỊCH tễ học sốt XUẤT HUYẾT DENGUE

Trong những năm gần đây, số mắc vi rút dengue đã tăng gần gấp 30 lần so với những năm trước đây vớinhững diễn biến về tình hình bệnh dịch cũng như tính quy luật về mùa dịchcũng có sự tha

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh sốt xuất huyết dengue (SXHD) là bệnh do muỗi Aedes aegypti

và Aedes albopictus truyền Tác nhân gây bệnh là vi rút dengue bao gồm

bốn type huyết thanh vi rút dengue type 1, 2, 3 và 4, là vi rút thuộc

chi Flavivirus, họ Flaviviridae [3,15,23].

Theo y văn, cả bốn type vi rút dengue đều có khả năng gây bệnh ở cácmức độ khác nhau và có thể dẫn đến tử vong, trong đó vi rút dengue type 2được cho là có liên quan đến tình trạng lâm sàng nặng hơn so với các type

vi rút dengue khác [18] Vi rút dengue được ghi nhận lưu hành trên 100nước thuộc các khu vực có khí hậu nhiệt đới và cận nhiệt đới ở vùng ĐôngNam Á và Tây Thái Bình Dương Ước tính hàng năm có khoảng từ 2,5-3,0

tỷ người sống trong vùng lưu hành vi rút và có nguy cơ bị bệnh là gánhnặng cho gia đình và xã hội [18,32,33] Trong những năm gần đây, số mắc

vi rút dengue đã tăng gần gấp 30 lần so với những năm trước đây vớinhững diễn biến về tình hình bệnh dịch cũng như tính quy luật về mùa dịchcũng có sự thay đổi so với những thập kỷ trước đây Có giả thiết cho rằng

có thể là do biến đổi khí hậu, có giả thiết cho rằng có thể do tác động từnhiều yếu cùng một lúc như sự gia tăng về dân số, sự phát triển giao lưugiữa các vùng địa lý, sự đô thị hóa và chưa có vắc xin dự phòng SXHDđược sử dụng rộng rãi Điều này đã làm trầm trọng hơn nguy cơ mắcSXHD cũng như làm bùng phát những vụ dịch SXHD lớn ở nhiều nướctrên thế giới [27,32,33]

Bệnh SXHD được ghi nhận là một trong những bệnh truyền nhiễm domuỗi truyền có tỷ lệ mắc và tử vong cao ở nhiều nước trên thế giới trong đó

có Việt Nam [1,2,32] Nghiên cứu về đặc điểm dịch tễ học của SXHD sẽđưa ra các bằng chứng khoa học giúp cho các nhà khoa học cũng như cácnhà quản lý có thể định hướng các biện pháp dự phòng SXHD một cách có

NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ

I KHÁI NIỆM VỀ DỊCH TỄ HỌC VÀ LỊCH SỬ BỆNH SỐT

XUẤT HUYẾT DENGUE

I.1 Khái niệm về dịch tễ học

Cụm từ “Dịch tễ học”, theo tiếng Anh là “Epidemiology”, thuật ngữnày có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp “epi” (upon) nghĩa là dựa trên và

“demos” nghĩa là quần thể hay dân số, còn “logos” nghĩa là môn khoa học

Từ cơ sở phân tích về nghĩa từ này, cho thấy “Dịch tễ học” là một phạm trùnghiên cứu các vấn đề liên quan đến sức khỏe ở cấp độ quần thể Do vậy,trước đây khi nói về dịch tễ học thường được đề cập đến những lĩnh vực cóliên quan giữa tác nhân gây bệnh, yếu tố lây truyền, môi trường và vật chủ.Định nghĩa về dịch tễ học rõ ràng hơn khi vai trò của thông kê sinh họctrong việc xác định mối quan hệ của các yếu tố cấu thành kể trên liên quanđến vấn đề sức khỏe được nhấn mạnh

Phạm trù nghiên cứu của dịch tễ học rất rộng, từ những vấn đề sứckhỏebị ảnh hưởng do bệnh lây truyền, hoặc bệnh không lây truyền đếnnhững phạm trù nghiên cứu của dịch tễ học liên quan với những vấn đề củacuộc sống có nguy cơ ảnh hưởng đến sức khỏe hoặc tính mạng của conngười như thói quen sử dụng thuốc lá, [6,7,12]

I.1.1 Lịch sử của dịch tễ học

Dịch tễ học có xuất xứ từ rất lâu, có thể từ thời Hippocrates (năm

400 trước công nguyên), những khái niệmvề những yếu tố gây bệnh nào đó

có phân bố trong nước, không khí và lây truyền cho con người cũng đãdược đề cập Nhưng đây chỉ là những ý tưởng mở đầu cho việc định hướngphát triển một ngành khoa học mới nghiên cứu về các tác nhân liên quan

vi sinh vật học, miễn dịch học… Dịch tễ học được định hình rõ ràng hơn làmôn khoa học nghiên cứu về phân bố bệnh và nguyên nhân gây bệnh Dịch

tễ học ở giai đoạn này được gọi là dịch tễ học cổ điển Phải đến những năm

1854 khi John Snow phát triển phương pháp tư duy toán học để xác địnhnguồn gốc của bệnh dịch tả ở London đã đặt nền tảng đầu tiên cho môndịch tễ học hiện đại Đến những năm đầu của thế kỷ 20, toán học, thông kê

đã được các nhà khoa học ứng dụng vào dịch tễ học trong việc xác địnhmối liên quan giữa yếu tố nguy cơ và bệnh tật như Ronald Ross, AndersonGray, McKendrick Đây là những nhà khoa học đi tiên phong và mở đườngcho sự phát triển của dịch tễ học hiện đại, tiếp đó Richard Doll vàAustinBradford Hill đã xuất bản một nghiên cứu về mối quan hệ giữa thuốc

lá ung thư phổi vào năm 1954 Đây được xem là nghiên cứu cơ bản và điểnhình nhất của dịch tễ học hiện đại với sự kết hợp của toán học trong việcgiải quyết vấn đề về bệnh học của môn dịch tễ học [7]

Ngày nay dịch tễ học hiện đại là sự kết hợp nhiều ngành khoa họckhác nhau từ sinh học, sinh học phân tử cho đến kỹ thuật và tin học đểnhằm mục đích xác định các mối liên quan trong việc gây bệnh nhằm mụcđích ngăn ngừa bệnh tật cho con người và động vật nuôi

I.1.2 Các vấn đề liên quan đến dịch tễ học

- Sự phân bố của ca bệnh bao gồm phân bố theo thời gian, không gian

- Các yếu tố liên quan (determinants) như sinh lý, sinh học, môitrường, xã hội đều có thể liên quan đến bệnh Các yếu tố này đôi khiđược gọi là các yếu tố nguy cơ (risk) và có thể nói trong dịch tễ học người

ta muốn đi tìm mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ và tình trạng bệnhcần khảo sát

- Bệnh (hoặc một trạng thái liên quan đến sức khỏe) là mục đích chínhcủa nghiên cứu dịch tễ học Thông thường người ta hay đề cập đến bệnh,nhưng mở rộng hơn để có thể nói là bất cứ vấn đề nào có liên quan đến sứckhoẻ đều được quan tâm khảo sát trong nghiên cứu dịch tễ học.

- Một số phần mềm toán học cần thiết dùng để hỗ trợ khi nghiên cứu

về dịch tễ học như Stata, SPSS trên cơ sở này có thể dự đoán các chu kỳxẩy ra dịch, hoặc xây dựng đường trung bình chuẩn ca bệnh là đồ thị biểudiễn số mắc trung bình của 5 năm liên tiếp gần nhất, trong đó có ít nhất mộtnăm có dịch lớn, nhưng số mắc của những năm có dịch lớn không đượctính vào số trung bình [7,10,12]

1.2 Lịch sử bệnh sốt xuất huyết dengue

Vào khoảng đầu năm 992 sau công nguyên, đã có một bệnh tương tựnhư SXHD nhưng không rõ tác nhân gây bệnh đã được ghi nhận tại TrungQuốc Sau đó bệnh bùng phát rải rác và ghi nhận rõ nhất cách đây hơn 3 thế

kỷ ở các khu vực có khi hậu nhiệt đới, á nhiệt đới và ôn đới Năm 1635,dịch bệnh ghi nhận ở những vùng Tây Ấn Độ; Năm 1870, có tác giả đã mô

tả bệnh “sốt gãy xương” ở Philadelphia có các đặc điểm lâm sàng giống vớiSXHD, rất có thể đấy chính là bệnh SXHD ngày nay, nhưng vào thời điểm

đó khoa học chưa thể minh chứng Trong thế kỷ XVIII, XIX và đầu thế kỷ

XX, đã xảy ra những vụ dịch sốt xuất huyết tương tự ở các khu vực có khíhậu nhiệt đới và một số vùng có khí hậu ôn đới Hầu hết các trường hợpbệnh của những vụ dịch này là sốt xuất huyết thể nhẹ và chỉ chiếm một tỷ

lệ không nhiều là các trường hợp mắc sốt xuất huyết thể nặng [18,23,31].Các vụ dịch tương tự như vậy được ghi nhận xảy ra vào những năm 1778-1780 ở châu Á, châu Phi và Bắc Mỹ gần như đồng thời chứng tỏ rằng nếuđây là dịch SXHD thì tác nhân gây bệnh cũng như véc tơ truyền bệnh đã

phân bố rộng rãi trên toàn thế giới từ hơn 200 năm trước Trong suốt thờigian này sốt xuất huyết chưa xác định được tác nhân gây bệnh và chỉ đượcxem là bệnh nhẹ, không nguy hiểm [20,23,30].

Vụ dịch sốt Dengue đầu tiên xảy ra tại Úc năm 1897, tiếp theo đượcđược ghi nhận ở Hy Lạp vào năm 1928 và ở Đài Loan năm 1931 Tác nhângây ra các vụ dịch SXHD được phát hiện đầu tiên là vi rút dengue được ghinhận tại Philippines vào năm 1953-1954 Từ đó, nhiều vụ dịch SXHD lớn

đã xảy ra ở hầu hết các vùng/lãnh thổ thuộc Đông Nam Á bao gồm Ấn Độ,Indonesia, Mandives, Myanmar, SriLanka, Thái Lan, Singapore,Campuchia, Trung Quốc, Lào, Malaysia, Philippines và Việt Nam Từ thập

kỷ 80, dịch SXHD tiếp tục tăng lên ở Đông Nam Á, các bán đảo ĐôngDương, Ấn Độ Dương, tại Trung và Nam Mỹ, các đảo Thái Bình Dương vàđảo Caribê (nhiều nhất là Cuba) Dịch SXHD xuất hiện ở hầu hết các nướcChâu Á trong đó bao gồm cả Việt Nam, hàng năm có khoảng 600.000 cabệnh SXHD

Trước năm 1975 chỉ có khoảng 10 nước bào cáo có dịch SXHD, từnăm 1980 có trên 50 nước thông báo có dịch SXHD Gần đây, các vụ dịchSXHD đã liên tiếp xảy ra ở 5 trong số 6 khu vực là thành viên của Tổ chức

Y tế Thế giới, chỉ trừ các nước thuộc khu vực châu Âu Tuy nhiên, một sốnước thuộc khu vực châu Âu cũng đã ghi nhận có một số lượng đáng kểcác trường hợp SXHD xâm nhập từ các nước khác đến Tại một số nước ởkhu vực Đông Nam Á, dịch SXHD gần như xảy ra hàng năm với qui môngày một lan rộng Ngày nay, bệnh đã trở thành nguyên nhân nhập viện và

tử vong thường gặp ở trẻ em tạo các nước nhiệt đới Đông Nam Á và TâyThái Bình Dương [31]

II DỊCH TỄ HỌC SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE TRÊN THẾ

GIỚI

II.1 Tình hình sốt xuất huyết dengue trên thế giới và khu vực

Hình 2.1 Các nước khu vực có nguy cơ lây nhiễm dengue

Dịch SXHD được biết đến cách đây ba thế kỷ ở các khu vực có khíhậu nhiệt đới, cận nhiệt đới và ôn đới như vụ dịch SXHD đầu tiên được ghinhận vào năm 1635 ở những vùng Tây Ấn Độ Mặc dù trước đó, vàokhoảng đầu năm 992 sau công nguyên, đã có một bệnh tương tự nhưSXHD cũng đã được ghi nhận ở Trung Quốc Trong thế kỷ 18, 19 và đầuthế kỷ 20, đã xảy ra những vụ dịch bệnh tương tự như SXHD ở các khuvực có khí hậu nhiệt đới và ôn đới Năm 1780, có tác giả đã mô tả bệnh

“sốt gãy xương” ở Philadelphia, có thể đây chính là SXHD Hầu hết những

vụ dịch này là ở dạng sốt dengue nhẹ, cũng đã có một số trường hợp mắc

SXHD xảy ra vào năm 1897 và bệnh cảnh sốt xuất huyết tương tự cũngđược ghi nhận ở Hy Lạp năm 1928 Năm 1950 trong vụ dịch ở Philipine vàThái Lan làm gia tăng các trường hợp SXHD cũng như số lượng các vụdịch ở Châu Mỹ và Châu Á [15,17,23,30,34].

SXHD là bệnh do muỗi truyền có tốc độ lây lan rất nhanh Trongvòng 50 năm trở lại đây, các ca SXHD nặng đã tăng khoảng 30 lần với sự

mở rộng địa lý đến các nước mới và từ vùng nông thôn đến thành thị Đếnnay, dịch đã xuất hiện trên 100 quốc gia ở Đông Nam Á, Tây Thái BìnhDương, khu vực Trung Đông, châu Phi và châu Mỹ [18,26,34]

Trong số các quốc gia châu Á, Nhật Bản là nước không có sự lưu hànhcủa vi rút dengue ngoại trừ một số trường hợp bị SXHD được ghi nhận ởNhật Bản chủ yếu từ những người trở về từ vùng có lưu hành vi rút dengueđược khẳng định bằng kết quả phân lập được các chủng vi rút dengue type

1 trong những năm 1944 - 2011 [23,26,34] Nhưng khoảng 70 năm kể từsau chiến tranh thế giới lần II, các trường hợp SXHD là những người dânsống ở Tokyo, Nhật Bản đã được ghi nhận và được xác định là do muỗi bảnđịa truyền với minh chứng về các chủng vi rút dengue được phân lập từmuỗi bắt ở một số công viên của Tokyo, 2014 (số liệu chưa công bố) Nhưvậy dịch SXHD đã lan rộng đến cả những vùng mới và có chiều hướng giatăng ở những vùng đã có sự lưu hành của vi rút dengue Lý do cho sự lanrộng và phát tán vi rút dengue ở châu Á được cho là có thể do sự gia tăng

về dân số nhanh, di cư, đô thị hóa và giao thông Ngoài ra, do điều kiện vềsinh thái, chu trình lây truyền SXHD ở châu Á xảy ra quanh năm với đỉnhcao của dịch thường được ghi nhận trong mùa mưa [21,32,33]

Hình 2.2 Bản đồ phân bố ca mắc SXHD ở Đông Nam Á, 1998-2012 [34]

Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, mỗi năm có khoảng 2,5 tỷngười có nguy cơ nhiễm vi rút dengue và khoảng 50 triệu trường hợpSXHD được phát hiện trên phạm vi toàn cầu; Trong đó khu vực Đông Nam

Á (ASEAN) nơi có dịch SXHD bùng phát mạnh với khoảng từ 25.000 đến75.000 ca bệnh, trong đó có khoảng 60-120 trường hợp chết do SXHD mỗinăm [30,31,34] Về mặt lịch sử, các ca bệnh SXHD được báo cáo chủ yếugiữa vùng đô thị và vùng ven đô, nơi có mật độ dân cư cao dễ lây truyềnbệnh Tuy nhiên, các bằng chứng từ các dịch bùng phát gần đây nhưCampuchia năm 2007 cho thấy bệnh đang xuất hiện cả khu vực nông thôn.Mức độ nghiêm trọng của SXHD có thể thấy tại một số quốc gia qua các báocáo năm 2007 như Indonesia có 150.000 ca bệnh, tử vong 1%; Thái Lan có58.836 ca bệnh được ghi nhận từ tháng 1 đến tháng 11, tỷ lệ tử vong dưới0,2% Dịch SXHD cũng đã lây truyền khắp các quốc đảo Thái Bình Dươngtrong đó French Polynesia bị ảnh hưởng nặng nề nhất có 35.869 ca bệnh,New Caledonia có 6.836 ca bệnh; Đảo Cook là 3.735 ca bệnh; AmericanSamoa có 1.816 ca bệnh và liên bang Micronesia là 664 ca bệnh, có 34 ca tửvong ở 6 quốc đảo này [21,30,31,33,34]

Tại châu Mỹ dịch lưu hành chủ yếu tại Caribean và các quốc giaTrung và Nam Mỹ Từ 2001 đến 2007 hơn 30 nước châu Mỹ đã thông báo

có 4.332.731 ca bệnh SXHD và tác nhân gây bệnh được xác định do cả 4type vi rút dengue Riêng các nước phía nam như Argentina, Brasil, Chile,Paraguay có 2.798.601 ca bệnh chiếm 64,6% khu vực châu Mỹ Còn cácnước Bolivia, Ecuado, Peru và Benezuela có 819.460 ca bệnh chiếm 19%.Các nước Trung Mỹ và Mexico có 545.049 ca bệnh (12,5%), còn các nướcCaribean ghi nhận có 168.819 ca bệnh (3,9%) [18,20,30] Đặc biệt trongnăm 2015, vụ dịch SXHD rất lớn được ghi nhận ở Brazil với số ca tử vong

do SXHD đã lên tới con số kỷ lục là 692 người (tăng 70% so với cùng kỳnăm 2014) trong số khoảng 1,5 triệu người Brazil nghi nhiễm vi rút dengue;Trong đó khu vực Tây Nam Brazil là nơi có nhiều ca tử vong nhất và cũng lànơi có tỷ lệ mắc rất cao 1.979 ca/100.000 dân Theo Tổ chức Y tế thế giới(WHO), tình hình SXHD trên thế giới đang diễn biến phức tạp trong năm

2015 có thể do hiện tượng thời tiết El Nino tạo ra điều kiện lý tưởng để đạidịch SXHD bùng phát trên quy mô lớn [17]

Ở châu Phi, ghi nhận có sự xuất hiện các ca bệnh SXHD tại khu vựcchâu Phi, nhưng số liệu về giám sát ca bệnh và tử vong còn nghèo nàn, phầnlớn ca bệnh được ghi nhận dựa trên biểu hiện lâm sàng, không có sự khẳngđịnh chẩn đoán của phòng thí nghiệm nên rất có thể do nhiễm vi rút denguehoặc vi rút chi kungunya [30,31,34]

Đối với châu Âu, sau rất nhiều năm chỉ có một vài ca SXHD được ghinhận, dengue quay trở lại khu vực châu Âu là thành viên của Tổ chức Y tếThế giới bao gồm 53 nước, trải dài từ Đại Tây Dương cho đến Thái BìnhDương với quần thể dân cư gần 900 triệu người Trong 3 năm gần đây có3.000 trường hợp SXHD được ghi nhận chủ yếu đầu tiên do những ca bệnh

xâm nhập từ bên ngoài, tiếp đó là sự có mặt của muỗi véc tơ làm cho sự lan

truyền vi rút dengue trở thành sự lưu hành địa phương Sự phát tán Aedes aegypti và Aedes albopictus ngày càng tăng lên do toàn cầu hóa thương mại

và giao thông đã làm cho SXHD ở khu vực này ngày càng trở nên vấn đề y

tế cần quan tâm [17,34]

Trong số các trường hợp SXHD có đến 90% là trẻ em dưới 15 tuổi

Tỷ lệ chết do SXHD có thể thay đổi từ 1% đến 10% tùy thuộc vào điềukiện chăm sóc của cơ sở y tế nơi tiếp nhận bệnh nhân [8,9,10,17,34] Mặc

dù Y học đã có nhiều tiến bộ vượt bậc trong chẩn đoán, xử trí và dự phòngnhưng SXHD vẫn còn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng cần được quantâm nhất trong số các bệnh do muỗi truyền [13,21,34]

II.2 Ổ chứa vi rút dengue trong tự nhiên

Có ba loại ổ chứa tự nhiên của vi rút dengue là người, khỉ và muỗi

Aedes Nhiều thí nghiệm đã chứng minh các loại khỉ (vượn, hắc tinh tinh,

macaques) có mắc dengue trong giai đoạn vi rút huyết với hiệu giá đủ cao

để gây nhiễm cho muỗi Khỉ cũng mắc bệnh như người nhưng mức độ virút huyết thường thấp và nhẹ Chỉ có người mắc dengue là có triệu chứnglâm sàng, từ nhiễm trùng thể ẩn tới xuất huyết nặng, sốc và tử vong, ngượclại loài khỉ thì đặc biệt thích ứng với vi rút dengue và khi nhiễm vi rútkhông có biểu hiện lâm sàng Vi rút dengue không gây bệnh cho các độngvật có xương sống khác, ngay cả với chuột bạch ổ vẫn thường được dùng

để phân lập phần lớn các Arbovirus Chuột ổ không có biểu hiện bệnh khitiêm vi rút dengue vào não nếu các chửng vi rút này chưa được tiêm truyền

thích ứng trên chuột ổ Do vậy, chỉ có muỗi Aedes là ổ chứa tự nhiên của vi

rút dengue [3,10,13,21,33]

II.3 Véc tơ truyền bệnh

Muỗi Aedes aegypti và Aedes abopictus đã được xác nhận là véc tơ

truyền bệnhchủ yếu ở hầu hết các khu vực vi rút dengue lưu hành Khi

muỗi cái Aedes hút máu bệnh nhân nhiễm vi rút dengue, nó có thể truyền

bệnh ngay nếu hút máu sang người lành khác Thông thường muỗi sau khihút máu người bệnh SXHD trong giai đoạn vi rút huyết, vi rút sẽ phát triểntrong cơ thể muỗi khoảng 8 đến 11 ngày, sau đó muỗi có khả năng truyềnbệnh cho người khác Nghiên cứu cho thấy, muỗi bị nhiễm vi rút dengue cóthể truyền bệnh trong suốt vòng đời của nó khoảng 5-6 tháng Ngoài ra với

tập tính của muỗi cái Aedes aegypti thường thực hiện hút máu nhiều người

trong một bữa ăn, nên muỗi có khả năng truyền vi rút dengue cho nhiềungười trong một thời gian ngắn Đây cũng là giả thuyết cho rằng nhiềuthành viên trong một nhà có thể vị nhiễm vi rút dengue trong vòng 24 – 36giờ là kết quả sau một lần truyền của muỗi [10,13,18,21,32]

Hình 2.3 Muỗi Aedes, véc tơ truyền vi rút dengue [17]

Khi vi rút vào cơ thể người, thời gian nhiễm vi rút huyết từ 3 đến 14

ngày Trong khoảng thời gian này nếu muỗi Aedes hút máu thì vi rút được

truyền cho muỗi Người là ổ chứa vi rút chủ yếu và gần đây cũng đã cónghiên cứu ở Malaysia phát hiện có loài khỉ sống ở các khu rừng nhiệt đới

cũng mang vi rút Dengue Muỗi Aedes aegypti có nguồn gốc từ Châu Phi,

theo thời gian đã lan rộng ra hầu hết các khu vực có khí hậu nhiệt đới [15]

Muỗi Aedes aegypti thường phát triển từ các vũng nước mưa hay bất

kỳ đồ vật gì có thể gây đọng nước để đẻ trứng Ngày nay, quá trình đô thịhóa diễn ra ồ ạt đang hình thành những hồ nước nhân tạo để muỗi đẻ trứng,

lý giải thời gian gần đây dịch SXHD có xu hướng bùng phát mạnh ở các đôthị đặc biệt là những khu vực đang xây dựng các công trình nhà ở là nơi cónhiều nước đọng thuận lợi cho việc sinh trưởng và phát triển của muỗitruyền bệnh [17]

II.4 Dự phòng bệnh bằng kiểm soát véc tơ

Bệnh SXHD hiện nay chưa có vắc xin phòng bệnh cũng như chưa cóthuốc điều trị đặc hiệu Do vậy, về nguyên tắc dự phòng bệnh sẽ sử dụngcác biện pháp kiểm soát véc tơ Các biện pháp kiểm soát véc tơ thườngđược sử dụng đó là sử dụng hóa chất diệt muỗi hoặc sử dụng một số tácnhân sinh học để diệt muỗi Đối với biện pháp sử dụng hóa chất để diệtmuỗi, đây là phương pháp được sử dụng sớm nhất rộng rãi nhất và hiệuquả nhất hiện nay Biện pháp can thiệp bằng các hóa chất diệt côn trùngnhằm tiêu diệt quần thể muỗi mang mầm bệnh hoặc có khả năng nhiễm virút để phòng và chống dịch Tuy nhiên, việc sử dụng hóa chất rộng rãi vàthiếu kiểm soát có thể dẫn đến hiện tượng muỗi kháng hóa chất ngoài ra cóthể gây nguy cơ ô nhiễm môi trường [5,10,22,32,33]

Do vậy, xu hướng sử dụng tác nhân sinh học có khả năng khốngchế sự phát triển của muỗi hoặc sự phát triển của vi rút dengue trong cơthể muỗi đã được nhiều nhà khoa học kỳ vọng Hiện đang có nhiều côngtrình nghiên cứu liên quan đến việc sử dụng tác nhân sinh học để phòngchống SXHD, kết quả bước đầu cho tín hiệu rất khả quan trong lúc chưa

có vắc xin phòng bệnh, đây là biện pháp đang được kỳ vọng nhất Việc

sử dụng tác nhân sinh học như Aedes aegypti mang Wobachia để ức chế

sự phát triển của vi rút dengue lấn át và thay thế Aedes aegypti tự nhiên

rất thành công ở Úc và gần đây các nhà khoa học Brazil cũng rất kỳ vọngđây là biện pháp kiểm soát véc tơ truyền vi rút dengue hữu hiệu [22,28].Tuy nhiên, những tác động về mặt sinh thái trong tự nhiên khi thay đổiquần thể muỗi biến đổi gen ở những nơi phóng thả loài muỗi này vẫnchưa có nghiên cứu đánh giá

II.5 Phát triển vắc xin phòng bệnh

Vi rút dengue là tác nhân gây bệnh SXHD tác động đáng kể đến sứckhỏe cộng đồng và nền kinh tế, hơn nửa thế kỷ qua, vi rút dengue đã giatăng sự lây lân của nó ra nhiều vùng địa lý cũng như số ca mắc Do vậy,những nỗ lực phát triển vắc xin phòng bệnh đã được triển khai ở nhiềuquốc gia Cho đến nay mới có vắc xin phòng dengue do Sanofi Pasteur sảnxuất có tên thương mại là Dengvaxia, đây là vắc xin sống, tái tổ hợp, giảmđộc lực Sau thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 trên 10.278 trẻ em từ 2-14tuổi tại các nước Indonesia, Malaysia, Philippines, Thái Lan và Việt Nam,

sử dụng 3 liều vắc xin theo lịch 0-6-12 tháng và theo dõi trong 25 tháng

Kết quả xác định hiệu lực bảo vệ của vắc xin đạt 56,5% (16,24) Đây là vắcxin thương mại đầu tiên được đăng ký sử dụng tại Mexico năm 2015 đểphòng chống dịch SXHD, vắc xin được dùng trên đối tượng 9-45 tuổi Vớikết quả đã thử nghiệm lâm sàng xong giai đoạn 3 ở các nước châu Á kểtrên và 5 nước thuộc châu Mỹ La Tinh trên trẻ từ 9-16 tuổi đã xác định hiệulực bảo vệ của vắc xin phòng SXHD ở hai thực địa nghiên cứu là 59,2%trong năm đầu tiên và hiệu lực dự phòng SXHD nặng của vắc xin này là79,1% Tuy nhiên, hiệu lực lại khác nhau giữa các type huyết thanh, hiệulực bảo vệ cao đối với DEN-3, DEN-4 (71,6% và 76,9%), nhưng lại khôngcao đối với DEN-1 và DEN-2 (54,7% và 43,0%) Mặt khác, hiệu lực bảo vệcủa vắc xin cũng thay đổi khi giới hạn độ tuổi sử dụng vắc xin trên 9 tuổitheo như đăng ký của nhà sản xuất, hiệu lực bảo vệ của vắc xin là 65,6%.Nhưng khi vắc xin này sử dụng cho nhóm trẻ dưới 9 tuổi, hiệu lực bảo vệcủa vắc xin chỉ còn 44,0% Ngoài ra, hiệu lực của vắc xin cũng có thể bịảnh hưởng bởi tình trạng phơi nhiễm với vi rút dengue tại thời điểm bắt đầutham gia nghiên cứu Do vậy, nhóm chuyên gia tư vấn chiến lược củaWHO về tiêm chủng vắc xin phòng SXHD sẽ đưa ra khuyến cáo cho cácquốc gia nên cân nhắc sử dụng vắc xin, nơi có dịch SXHD lưu hành vì chỉđịnh sử dụng vắc xin cũng phức tạp: Chỉ dùng cho trẻ từ 9 tuổi, đã có tiền

sử nhiễm vi rút dengue [24] Còn lại phần lớn các loại vắc xin phòngSXHD mới hoàn tất được thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn I, II do có cácthách thức sau:

- Vắc xin dengue phải có khả năng chống lại cả 4 type vi rút, như vậy cầnphải phát triển vắc xin dengue tứ giá

- Vắc xin dengue phải có khả năng bảo vệ lâu dài, nếu không khả năng mộtvắc xin dengue có thể dẫn đến tình trạng sốt xuất huyết hoặc sốc sốt xuấthuyết nếu miễn dịch tạo thành không bảo vệ để chống lại được cả 4 type virút dengue

- Cần xác định được hiệu quả bảo vệ của kháng thể trung hòa, đặc biệt đốivới type vi rút DEN-2

Các loại vắc xin phòng dengue được phát triển bao gồm: (1) Vắc xinsống giảm độc lực; (2) Vắc xin bất hoạt toàn vi rút; (3) Vắc xin tiểu đơn vịtái tổ hợp; (4) Vắc xin ADN

Trong số các vắc xin đang nghiên cứu, vắc xin ADN là loại vắc xin sửdụng véc tơ tái tổ hợp biểu hiện kháng nguyên vi rút dengue trên các giáthể là các vi rút biến đổi như vi rút đậu mùa hoặc vi rút adeno Đây là loạivắc xin có nhiều lợi thế so với vắc xin truyền thống như sản xuất dễ dànghơn, có khả năng ngăn chặn quá trình nhân lên của vi rút và khả năng gâymiễn dịch chống lại nhiều type vi rút với một mũi tiêm [25]

Hiện tại theo công bố của tổ chức sáng kiến về vắc xin dengue cho trẻ

em của Viện Vắc xin quốc tế: Có một số sản phẩm vắc xin dengue dự tuyển

đã được phát triển bởi nhiều tổ chức khác nhau

- Các vắc xin tiểu đơn vị tái tổ hợp và vắc xin bất hoạt đang trong giai đoạnnghiên cứu nhưng chưa thử nghiệm lâm sàng như vắc xin phòng SXHDcủa Cuba

- Các vắc xin dengue sống giảm độc lực đã hoàn tất các giai đoạn thửnghiệm lâm sàng với các dạng vắc xin đơn

- Vắc xin dengue của hãng GSK phối hợp với Viện nghiên cứu quân đội Hoa

kỳ Walter Reed phát triển là loại vắc xin sống giảm độc lực, thuộc bảnquyền của hãng GSK đang tiến hành các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/IItrên người tình nguyện

- Vắc xin dengue YF/DEN của hàng Sanofi Pasteur phối hợp với Acambis,đây là loại vắc xin sống tứ liên ghép trình tự vùng gen PreM vàvùng gen E

vi rút dengue trên khung là bộ gen của vi rút sốt vàng có ký hiệu YF17D.Loại vắc xin sống tứ liên này đã hoàn tất thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II

và đang tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III trên trẻ em và ngườilớn khỏe mạnh ở Úc và Malaysia

- Vắc xin dengue dạng khảm tứ liên của Vitragen phối hợp với CDC Hoa Kỳđây là vắc xin phát triển từ vi rút DEN-2 được cấy chuyển 53 đời trên dòng

tế bào PDK, phần quyết định tình trạng giảm độc lực của vi rút DEN-2 đophần gen không cấu trúc và không dịch mã của bộ gen vi rút DEN-2; Các

vi rút tái tổ hợp dengue type 1, 3 và 4 được tạo ra bằng cách thay vùng genPreM của vi rút hoang dại vào vi rút DEN-2 Hiện nay vắc xin đang hoàntất thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I trên người tình nguyện

- Vắc xin dengue tứ liên tái tổ hợp sống giảm độc lực là vắc xin đượcphát triển của Viện Sức Khỏe Hoa Kỳ (NIAID/NIH) trên cơ sở cácchủng vi rút dengue type 1, 2, 3 và 4 tái tổ hợp sống giảm độc lực Hiệnloại vắc xin này đã hoàn tất giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I

ở dạng đơn liều

Mặc dù các nhà khoa học đang đẩy nhanh tốc độ nghiên cứu vắc xindengue, nhưng thách thức để có một vắc xin dengue tứ giá nhưng hiệu lựcbảo vệ, cũng như tính an toàn là một vấn đề cần được coi trọng vì nguy cơtrao đổi chéo giữa các thành phần trong vắc xin giảm độc lực tứ liên vẫnchưa được làm rõ, đặc biệt trong trường hợp sử dụng vắc xin này vớinhững cá thể đã có miễn dịch từ trước cũng như các yếu tố liên quan tới sựbảo vệ của vắc xin vẫn chưa được biết rõ, mặc dù kháng thể trung hòa đượctạo ra có vai trò chính trong quá trình bảo vệ [24]

III DỊCH TỄ HỌC SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE Ở VIỆT NAM III.1 Tình hình bệnh sốt xuất huyết dengue ở Việt Nam