Đánh giá hiệu quả Erlotinib (Tarceva) trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) loại ung thư phổ biến nguyên nhân gây tử vong ung thư thường gặp Theo thống kê Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế IARC (GLOBOCAN 2012), ước tính có khoảng 1,8 triệu ca UTP mắc, chiếm 12,9% tổng số tất bệnh ung thư chiếm gần 27% tổng số tử vong ung thư nói chung[1],[2] Ở nam giới, UTP ung thư có tỷ lệ mắc cao (1,2 triệu ca mắc, chiếm 16,7% tổng số ung thư mắc nam giới), tỷ lệ mắc cao đông Âu đông Á Ở nữ giới tỷ lệ mắc thấp khác vùng, cao Bắc Mỹ Bắc Âu UTP chia làm hai loại chính, ung thư phổi khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) Trong UTPKTBN chiếm 85%-90% Mặc dù có nhiều tiến chẩn đoán, phần lớn bệnh nhân UTP đến bệnh viện giai đoạn muộn, bệnh lan tràn di xa Thời gian sống thêm năm giai đoạn muộn thấp (4%)[3] Điều trị UTP giai đoạn muộn điều trị toàn thân tính chất lan tràn bệnh Đặc điểm ung thư phổi giai đoạn tiến triển thường di vào não, xương, tuyến thượng thận… Khoảng 60-70% trường hợp ung thư di não từ ung thư phổi Trước đây, điều trị ung thư phổi di não gặp nhiều khó khăn phần lớn thuốc hố chất khơng qua hàng rào máu não Di não yếu tố tiên lượng xấu ung thư phổi Theo April F Eichler, bệnh nhân không điều trị đặc hiệu (chỉ chăm sóc giảm nhẹ triệu chứng đơn thuốc chống phù não, chống co giật,…) thời gian sống thêm trung bình 1-2 tháng Xạ trị toàn não phương pháp dụng nhiều để giảm kích thước khối di não, chống phù não, giải phóng chèn ép Tuy nhiên, xạ trị tồn não có nhược điểm tác dụng phụ trí nhớ ngắn hạn có tái phát khơng sử dụng lại vòng năm Erlotinib (Tarceva) thuốc dùng đường uống có chế ức chế tyrosin kinase receptor (TKI) yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) Đây thuốc nhóm chứng minh đem lại lợi ích sống cho bệnh nhân ung thư phổi khơng phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) có đột biến EGFR [8],[9] Thuốc erlotinib có khả xuyên qua hàng rào máu não, nên có khả sử dụng cho bệnh nhân UTPKTBN di não Hiện Erlotinib sử dụng bệnh nhân UTP di não bệnh viện Ung bướu Hà Nội cho kết khả quan lâm sàng Tuy nhiên, chưa có nhiều nghiên cứu hiệu độc tính phác đồ điều trị ung thư phổi di não Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu Erlotinib (Tarceva) điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di não” với mục tiêu: Đánh giá hiệu Erlotinib (Tarceva) điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di não Nhận xét số tác dụng không mong muốn đơn trị liệu Erlotinib CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm dịch tễ ung thư phổi Theo IARC, năm 2002, tồn giới có khoảng 1,4 triệu ca mắc UTP, chiếm 12,5% tổng số ca mắc ung thư Đến 2012, số 1,8 triệu 13,9% tương ứng, xếp thứ tỷ lệ mắc số bệnh ung thư Tại Việt Nam, số liệu 21 nghìn, 17,5%, đứng thứ sau ung thư gan hai giới Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi nam 41,1/100.000 nữ 12,2/100.000 dân [1] Năm 2002, tồn giới có khoảng 1,2 triệu ca tử vong UTP Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi nam 31,2/100.000 dân, nữ 10,3/100.000 dân Đến năm 2012, số ca tử vong UTP 1,5 triệu, chiếm 19,4% tổng số ca tử vong ung thư đứng vị trí thứ nguyên nhân tử vong Tỷ lệ tử vong UTP giới 19,7/100.000 dân, nam giới 30,3/100.00 dân (đứng thứ 1), nữ giới 11,1/100.000 dân (đứng thứ sau ung thư vú) Ở Việt Nam, năm 2002, tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi nam 27,4/100.000 dân, nữ 6,7/100.000 dân Đến năm 2012, có 19 nghìn ca tử vong UTP, chiếm 20,6% tổng số ca tử vong ung thư (đứng thứ sau ung thư gan) Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi nam 37,2/100.000 dân, nữ 10,8/100.000 dân [1] UTP gồm nhiều thể bệnh khác nhau, loại khơng tế bào nhỏ hay gặp (80-85%) [2],[3] 1.2 Các phương pháp chẩn đốn UTP khơng tế bào nhỏ di não 1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng Các biểu lâm sàng UTP nói chung, có UTP khơng tế bào nhỏ thường khác Ở giai đoạn sớm, bệnh thường khơng có triệu chứng Tuy nhiên, UTP không tế bào nhỏ di não, bệnh giai đoạn tiến triển nên hầu hết BN có triệu chứng * Các triệu chứng đường hô hấp * Các triệu chứng chèn ép, xâm lấn lồng ngực, thành ngực * Các triệu chứng di não - Đôi người bệnh biểu triệu chứng thần kinh, khơng có triệu chứng hơ hấp - Tùy theo vị trí, kích thước, số lượng u di mà mức độ triệu chứng khác nhau: Hội chứng tăng áp lực nội sọ (đau đầu, buồn nôn, nhịp tim chậm, phù gai thị, rối loạn ý thức, ); hội chứng tiểu não; liệt nửa người; liệt dây thần kinh sọ não; co giật, * Các triệu chứng di vị trí khác • Di hạch: Hạch thượng đòn, hạch cảnh thấp, hạch nách, hạch ổ bụng • Di phổi đối bên, xương, gan, tuyến thượng thận, phần mền, 1.2.2 Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng 1.2.2.1 Chụp X quang lồng ngực thẳng, nghiêng 1.2.2.2 Chụp cắt lớp vi tính CT sọ não phương pháp có nhiều giá trị việc đánh giá giai đoạn UTP Trong phát di não, CT đạt độ nhạy 92%, độ đặc hiệu 99%, độ xác 98% so với chụp MRI [12],[13] 1.2.2.3 Chụp cộng hưởng từ Chụp cộng hưởng từ (MRI) phương pháp có nhiều giá trị chẩn đoán UTP, đặc biệt trường hợp: Đánh giá khối u xâm lấn hay đè đẩy vào mạch máu, di xâm lấn tủy xương, tổn thương đỉnh phổi, hoành, màng phổi, khối u cạnh cột sống, cột sống, não 1.2.2.4 Chụp PET/CT Hình ảnh PET/CT kết hợp hình ảnh cấu trúc CT hình ảnh chức PET Do vậy, giá trị giống chụp CT trên, chụp PET/CT có ưu điểm khác giúp đánh giá tốt dựa vào mức độ chuyển hóa tế bào thơng qua hấp thụ FDG-18 1.2.2.6 Nội soi trung thất 1.2.2.8 Xét nghiệm tế bào học 1.2.2.9 Xét nghiệm mô bệnh học 1.2.2.10 Xét nghiệm phân tích đột biến gen 1.2.2.11 Xạ hình xương máy SPECT 1.2.2.12 Các xét nghiệm khác 1.2.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh Hệ thống phân loại giai đoạn TNM cho UTP không tế bào nhỏ Uỷ ban liên kết ung thư Hoa Kỳ (AJCC) năm 2010, xuất lần thứ Cách phân loại AJCC Hội phòng chống ung thư quốc tế (UICC) chỉnh sửa từ hệ thống phân loại cũ cho phù hợp với tiên lượng bệnh theo giai đoạn Hội nghiên cứu UTP quốc tế (IASLC) đề nghị sử dụng từ tháng năm 2010 [10] 1.3 Các phương pháp điều trị UTP khơng tế bào nhỏ di não 1.3.1 Hóa chất Theo đường vận chuyển thuốc thể, để thuốc hoá chất sau hấp thu vào vòng tuần hồn thể vào mơ não phát huy tác dụng dược lý thuốc thuốc phải qua hàng rào máu não Do có hàng rào máu não nên phần lớn thuốc hố chất khơng có hiệu điều trị tổn thương di não Đặc biệt thuốc có đặc điểm: trọng lượng phân tử lớn; chất có cực; tan nước [40] 1.3.3 Phẫu thuật Bao gồm: Phẫu thuật cắt bỏ u não di phẫu thuật cắt bỏ u nguyên phát phổi số trường hợp, nhiên trường hợp áp dụng phương pháp 1.3.4 Xạ trị Trước đây, biện pháp điều trị phổ biến cho trường hợp u não di xạ trị toàn não dùng thuốc corticosteroid Mặc dù kết nhiều hạn chế qua thử nghiệm lâm sàng Tổ chức xạ trị ung thư Hoa Kỳ (RTOG) chứng minh xạ trị toàn não giúp tăng thời gian sống thêm trung bình cho BN từ 3-6 tháng so với tháng không điều trị tháng dùng corticosteroid Tuy nhiên, phương pháp này, tồn nhu mơ não lành phải nhận liều xạ giống tổ chức khối u Chính vậy, nhiều tác giả nước ngồi cho rằng, xạ trị tồn não gây rối loạn nhận thức, suy giảm trí nhớ sau điều trị - Thiết bị: Máy Cobalt máy gia tốc tuyến tính - Các cách phân liều: Gy/ngày x 20; 2,5 Gy/ngày x14; Gy/ngày x10 Một số nghiên cứu tăng liều Gy/ngày khơng có tác dụng kéo dài thời gian sống thêm mà tăng độc tính thần kinh 1.6 Một số nghiên cứu nước điều trị UTP di não erlotinib Nhiều nghiên cứu chứng minh khả ngấm vào dịch não tuỷ EGFR TKIs, chụp PET với erlotinib gắn C11 thấy thuốc tập trung vào mô não đủ tác động di não[10] Trong hố chất khơng qua hàng rào máu não Vì vậy, BN có di não đối tượng thích hợp lựa chọn sử dụng thuốc TKIs Nghiên cứu Posta cộng 69 BN (17 có đột biến), BN đạt đáp ứng (4 hoàn toàn, phần) Phân tích gộp từ 16 thử nghiệm lâm sàng với 464 BN UTPKTBN có di não cho tỷ lệ đáp ứng kiểm soát bệnh 51,8% 75,7% Trên BN có đột biến tỷ lệ đáp ứng 60%-80%, cao nhóm khơng đột biến tổn thương não Sử dụng PET với erlotinib gắn đồng vị phóng xạ C11 đánh dấu nghiên cứu BN có đáp ứng tổn thương di não với erlotinib, Weber cộng (2011) chứng minh thuốc tập trung vào não tuỷ đủ để tác động tế bào di não có đột biến EGFR [10] Đây ưu điểm mà hố trị khơng có CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 28 bệnh nhân chẩn đốn UTPKTBN di não khơng có triệu chứng tiến triển sau xạ não, có EGFR đột biến exon 19, exon 21 điều trị erlotinib từ 2009 đến 2017 bệnh viện Ung bướu Hà Nội 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân − Chẩn đoán xác định UTPKTBN di não Chẩn đoán mơ bệnh học UTPKTBN Có đột biến gen EGFR nhạy cảm thuốc exon 19 21 Trên 18 tuổi, PS ECOG 1,2,3 Có tổn thương di não đo MRI sọ não, đánh giá đáp ứng − theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 Di não triệu chứng lâm sàng (hội chứng TALNS hay hội − − − − chứng thần kinh,…) trường hợp có triệu chứng tiến triển − − − não sau xạ trị Được dùng tối thiểu tháng Tarceva tính đến thời điểm kết thúc nghiên cứu Chấp thuận tham gia nghiên cứu Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân − − − − − − Đột biến gen EGFR exon 18 20 khơng rõ tình trạng gen EGFR Được điều trị erlotinib (Tarceva) kết hợp với xạ trị não Được điều trị với TKIs khác gefitinib Suy gan, suy thận nặng Mắc ung thư thứ Bệnh nhân dị ứng với thuốc − BN bỏ dở điều trị khơng lý chun mơn (khi bệnh chưa tiến triển khơng có tác dụng phụ trầm trọng) hay từ chối hợp tác, không theo dõi 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Là nghiên cứu can thiệp lâm sàng nhóm chứng 2.2.2 Cỡ mẫu Cỡ mẫu thuận tiện 2.3 Các bước tiến hành 2.3.1 Khám lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị BN chẩn đoán xác định UTP không tế bào nhỏ di não dựa vào: • • Mơ bệnh học u phổi ung thư phổi khơng tế bào nhỏ MRI sọ não có hình ảnh di não điển hình Trên T1: Giảm tín hiệu, ngấm thuốc sau tiêm; Trên T2, FLAIR: tăng tín hiệu, phù não rộng • quanh u Đã loại trừ tổn thương khác áp xe não, nhiễm ký sinh trùng, Khám lâm sàng, cận lâm sàng ghi nhận đặc điểm về: - Tuổi, giới - Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào.Tính số bao-năm theo cơng thức: Số bao-năm= (Số bao hút/ngày) x Tổng thời gian hút tính theo năm • • Đối với thuốc lào: (g) tương đương điếu thuốc lá=0,05 bao Số bao-năm hút thuốc=Số bao-năm hút thuốc + Số bao-năm hút thuốc lào - Thời gian từ lúc có triệu chứng đến vào viện - Các triệu chứng lâm sàng - Chỉ số Karnofsky 10 - Chỉ số khối thể (Body Mass Index: BMI) (xin xem phụ lục) Theo Fearon, Strasser, Anker cs (2011), sụt cân hội chứng suy mòn ung thư cân nặng giảm 2% [94] - Đặc điểm khối u nguyên phát, hạch vùng: Theo phân loại TNM AJCC-2010, xuất lần thứ Đánh giá tổn thương dựa vào khám lâm sàng, chụp CT lồng ngực (6 dãy) Một số BN làm PET/CT - Đặc điểm tổn thương di não gồm vị trí, số lượng, kích thước ổ di Được xác định dựa phim chụp MRI sọ não - Đặc điểm di não Đánh giá tổn thương dựa vào: • Khám lâm sàng • Chẩn đốn hình ảnh: X quang, siêu âm, chụp CT, chụp MRI - Chẩn đoán y học hạt nhân: xạ hình SPECT xương, FDG- PET/CT - Các chất điểm khối u: CEA, Cyfra 21-1 huyết Được định lượng kỹ thuật điện hoá phát quang Khoa sinh hoá, Bệnh viện Bạch Mai - Đặc điểm mô bệnh học: Chúng sử dụng phân loại mô bệnh học UTP WHO năm 2004 [36] - Xét nghiệm đánh giá tình trạng đột biến gen EGFR: + Vị trí lấy bệnh phẩm: lấy từ khối u, hạch quan di + Các xét nghiệm tìm đột biến EGFR bệnh nhân làm trung tâm giải phẫu bệnh sinh học phân tử: bệnh viện K Trung Ương, bệnh viện Bạch Mai, trung tâm Gen Protein trường đại học Y Hà Nội đơn nguyên sinh học phân tử bệnh viện Ung bướu Hà Nội 2.3.2 Tiến hành điều trị erlotinib 47 quay Trong nhóm di nhiều vị trí ngồi não, bệnh tổn thương lan tràn, thường trạng chung xấu, phải giảm liều thuốc hố chất đáp ứng với điều trị thời gian sống thêm ngắn Như vậy, khơng phát hiện, chẩn đốn bệnh giai đoạn sớm mà giai đoạn muộn di não cần cố gắng phát từ lúc di đơn độc vị trí, mang lại hiệu điều trị tốt Số u não di Phân tích theo nhóm: nhóm gồm 42 BN di não u nhóm gồm 39 BN di não nhiều u (2-3 u) Kết trung vị STKTT STTB nhóm di não u 6,9 tháng 16,7 tháng cao so với nhóm di não nhiều u với giá trị tương ứng 5,5 tháng 12,5 tháng Sống thêm tháng, năm nhóm di não u 54,2%; 23,9% (STKTT) 82,9%; 66,0% (STTB) Trong tỷ lệ BN di não nhiều u 48,0%; 10,5% 78,7%; 50,9% tương ứng Tuy nhiên, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p=0,111 với STKTT p=0,170 với STTB) (bảng 3.29; 3.38) 4.2.4.4 Sống thêm không tiến triển não Trong ung thư di não khối u tiến triển gây triệu chứng thần kinh, ảnh hưởng đến chất lượng sống người bệnh dẫn đến tử vong Trong nghiên cứu này, việc điều trị tổn thương di não dao gamma quay giúp kéo dài thời gian STKTT não với giá trị trung vị 10,8 (tháng), cao gần tháng so với trung vị STKTT nói chung (6,0 tháng) 100% BN tháng sau xạ phẫu, khối u di não không tiến triển STKTT não tháng 91,0% thời điểm năm 30,2% (biểu đồ 3.36) Như vậy, có tới 69,8% u di não tiến triển sau điều trị năm Với kết này, chúng tơi cho với BN có tiên lượng sống kéo dài (trên năm) nên điều trị xạ phẫu toàn não kết hợp để hạn chế di não tiến triển Phân tích STKTT não theo số yếu tố, thấy số u não di căn, liều xạ phẫu yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm phân tích đơn biến 48 Tuy nhiên, khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê thời gian STKTT não hai nhóm BN kích thước u não di trung bình 0,05) (bảng 3.44; 3.45) So sánh STKTT não nhóm theo số u não di căn, bảng 3.43 biểu đồ 3.37 cho thấy, nhóm di não u có giá trị trung vị, tỷ lệ STKTT não tháng, năm cao có ý nghĩa so với nhóm di não 2-3 u (p=0,043) (16,5 tháng so với 7,5 tháng; 97,5% so với 83,6%; 51,2% so với 15,2%) Điều nói lên xạ phẫu dao gamma quay giúp đạt hiệu cao BN di não u Phân tích đa biến, kết bảng 3.47 số lượng u não di yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến STKTT não (p