ẢNH HƯỞNG của NỒNG độ THUỐC CHỐNG LAO HÀNG một TRONG HUYẾT TƯƠNG và TÍNH NHẠY cảm của VI KHUẨN LAO tới đáp ỨNG điều TRỊ ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ *** PHẠM ĐÌNH ĐỒNG ẢNH HƯỞNG CỦA NỒNG ĐỘ THUỐC CHỐNG LAO HÀNG MỘT TRONG HUYẾT TƯƠNG VÀ TÍNH NHẠY CẢM CỦA VI KHUẨN LAO TỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ *** PHẠM ĐÌNH ĐỒNG ẢNH HƯỞNG CỦA NỒNG ĐỘ THUỐC CHỐNG LAO HÀNG MỘT TRONG HUYẾT TƯƠNG VÀ TÍNH NHẠY CẢM CỦA VI KHUẨN LAO TỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI Chuyên ngành Mã số : LAO VÀ BỆNH PHỔI : CK 62722401 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS LÊ THỊ LUYẾN HÀ NỘI - 2019 CÁC CHỮ VIẾT TẮT (-) : Âm tính (+) :Dương tính AFB : ( Acid fast Bacilli ) Trực khuẩn kháng cồn kháng toan ATS : (American Thoracic Society ) Hội lồng ngực mỹ BVPTƯ : Bệnh viện phổi trung ương CLVT : Cắt lớp vi tính CS : Cộng CTCLQG : Chương trình chống lao quốc gia DOTS : ( Directly Observed Treatment Short Course ) Hóa trị liệu ngắn ngày có kiểm sốt ELISA : (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay ) Phản ứng miễn dịch gắn men HIV : (Human Immunodeficiency Virus ) Virus gây suy giảm miễn dịch người IUALD : (International Union Against Tuberculosis And Lung Disease) Hiệp hội chống lao lao quốc tế NHLBI/WHO:National Heart Lung and Blood Institute/World Heath Organization PCR : (Polymerase chain reaction ) Phản ứng chuỗi polymer SLBC : Số lượng bạch cầu VK : Vi khuẩn WHO : ( World Health Organization) Tổ chức y tế giới MTB: : (Mycobacteria Tuberculosis ), Vi khuẩn lao AUC – area under the curve – Diện tích đươí đường cong BMI – Body Mass Index – Chỉ số khối thể CFU – Colony forming unit – Số lượng vi khuẩn Cmax – peak plasma concentration- Nồng độ đỉnh huyết tương MIC – minimum inhibitory concentrations – Nồng độ ức chế tối thiểu MDR – Multidrug resistant – Đa kháng thuốc MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Tình hình bệnh lao giới Việt Nam 1.1.1 Tình hình bệnh lao giới .3 1.1.2 Tình hình bệnh lao Viết Nam 1.2 Chẩn đoán lao phổi .5 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng bệnh lao phổi 1.2.2 Cận lâm sàng chẩn đoán lao phổi 1.2.3 Chẩn đoán lao phổi 14 1.2.3.1 Chẩn đoán xác định lao phổ 14 1.2.3.2 Phân loại chẩn đoán dựa theo xét nghiệm soi đờm trực tiếp tìm AFB .14 1.2.4 Phân loại lao kháng thuốc 15 1.3 Cơ sở khoa học hóa trị liệu bệnh lao 17 1.3.1 Cơ sở vi khuẩn học 17 1.3.2 Cơ chế tác dụng thuốc chống lao 20 1.3.3 Cơ sở khoa học hóa trị liệu điều trị lao 20 1.3.4 Phác đồ điều trị lao nước ta 22 1.4 Kết phát điều trị bệnh nhân lao phổi năm gần 25 1.4.1 Tỷ lệ phát điều trị lao Việt nam .25 1.4.2 Kết điều trị bệnh nhân lao phổi AFB .26 1.4.3 Kết điều trị lao phổi AFB (+) tái phát 27 1.5 Dược lý học số thuốc lao hàng 28 1.5.1 Rifampicin 28 1.5.2 Isoniazid .29 1.5.3 Pyrazinamid 31 1.5.4 Ethambutol 32 1.6 Nghiên cứu nồng độ thuốc lao huyết tương người bệnh lao 33 1.6.1 Nghiên cứu nước 33 1.6.2 Nghiên cứu giới dược động học thuốc lao huyết tương 34 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1.1 Bệnh nhân nghiên cứu 37 2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ: .37 2.2 Phương pháp nghiên cứu 37 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: .37 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu cách chọn mẫu 38 2.2.3 Địa điểm nghiên cứu 38 2.3 Phương tiện nghiên cứu 38 2.3.1 Phương pháp thực kỹ thuật 38 2.3.2 Loại thuốc điều trị 40 2.3.3 Qui trình lấy mẫu vận chuyển mẫu 40 2.3.4 Phương pháp thống kê, xử lý số liệu 41 2.3.5 Đạo đức nghiên cứu 41 2.4 Nội dung nghiên cứu 41 2.4.1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đáp ứng điều trị tháng đầu 41 2.4.2 Nghiên cứu nồng độ thuốc chống lao huyết tương bệnh nhân lao phổi điều trị thuốc chống lao hàng .43 2.4.3 Nghiên cứu tính nhaỵ cảm vi khuẩn lao thuốc chống lao hàng phân lập từ đờm bệnh nhân 44 Chương 3:DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .46 3.1 Đáp ứng điều trị sau tháng đầu 46 3.1.1 Sự phân bố bệnh theo tuổi 46 3.1.2 Sự phân bố bệnh theo giới 46 3.1.3 Triệu chứng toàn thân 46 3.1.4 Triệu chứng nhập viện 46 3.1.5 Triệu thực thể nhập viện 46 3.1.6 Cải thiện triệu chứng toàn thân sau tuần điều trị 46 3.1.7 Cải thiện triệu chứng sau tuần điều trị 46 3.1.8 Cải thiện triệu chứng thực sau tuần điều trị 46 3.1.9 Đặc điểm tổn thương xquang phổi thường qui 46 3.1.10 Biến đổi xquang phổi thường qui sau tuần điều trị 46 3.2 Nồng độ thuốc lao huyết tương 46 3.2.1 Nồng thuốc RMP huyết tương bệnh nhân lao phổi sau 1h, 2h, 5h, 8h, 24h 46 3.2.2 Nồng thuốc INH huyết tương bệnh nhân lao phổi sau 1h, 2h, 5h, 8h, 24h 46 3.2.3 Nồng thuốc PZA huyết tương bệnh nhân lao phổi sau 1h, 2h, 5h, 8h, 24h 46 3.2.4 Nồng thuốc EMB huyết tương bệnh nhân lao phổi sau 1h, 2h, 5h, 8h, 24h .46 3.3 Tính nhạy cảm cảu vi khuẩn với thuốc lao 46 3.2.1 Tỷ lệ nhạy chủng vi khuẩn vơi thuốc lao bệnh nhân lao lao tái trị 46 3.2.2 Tính kháng thuốc chủng vi khuẩn vơi thuốc lao bệnh nhân lao lao tái trị 46 3.2.3 Tỷ lệ kháng thuốc bệnh nhân lao lao tái trị 47 3.4 Mối liên quan nồng độ, tính nhạy cảm với đáp ứng điều trị tháng đầu 47 3.4.1 Tốc độ âm hóa đờm sau tuần nồng độ thuốc lao huyết tương 47 3.4.2 Tốc độ âm hóa đờm sau tuần điều trị tính nhạy cảm vi khuẩn lao .47 3.4.3 Tính nhạy cảm vi khuẩn với nồng độ thuốc lao huyết tương 47 Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN .48 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 49 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ .49 KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Bảng 1.2: Bảng 1.3: Bảng 1.4: Bảng 1.5 : Bảng 1.6: Bảng 1.7: Tình hình dịch tễ bệnh lao Việt Nam 2017 Định lượng trực khuẩn lao soi trực tiếp Kết trả làm xét nghiệm .9 Nhận định kết 13 Tỷ số nồng độ thuốc tổn thương huyết 21 Tác dụng hậu kháng sinh số loại thuốc lao 22 Liệu lượng thuốc lao theo khuyến cáo CTCLQG 2018, .24 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao bệnh nhiễm trùng, có tính lây nhiễm cao, diễn biến lâm sàng thời gian điều trị kéo dài Mặc dù bệnh Robert Kock [1]phát từ lâu có nhiều thuốc chống lao tác dụng điều trị mạnh nhiều thách thức việc kiểm soát bệnh lao vấn đề toàn cầu.Việt Nam đứng thứ 16/30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao tồn cầu với tỷ lệ mắc lao khoảng 140/100.000 dân vào năm 2017[2] Lao đa kháng thuốc (Multi-Drug Resistant Tuberculosis - MDR-TB) chiếm khoảng 4% số bệnh nhân lao khoảng 23% bệnh nhân lao tái trị Thực tế điều trị bệnh nhân lao theo công thức chuẩn cho thấy tỷ lệ thành công cao, 90% với bệnh nhân lao 75% cho bệnh nhân lao tái trị[3] Nhưng có số bệnh nhân đáp ứng phác đồ tuân thủ điều trị Một số nghiên cứu gần cho thấy có khác biệt cá thể nồng độ thuốc lao đạt huyết tương uống liều nhau[4] Nghiên cứu Nam Phi cho thấy >98% bệnh nhân tuân thủ điều trị tình trạng kháng thuốc xảy ra[5] một nghiên cứu khác khẳng định kháng thuốc không tuân thủ điều trị mà khác biệt dược động học thuốc cá thể[6] Một số nghiên cứu cho thấy lượng thuốc hấp thu vào máu thấp yếu tố dẫn đến đáp ứng điều trị kém[6], [7] Ngày thuốc lao hàng Rifampicin (RMP), Isoniazid (INH), Pyrazinamid (PZA), Ethambutol thuốc thiết yếu sử dụng rộng rãi phác đồ điều trị lao lao tái trị không kháng phác đồ hóa trị ngắn ngày[8] Thuốc có tác dụng tiệt khuẩn diệt khuẩn tổn thương lao, thuốc sử dụng phối hợp giai đoạn cơng hay trì Muốn đạt hiệu điều trị nồng độ thuốc máu bệnh nhân phải đạt nồng độ phạm vi điều trị có khả diệt tiệt khuẩn Khi nồng độ thuốc chống lao máu thấp nguyên nhân dẫn đến hiệu điều trị kém, tạo khả kháng thuốc tái phát bệnh lao Trong thực tế, khoảng 20-40% bệnh nhân lao tái trị không đáp ứng thất bại điều trị điều trị lần với thuốc chống lao hàng phác đồ tái trị[9] Theo hướng dẫn WHO CTCLQG, bệnh nhân mắc lao tái phát mà không MDR tái trị thuốc lao hàng sử dụng phác đồ tái trị Việc sử dụng liều giống điều trị trước bệnh nhân thất bại điều trị tái phát không phù hợp nồng độ thuốc huyết tương chưa đạt phạm vi điều trị và/hoặc chưa phù hợp với số dược lực học thuốc chủng vi khuẩn lao gây bệnh bệnh nhân Tại Việt Nam theo tìm hiểu chúng tơi đề tài nghiên cứu nồng độ thuốc chống lao huyết tương bệnh nhân lao phổi giúp hiệu chỉnh liều điều trị tăng khả thành công, giảm tỷ lệ tái phát tạo đột biến kháng thuốc Vì lý trên, nhóm chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài : “Ảnh hưởng nồng độ thuốc chống lao hàng huyết tương tính nhạy cảm vi khuẩn lao tới đáp ứng điều trị bệnh nhân lao phổi” nhằm mục tiêu sau: 1: Xác định nồng độ thuốc chống lao huyết tương bệnh nhân lao phổi AFB dương tính điều trị thuốc chống lao hàng 2: Xác định tính nhạy cảm với thuốc chống lao chủng vi khuẩn phân lập từ bệnh nhân mối liên quan đến đáp ứng điều trị lâm sàng Chương TỔNG QUAN 1.1 Tình hình bệnh lao giới Việt Nam 1.1.1 Tình hình bệnh lao giới Theo báo cáo Tổ chức Y tế giới (TCYTTG - WHO),[2], [10] đạt số thành tựu đáng kể công tác chống lao thời gian qua, bệnh lao tiếp tục vấn đề sức khoẻ cộng đồng tồn cầu TCYTTG ước tính năm 2017 tồn cầu có khoảng 1,3 tỷ người nhiễm lao chiếm khoảng 23% dân số giới, có khoảng 10 triệu người mắc lao, % số mắc lao có đồng nhiễm HIV (72% châu phi), khoảng 2/3 số trường hợp lao quốc gia: India (27%), China (9%), Indonesia (8%), the Philippines (6%), Pakistan (5%), Nigeria (4%), Bangladesh (4%) and South Africa (3%), quốc gia 22 quốc gia khác danh sách 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao chiếm khoảng 87% bệnh nhân lao tồn cầu Tình hình dịch tễ lao kháng thuốc có diễn biến phức tạp xuất hầu hết quốc gia WHO [10]ước tính năm 2017 có khoảng 558000 ca lao kháng thuốc, tính tỷ lệ mắc lao đa kháng thuốc 3,5% số bệnh nhân 18% số bệnh nhân điều trị lại Khoảng 82% có trường hợp lao kháng thuốc đa kháng quốc gia có số lượng lao đa kháng nhiều India (24%), China (13%) and the Russian Federation (10%) Trong số bệnh nhân đa kháng tỷ lệ siêu kháng khoảng 8,5% Bệnh lao nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai bệnh nhiễm trùng với khoảng 1,3 triệu người tử vong lao, có khoảng 510.000 phụ nữ chết lao Số tử vong làm cho lao bệnh gây tử vong hàng đầu nữ giới Năm 2017 [10]tỷ lệ chết lao khoảng 16% tỷ lệ năm 2000 23% Xu hướng dịch tễ bệnh lao tồn cầu nói chung có chiều hướng giảm với tỷ lệ mắc giảm khoảng thời gian dài có tốc độ giảm khoảng 2%/năm.Từ năm 2013 đến nay, tỷ lệ giảm nhanh hơn, khu vực châu Âu giảm 5%/năm khu vực châu phi giảm khoảng 4% /năm 36 Protein Ly tâm tách phần dung dịch để định lượng nồng độ thuốc hệ thống máy LC-MS/MS - Nuôi cấy phân lập vi khuẩn M tuberculosis từ bệnh phẩm bệnh nhân: Nuôi cấy phân lập vi khuẩn lao từ bệnh phẩm đờm soi AFB dương tính thực theo phương pháp Petroff cải tiến Bệnh phẩm hố lỏng khử nhiễm NaOH 4%, sau ly tâm tách cặn, trung hồ ni cấy môi trường Lowenstein-Jensen 37 C tủ ấm CO2 4-8 tuần - Xét nghiệm tính nhạy cảm thuốc vi khuẩn lao phương pháp chuẩn vi phiến tỷ lệ gián tiếp Cannetti- Grosser[12] Hỗn dịch vi khuẩn pha loãng theo hệ 100 lần, cấy lên mơi trường đặc có chứa kháng sinh không chứa kháng sinh (ống chứng) Một số ống hỗn dịch vi khuẩn pha loãng đảm bảo đếm khuẩn lạc mơi trường Tỉ lệ khuẩn lạc phát triển sau nuôi cấy ống chứa kháng sinh ống chứng tính để có tỉ lệ tế bào đột biến Nếu thực môi trường Lowenstein-Jensen, đọc kết nuôi cấy 370C lần đầu sau 28 ngày Nếu tỉ lệ vi khuẩn kháng cao 1% INH, RIF para-aminosalycilic axit, 10% thuốc khác, chủng vi khuẩn coi kháng thuốc kết ghi nhận; không, thử nghiệm đọc lại sau 42 ngày chủng nhạy cảm với thuốc Nếu thử nghiệm thực môi trường Middlebrook 7H10/11, nuôi cấy tủ ấm 10% CO2 Kết đọc sau 21 ngày sớm chủng kháng thuốc - Xác định nông độ ức chế tối thiểu (MIC[25]) Các chủng phân lập thử nghiệm với RMP (0.06-4.0 µg/mL), INH (0.03-16 µg/mL), EMB (0.25-16 µg/mL) SM (0.125-16 µg/mL) Giá trị ngoặc khoảng nồng độ thuốc tiến hành thử nghiệm Các khoảng thử nghiệm tính tốn đủ rộng để xác định ngưỡng cuối hầu hết 37 trường hợp Nếu MIC nằm ngưỡng ghi nhận ≥ 2x nồng độ thử nghiệm cao MIC nằm ngưỡng ghi nhận ≤ nồng độ thử nghiệm thấp Thử nghiệm tiến hành đĩa vi phiến sử 2.3.2 Loại thuốc điều trị[11], [10] Bệnh nhân điều trị viên thuốc cố định liều kết hợp CTCLQG cung cấp với loại hàm lượng : Turberzid:625 mg (75 mg Isoniazid , 150 mg, Pyrazinamid 400 mg) Tuber 250mg ( 100 mg Isoniazid , 150 mg Rifampicin ) Ethambutol 400 mg Thuốc công ty dược phẩm Nam Hà cung cấp, cấp phép Bộ Y Tế 2.3.3 Qui trình lấy mẫu vận chuyển mẫu * Mẫu đờm lấy nuôi cấy vi khuẩn lao môi trường lỏng lấy theo hướng dẫn lấy đờm làm xét nghiệm CTCLQG Mẫu đờm làm thời điểm bắt đầu điều trị, sau tuần, sau tuần, sau tuần sau tuần điều trị gửi phòng xét nghiệm vi sinh thực * Qui trình lấy mẫu máu định lượng nồng độ thuốc lao huyết tương: - Thời điểm lấy mẫu máu xác định nồng độ RMP, INH, PZA, EMB, SM: ngày điều trị thứ 10 - 14, bệnh nhân lấy mẫu máu Thời điểm lẫy mẫu nhóm lao lao tái trị phân bố theo nhóm theo chế độ khác sau để có số liệu dược động học quần thể: (1) 1, 4, 24 sau dùng thuốc (2) 2, 5, 24 sau dùng thuốc - Cách lấy mẫu máu: Bệnh nhân ăn sáng trước lúc lấy mẫu 2h, bệnh nhân lấy mẫu máu thời điểm trên, mẫu ml máu tĩnh mạch cho vào ống nghiệm tráng heparin - Xử lý bảo quản mẫu: Ống nghiệm chứa mẫu máu cho vào bình đựng nước đá trước ly tâm để bảo quản; vòng 45 phút sau lấy máu, ly tâm để tách huyết tương, cho vào ống nghiệm có dán nhãn mã hóa mẫu 38 huyết tương, có ghi ngày thời điểm lấy mẫu 2.3.4 Phương pháp thống kê, xử lý số liệu - Thông tin lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu thu thập tiếp nhận bệnh nhân nghiên cứu theo form có sẵn - Số liệu nhập xử lý phân tích phần mền SPSS 16.0 Kết nghiên cứu phân tích trình bầy dạng tần số, tỷ lệ %, giá trị trung bình… Các thuật tốn sử dụng: Thuật tốn X2 ( bình phương), Thuật toán T-student 2.3.5 Đạo đức nghiên cứu - Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn phần đối tượng nghiên cứu cung cấp thông tin nghiên cứu lấy chấp thuận tham gia nghiên cứu - Chỉ tuyển chọn đối tượng vào nghiên cứu sau thu Bản chấp thuận tham gia nghiên cứu bệnh nhân (Phụ lục) Trong trình nghiên cứu bệnh nhân có quyền rút lui khỏi nghiên cứu khơng bị ràng buộc - Đã thông qua Hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học Khoa Y Dược - ĐH Quốc gia Hà Nội Hội đồng Đạo đức nghiên cứu Y sinh học Khoa Y dược, ĐH Quốc gia Hà Nội Bộ Y tế cấp Mã số hoạt động (IRB-VN 01016) từ tháng 10/201 - Nghiên cứu nhằm mục đính nâng cao hiệu điều trị cho bệnh nhân giúp cải thiện chất lượng điều trị cho người bệnh giảm nguy tái phát kháng thuốc ngồi khơng mang mục đích cá nhân khác 2.4 Nội dung nghiên cứu 2.4.1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đáp ứng điều trị tháng đầu 2.4.1.2 Đặc điểm phân bố bệnh theo nhóm tuổi 2.4.1.3 Đặc điểm phân bố bệnh theo giới 2.4.1.4 Đặc điểm bệnh đồng mắc bệnh nhân 2.4.1.5 Triệu chứng khởi phát bệnh 2.4.1.6 Nghiên cứu đặc điểm khởi phát bệnh 2.4.1.7 Nghiên cứu lý bệnh nhân vào viện 39 2.4.1.8 Triệu chứng bệnh nhân nhập viện 2.4.1.9 Triệu chứng thực thể bệnh nhân nhập viện 2.4.1.10 Đặc điểm soi đờm trực tiếp bệnh nhân nghiên cứu 2.4.1.11 Tỷ lệ ni cấy đờm dương tính 2.4.1.12 Đánh giá tổn thương Xquang theo Ralph 2010[33] Cấu phần đánh giá phim xquang Thành phần Tổng lượng phổi bị ảnh hưởng Đánh giá điểm Phần trăm ảnh hưởng phụ thuộc vào mức độ mật độ loại tổn thương Hang = khơng hang = có hang đường kính hang cm = Hang đường kính > 4cm Tràn dịch 0= khơng tràn dịch 1= tràn dịch ( 16 tuổi Đủ điều kiện chọn bệnh nhân nghiên cứu Chẩn đoán lao phổi tái trị Vi khuẩn lao (AFB +, hoặc/và MGIT( +),Không đa kháng thuốc: Điều trị thuốc chống lao hàng Chấp thuận tham gia nghiên cứu Bắt đầu điều trị Triệu chứn lâm sàng Xquang, vi sinh, máu Sau tuần điều trị Lấy mẫu đờm cấy MGIT Lấy máu làm PK,(sau tuần ) Triệu chứng LS, Sau tuần điều trị Lấy mẫu đờm cấy MGIT Triệu chứng LS Sau tuần điều trị Chương Lấy mẫu đờm cấy MGIT DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Triệu chứng LS 3.1 Đáp ứng điều trị sau tháng đầu Sau tuần điều trị Lấy tuổi mẫu đờm cấy MGIT Triệu chứng LS, Xq phổi, máu 3.1.1 Sự phân bố bệnh theo 3.1.2 Sự phân bố bệnh theo giới 3.1.3 Triệu chứng toàn thân 3.1.4 Triệu chứng nhập viện 3.1.5 Triệu thực thể nhập viện Kết luận 3.1.6 Cải thiện triệu chứng toàn thân tuần điều trị theo mụcsau tiêu8 nghiên 3.1.7 Cải thiện triệu chứng sau tuần điều trị cứu 3.1.8 Cải thiện triệu chứng thực sau tuần điều trị Lấy mẫu máu thời điểm 0, 2, 5, 8h, Hoặc 0, 1, 4, 6h Tách huyết tương từ 4ml mẫu máu ống tráng Heparin Bảo quản mẫu tủ lạnh sâu Vận chuyển Phòng Thí nghiệm NC PK NGHIÊN CỨU PK Định lượng nồng độ HRZE huyết tương thời điểm 43 3.1.9 Đặc điểm tổn thương xquang phổi thường qui 3.1.10 Biến đổi xquang phổi thường qui sau tuần điều trị 3.2 Nồng độ thuốc lao huyết tương 3.2.1 Nồng thuốc RMP huyết tương bệnh nhân lao phổi sau 1h, 2h, 5h, 8h, 24h 3.2.2 Nồng thuốc INH huyết tương bệnh nhân lao phổi sau 1h, 2h, 5h, 8h, 24h 3.2.3 Nồng thuốc PZA huyết tương bệnh nhân lao phổi sau 1h, 2h, 5h, 8h, 24h 3.2.4 Nồng thuốc EMB huyết tương bệnh nhân lao phổi sau 1h, 2h, 5h, 8h, 24h 3.3 Tính nhạy cảm cảu vi khuẩn với thuốc lao 3.2.1 Tỷ lệ nhạy chủng vi khuẩn vơi thuốc lao bệnh nhân lao lao tái trị 3.2.2 Tính kháng thuốc chủng vi khuẩn vơi thuốc lao bệnh nhân lao lao tái trị 3.2.3 Tỷ lệ kháng thuốc bệnh nhân lao lao tái trị 3.4 Mối liên quan nồng độ, tính nhạy cảm với đáp ứng điều trị tháng đầu 3.4.1 Tốc độ âm hóa đờm sau tuần nồng độ thuốc lao huyết tương 3.4.2 Tốc độ âm hóa đờm sau tuần điều trị tính nhạy cảm vi khuẩn lao 3.4.3 Tính nhạy cảm vi khuẩn với nồng độ thuốc lao huyết tương 44 45 Chương DỰ KIẾN BÀN LUẬN 46 DỰ KIẾN KẾT LUẬN DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 47 KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU Tháng Tháng 8/2019- Tháng Tháng 6/2020 9/2020 10/2020 Thông qua Thu thập số Làm số Phân tích số đề cương liệu nhập số liệu nghiên cứu liệu liệu chuẩn bị báo cáo Tháng 11/2020 Báo cáo TÀI LIỆU THAM KHẢO D.J.M.e., "Suitability of isoniazid and ethambutol for intermittent administration in the treatment of tuberculosis", Tubercle, 1968 49(4): p 351-366 Bộ Y Tế, C.t.c.l.q.g., Báo cáo tổng kết hoạt động chương trình chống lao năm 2018 2018: p 16-17 Bộ Y Tế, C.t.c.l.q.g., báo cáo tổng kết chương trình chống lao quốc gia 2016 2016 al, S.S.e., "Therapeutic drug management: is it the future of multidrugresistant tuberculosis treatment" European Respiratory Journal, 2013 42(6): p 1449-1453 al, C.S.e., "Emergence of increased resistance and extensively drugresistant tuberculosis despite treatment adherence, South Africa", Emerging infectious diseases., 2011 16(2): p 264-271 al, H.S.K.e., Therapeutic drug monitoring for slow response to tuberculosis treatment in a state control program, Virginia, USA", Emerging infectious diseases., 2010 16(10): p 1546 al, T.B.L.e., "Exposure to Total and Protein-Unbound Rifampin Is Not Affected by Malnutrition in Indonesian Tuberculosis Patients", Antimicrobial agents and chemotherapy, 2015 59(6): p 3233-3239 Nội, Đ.h.Y.H., Bệnh học lao 2014 organization, w.h., "Global Tuberculosis Report 2014" 2014: p 145 10 Organization, W.H., Global tuberculosis report 2018 2018 11 tế, B.y., Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị dự phòng lao 2018 12 Bệnh viện Phổi Trung ương, K.V.s., Xét nghiệm Vi sinh chẩn đoán lao 2017 13 BỘ Y TẾ, Hướng dẫn chẩn đoán lao sử dụng kỹ thuật Gene Xpert MTB/RIF, Chương trình chống lao quốc gia 2012 14 Đại học Y Hà Nội, Bệnh Học Lao 2006 15 Đỗ Đức Hiển, Xquang chẩn đoán lao phổi 1994 1: p 43 - 64 16 NHLBI/WHO, Global strategy for the diagnosis managemant and prevention of chronic obstructive pulmonary disease update 2010 17 Trường Đại học Dược Hà Nội, B.v.P.T.Ư., Cẩm nang sử dụng thuốc lao 2016: p 21 18 Trần Văn Sáng, Vi khuẩn lao 2006: p 29 - 44 19 Trần văn Sáng, Phát chẩn đoán bệnh lao, Bệnh học lao, Trường ĐHY Hà nội, Nhà xuất y học - Hà nội, trang 68 - 78 2006: p 68 - 78 20 Tế, B.Y., Dược thư quốc gia Việt Nam 2018 21 Hà, N.T., Điều trị bệnh lao, Bệnh học Lao Nhà xuất y học 2014: p 132-150 22 al, L.T.L.e., "Comparative Bioavailability of rifampicin from fixed dose combination of two anf three- antituberculosis drugs with separate formulation in Vietnamese healthy volunteers" Revue Médicale, 2009 2: p 23 Lê Thị Luyến, C.T.M., Nguyễn Thị Liên Hương, Nguyễn Thị Kiều Anh "Nồng độ thuốc chống lao huyết tương bệnh nhân lao phổi điều trị Bệnh viên Lao Bệnh phổi Trung ương năm 2008", Tạo chí Y hoc Thực hành 2009 651: p 50-53 24 Minh, C.T., Nghiên cứu khảo sát hiệu chỉnh nồng rifampicin, isoniazid pyrazinamid huyết tương bệnh nhân lao phổi Luận văn Thạc sỹ y học , Đại học Y Hà Nội 2010 25 Luyến, L.T., "Nghiên cứu thông số dược động học rifampicin người Việt Nam khoẻ mạnh", Y học Việt Nam 2010 367(2): p 26 Nguyễn Thị Hồng Nhung, D.T.L., Trần Ngọc Dung Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ ''Khảo sát nông độ thuốc kháng lao rifampicin bệnh nhân lao phổi điều trị viện Lao bệnh phổi thành phố cần thơ '' Y học thực hành 5/2012 821: p 87-90 27 al, P.J.G.e., "Meta-analysis of clinical studies supports the pharmacokinetic variability hypothesis for acquired drug resistance and failure of antituberculosis therapy", Clinical infectious diseases, 2012 55(2): p 169-177 28 Tappero, J.W., W Z Bradford, T B Agerton, P Hopewell, A L Reingold, S Lockman, A Oyewo, E A Talbot, T A Kenyon, T L Moeti, H J Moffat and C A Peloquin "Serum concentrations of antimycobacterial drugs in patients with pulmonary tuberculosis in Botswana' Clin Infect Dis 2005 41(4): p 461-9 29 al, S.S.e., "Multidrug-resistant tuberculosis not due to noncompliance but to between-patient pharmacokinetic variability", J Infect Dis, 2011 204(12): p 1951-1959 30 "A controlled comparison of four regimens of streptomycin plus pyrazinamide in the retreatment of pulmonary tuberculosis", 1969, Tubercle 50 (2), pp 81-114 50: p 31 al, E.E.F.e., "Optimizing the clinical pharmacology of tuberculosis medications", Clin Pharmacol Ther, 2015 98(4): p 387-393 32 T, G., "New susceptibility breakpoints for first-line antituberculosis drugs based on antimicrobial pharmacokinetic/pharmacodynamic science and population pharmacokinetic variability" Antimicrob Agents Chemother, 2010 54(4): p 1484-1491 33 al, A.P.R.e., a simple, valid, numertical score for grading chest x-ray severity in adult smear positive Thorax 2010 65: p 863e -869 ... DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ *** PHẠM ĐÌNH ĐỒNG ẢNH HƯỞNG CỦA NỒNG ĐỘ THUỐC CHỐNG LAO HÀNG MỘT TRONG HUYẾT TƯƠNG VÀ TÍNH NHẠY CẢM CỦA VI KHUẨN LAO TỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN... đáp ứng điều trị tháng đầu 41 2.4.2 Nghiên cứu nồng độ thuốc chống lao huyết tương bệnh nhân lao phổi điều trị thuốc chống lao hàng .43 2.4.3 Nghiên cứu tính nhaỵ cảm vi khuẩn lao thuốc. .. tạo đột biến kháng thuốc Vì lý trên, nhóm chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài : Ảnh hưởng nồng độ thuốc chống lao hàng huyết tương tính nhạy cảm vi khuẩn lao tới đáp ứng điều trị bệnh nhân lao