CÁC TIẾN bộ TRONG điều TRỊ xạ TRỊ UNG THƯ đầu mặt cổ

CÁC TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ XẠ TRỊ UNG THƯ ĐẦU MẶT CỔ I ĐẠI CƯƠNG Xạ trị (XT) ứng dụng lần đầu lâm sàng vào năm 1896, kể từ đó, khơng ngừng phát triển đầy ấn tương, đặc biệt năm gần Ban đầu, XT gọi “trị liệu Röntgen”, khám phá tia X Wilhelm Röntgen vào năm 1895 Vào ngày XT, XT chùm tia chiếu (hay XT ngoài) chùm tia X kilovolt bề mặt, việc điều trị số bệnh lý ác tính, chủ yếu sử dụng điều trị bệnh lý da nhờ khả chống viêm bệnh lý nhiễm trùng, bệnh lao, giả thiết hoạt tính kháng khuẩn tia X Như vậy, XT sử dụng rộng rãi giai đoạn trước có xuất kháng sinh, tác nhân hóa trị, steroid Tuy nhiên, điều trị ung thư, phương pháp XT sớm với phương thức điều trị không đáng tin cậy thường gây nên tác dụng phụ nghiêm trọng và/hoặc kèm theo kết kiểm soát chỗ Sự phát triển thiết bị XT đáng tin cậy kéo dài 40 năm, năm 1930, nhiên, XT tiến hành với chùm tia X lượng thấp (và khả đâm xuyên hơn) Tuy nhiên, xuất phác đồ phân liều kéo dài Coutard vào thời điểm cho phép XT điều trị khỏi ung thư với độc tính chấp nhận Cách điều trị tiếp tục năm 1950, mà máy cobalt60, đồng vị phóng xạ tổng hợp cobalt, điều trị bệnh nhân với tia gamma 1,2 MV (năng lượng cao khả đâm xuyên cao hơn) Các máy triệu volt (siêu điện áp), máy gia tốc thẳng (linear acceleratorshay linacs), giới thiệu Hoa Kỳ vào năm 1940, phải tới năm 1953 bệnh nhân điều trị với máy linac bệnh viện Hammersmith ởLondon Để tránh thời gian lập kế hoạch điều trị phòng điều trị thực tế, phòng “mơ phỏng” dành cho việc lập kế hoạch điều trị xây dựng Trên máy giống máy điều trị, điều trị mô với trợ giúp soi huỳnh quang phim chụp điện quang 2D Hình 1a (dòng thời gian 1): Các khám phá mang tính bước ngoặt xạ trị Lịch sử phát triển gần kỹ thuật XT ung thư đầu cổ (UTĐC) (hình 1b) đặc trưng cân tối ưu điều trị tăng cường để cải thiện kiểm soát chỗ-tại vùng làm giảm độc tính Điều khơng với bệnh lý tiến triển chỗ mà chí có đặc biệt quan trọng cho giai đoạn bệnh sớm điều trị XT Hình 1b (dòng thời gian 2): Các tiến đại xạ trị Lịch sử phát triển gần XT nói chung XT UTĐC nói riêng, bắt đầu với đời chụp cắt lớp vi tính (computed tomography scan hay CT-scan) (Godfrey Houndsfield, 1971) lập kế hoạch XT vào năm 1980 XT 2D thông thường dựa soi huỳnh quang nhường chỗ cho XT 3D theo hình dạng u (3-dimension conformal radiotherapy hay 3D-CRT) Khơng chỗ cho trường chiếu xác lập theo mốc xương giải phẫu, 3D-CRT cho phép vẽ thể tích đích (target volume hay TV) quan nguy cấp (organs at risk hay OARs) lát cắt để định hình chùm tia cách xác xung quanh TVs vẽ Mọi góc chùm tia hình dung sử dụng để giữ cho OARs đường chùm tia Cùng lúc, máy cobalt-60 với giá thành tương đối rẻ độ tin cậy vừa phải dần thay máy linacs chạy điện mà không cần tới nguồn phóng xạ vật lý Sự gia tốc chùm electron sóng điện từ cao tần cho phép tạo chùm tia photon có suất liều cao có mức lượng cao so với máy cobalt-60 Hơn nữa, máy linacs điều trị khối u sâu nhanh so với máy cobalt-60 với bán ảnh (penumbra, tức vùng ngoại vi trường chiếu thu nhận liều 80% 20% so với liều định) tương đối nhỏ bảo tồn da tốt Hình 2: Hình ảnh lập kế hoạch điều trị lát cắt ngang CT-scan cho thấy phân bố liều điển hình kế hoạch điều trị cho UTĐC theo (a) XT thông thường (2D-RT); (b) 3D-CRT; (c) IMRT Chú ý biến đổi dần phân bố liều cao tới thể tích đích bảo toàn cấu trúc lành xung quanh Việc điều trị xác đòi hỏi xác cao tái tạo tư bệnh nhân trình điều trị Các túi cát, bọt biển băng cố định thay dụng cụ cố định với phận đỡ đầu cổ mặt nạ dẻo nóng tùy chỉnh (hình 3), cho phép việc tái tạo tư hàng ngày cách xác nhanh chóng Trong năm 1980 1990, bệnh nhân mô khoa XT sau chuyển tới khoa điện quang để chụp CT-scan tư điều trị Việc vẽ thể tích tính liều tiến hành khoa XT Hình 3: Cố định bệnh nhân UTĐC với phận đỡ đầu cổ mặt nạ dẻo nóng tùy chỉnh Tuy nhiên kỷ 21, ngày nhiều trung tâm có máy CT-mơ riêng Sau chụp CT-scan tư điều trị, TVs OARs vẽ, mơ “ngươc” tiến hành hệ thống lập kế hoạch điều trị (treatment-planning system hay TPS) Bằng cách này, thông số điều trị, chẳng hạn hướng chùm tia vàđiểm đồng tâm (isocenter) định dựa hướng dẫn hình ảnh 3D phân bố liều, thay cho phán đoán đơn giản người tính liều Cùng lúc, chất lượng/sự xác việc xác định thể tích dần cải thiện với atlas xác lập thể tích (ví dụ, atlas hạch bạch huyết Gregoire, atlas co hầu, v.v.) khả cài đặt thêm thơng tin hình ảnh bổ sung cho CT-scan lập kế hoạch điều trị Thông tin hình ảnh bổ sung thu nhận từ MRI và/hoặc PET-CT, tốt chụp tư điều trị Sự phát triển chương trình phần mềm hợp xác cho phép thu nhận thơng tin hình ảnh bổ sung Việc vẽ xác làm giảm độc tính điều trị làm giảm thể tích mơ lành bị chiếu xạ cách không cần thiết giúp làm tăng kiểm sốt ung thư nhờ làm giảm nguy bỏ sót u II Xạ trị điều biến cường độ (IMRT) II.1 Lich sử Vào đầu năm 1990, công nghệ thông tin cho phép phát triển XT điều biến cường độ (intensity-modulated radiotherapy hay IMRT) theo nhiều hình thức khác Các kỹ thuật lập kế hoạch điều trị ngược khơng đặt trường chiếu xung quanh TVs nữa: chúng “định hình” liều xung quanh TVs Một điểm quan trọng khác cho tiến triển thay chắn cerrobend tùy chỉnh (được đặt bệnh nhân đầu máy) collimator đa (multileaf collimators hay MLC) Các MLC tích hợp làm cho việc thay đổi hình dạng trường chiếu trở nênnhanh chóng, cho phép chia nhỏ chùm tia thành nhiều trường chiếu nhỏ (beamlets), trường chiếu chịu trách nhiệm phần khác tổng liều tới thể tích khác TVs Như vậy, IMRT xây dựng nên tổng liều định theo bước, trường chiếu nhỏ, để kết thúc với phân bố liều đồng phù hợp với hình dạng TVs kỹ thuật cổ điển.Cũng theo cách này, OARs bảo tồn tốt khỏi vùng liều cao TVs có thể, làm giảm tác dụng phụ cấp tính biến chứng muộn XT Việc tăng cường điều trị với IMRT dễ dàng thực việc “vẽ liều” (dose painting), tức là, việc phân phối liều khác tới vùng nguy khác thời điểm (hình 4) Việc vẽ liều cho phép tăng tốc điều trị cục (hay “bổ sung liều tích hợp đồng thời”, simultaneous integrated boost hay SIB) và/hoặc leo thang liều (ví dụ, vẽ liều số vùng kháng xạ/ác tính quan sát PET-CT) Điều làm tăng kiểm sốt u Tuy nhiên, vẽ liều số coi thử nghiệm số vấn đề việc định nghĩa thể tích mức độ xác việc tái tạo tư cần giải Để tính đến sai sót hình học này, kỹ thuật lập kế hoạch điều trị mới, lập kế hoạch điều trị xác suất, cần tới Phương pháp không sử dụng biên độ cố định cho sai sót hình học (tức là, TVs lập kế hoạch) nữa, mà sử dụng mơ hình tốn học dựa sai số dự kiến trình điều trị Hệ thống lập kế hoạch điều trị xác suất xây dựng “các biên độ” riêng việc phân bố liều, quản lý tiêu chuẩn lập kế hoạch theo xác suất Hình 4: Các kế hoạch điều trị mơ hình hóa thử nghiệm vẽ liều Các số diễn tả liều theo Gy (A) Nhóm điều trị chuẩn, liều trung bình 70 Gy phân bố đồng tới GTV (B) Nhóm thử nghiệm, tăng liều phân bố tới GTV từ 70 tới 86 Gy dựa theo cường độ tín hiệu PET voxel Trong hai nhóm, liều trung bình 70 Gy chiếu tới CTV PTV PTV = thể tích đích lập kế hoạch CTV = thể tích u lâm sàng GTV = thể tích u thô Dù IMRT sử dụng rộng rãi điều trị UTĐC, có thử nghiệm ngẫu nhiên gần cho thấy hiệu kháng u cao so với XT thơng thường kiểm sốt chỗ-tại vùng bệnh nhân ung thư vòm họng Tuy nhiên, thử nghiệm nhìn chung cho thấy chứng mức I việc làm giảm khô miệng giai đoạn muộn, giúp cải thiện đáng kể chất lượng sống so với XT thơng thường Do đó, IMRT xem điều trị chuẩn UTĐC 2.2 Các kỹ thuật xạ trị quay điều biến cường độ Những năm gần đây, IMRT chùm tia tĩnh dần thay IMRT quay dựa lý thuyết Brahme góc điều trị lớn dẫn tới việc phân bố liều phù hợp việc vẽ liều tốt Về bản, có hai cách để thực XT quay: chùm tia hình nón chùm tia hình quạt Cách giới thiệu vào cuối năm 1990 kỹ thuật quay tiến hành máy gia tốc thẳng thông thường với MLC thông thường Cách thứ hai, gọi tomotherapy, thiết kế đặc biệt cho IMRT Tomotherapy nối tiếp, kỹ thuật tiên phong IMRT, giới thiệu sớm tập đoàn NOMOS (Swickley, Pennsylvania, Hoa Kỳ) hệ thống PEACOCK Mặt khác, tomotherapy xoắn ốc (helical tomotherapy hay HT), lại giới thiệu muộn nhiều TomoTherapy (Accuray, Sunnyvale, Hoa Kỳ) vào năm 2003 lắp ráp thành cỗ máy nhìn giống máy chụp CT-scan với ống gia tốc thay nguồn tia X Với tính chụp cắt lớp tích hợp, cỗ máy kết hợp điều trị IMRT xoắn ốc với XT hướng dẫn hình ảnh (image-guided radiotherapy hay IGRT) có độ xác cao Tất kỹ thuật IMRT quay rõ ràng nhanh so với IMRT chùm tia tĩnh cổ điển, nghiên cứu lập kế hoạch điều trị cho thấy đồng liều bảo tồn OARs tốt Tuy nhiên, khơng có chứng chắn cho thấy vượt trội hiệu lâm sàng kỹ thuật so với IMRT cổ điển Song song với IMRT, kỹ thuật khác XT lập thể (stereotactic radiation: Cyberknife XT lập thể máy linacs) XT hạt nặng (protons ion carbon) hoàn thiện điều trị lâm sàng III Xạ trị lập thể hay “Xạ phẫu” XT lập thể (stereotactic body radiotherapy hay SBRT) thủ thuật phi phẫu thuật cho phép xạ mục tiêu cách xác với liều cao nhiều so với XT thông thường, bảo toàn OARs xung quanh Các định cho SBRT phân liều nhìn chung giới hạn cho số tổn thương (bốn hơn) nhỏ (3 cm nhỏ hơn) Như vậy, UTĐC, SBRT sử dụng tăng liều sau XT thông thường tái XT trường hợp u tái phát u nguyên phát thứ hai mô XT trước SBRT UTĐC tiến hành với máy linacs cổ điển (ví dụ, Novalis, Xknife, v.v.) hệ thống Cyberknife chuyên dụng Khơng nghi ngờ nữa, kỹ thuật SBRT ngoạn mục với Cyberknife khơng khung hướng dẫn hình ảnh 4D Nguồn tia X gắn cánh tay robot để chuyển động xung quanh điểm trung tâm, cho phép chiếu xạ với góc tự lớn Độ xác mm với mục tiêu tĩnh ± mm với mục tiêu di động Độ xác với khả biến thiên liều chí dốc so với IMRT, cho phép bảo toàn tốt OARs lân cận Trong UTĐC, SBRT phân liều chủ yếu báo cáo nghiên cứu nhỏ trường hợp bệnh tái phát, với kết khác tính khơng đồng quần thể nghiên cứu Các nghiên cứu việc sử dụng kỹ thuật để tăng liều sau IMRT tiến hành IV Xạ trị hạt nặng Như cảm nhận, XT photon đạt tới giới hạn khả nó, hạt khác (lại) nhận quan tâm Phổ biến proton ion carbon, lần đầu sử dụng lâm sàng vào năm 1954 1994 Cả hai phương pháp có phân bố liều tốt kỹ thuật XT photon Trong “đỉnh Bragg”, vùng nhận liều điển hình hạt này, toàn liều bị giữ lại khơng liều Điều đặc biệt thú vị điều trị UTĐC với nhiều OARs nhạy xạ kề bên (tủy sống, thân não, tuyến mang tai hàm) Hơn nữa, liều làm cho việc leo thang liều trở nên dễ dàng so với IMRT làm giảm nguy ung thư thứ phát, khiến cho kỹ thuật trở nên lý tưởng điều trị trẻ em Cuối cùng, XT hạt nặng tối ưu hóa thành XT hạt nặng điều biến cường độ (intensity-modulated particle therapy hay IMPT) cho phép việc vẽ liều chí “vẽ lại liều”, tức là, XT thích ứng trực tuyến dựa liều phân bố đo A B C D E Hình 5: Các kế hoạch XT sau mổ cho bệnh nhân ung thư amygdal trái sau mổ robot qua đường miệng Các kế hoạch XT (A) photon (B) proton so sánh khác biệt liều dư thừa với kỹ thuật (C) photon (D) proton Liều tối thiểu biểu diễn 2500 cGy Bảo toàn tốt phần trước khoang miệng đạt với IMPT Thể tích đích cấu trúc cần tránh hiển thị (E) Màu xanh = khoang miệng Màu vàng = tuyến mang tai Màu tím = tủy sống Màu xanh dương = thể tích u lâm sàng (60 Gy) Màu da cam = thể tích đích lập kế hoạch (60 Gy) Màu đỏ = thể tích đích lập kế hoạch (70 Gy) Bên cạnh lợi đường chùm tianày, hạt nặng hay ion nặng (được biết nhiều ion carbon) có ưu hiệu ứng sinh học cao với liều vật lý So sánh với photon proton, lượng lưu lại mơ tính theo độ dài đường cao từ hai đến ba lần Điều làm tăng hiệu ứng sinh học, làm tăng hiệu điều trị ung thư kháng xạ (ví dụ, u hắc tố ác tính, ung thư biểu mơ tuyến nang, số nhóm ung thư phần mềm, v.v.), khiến cho khối u thành ứng cử viên tốt cho điều trị ion carbon Tuy nhiên, ưu điểm đường chùm tia XT hạt nặng hiệu ứng sinh học cao ion carbon thường bị đối trọng kinh phí đầu tư cao làm hạn chế số lượng trung tâm xạ ion carbon toàn Thế giới Việc thu nhỏ trang bị chùm tia hạt nặng tiến hành hy vọng giải vấn đề hạn chế Hiện chưa có chứng khẳng định vượt trội XT hạt nặng Nhiều nghiên cứu lập kế hoạch điều trị cho thấy liều tới OARs thấp đáng kể số nghiên cứu lâm sàng nhỏ báo cáo kết ban đầu đầy hứa hẹn Tuy vậy, với XT hạt nặng, số độc tính khơng mong muốn quan sát Vì thế, nghiên cứu đánh giá sâu việc sử dụng kỹ thuật cần đảm bảo V Xạ trị hướng dẫn hình ảnh Song song với phát triển máy XT hệ thống lập kế hoạch điều trị, việc phát triển lĩnh vực hình ảnh XT tích hợp tồn chu trình Từ phim gamma 2D mờ nhạt, XT hướng dẫn hình ảnh (imageguided radiotherapy hay IGRT) tiến triển tới IGRT với hình ảnh từchùm tia X trực giao cổng chụp ảnh điện tử, phát triển tới hình ảnh dựa CT-scan 3D, chí XT dựa hình ảnh 4D IGRT dựa CT-scan (thể tích) chủ yếu cung cấp nhiều thơng tin mô mềm khối u bên người bệnh Thêm vào đó, hình ảnh 4D tính đến di động quan trình điều trị, ví dụ như, nhịp thở Sự tiến triển khơng giúp cải thiện độ xác việc tái tạo tư bệnh nhân hàng ngày, giảm nguy bỏ sót u, mà cho phép làm giảm biên an toàn sử dụng để đảm bảo bao trọn sai sót việc tái tạo tư bệnh nhân chuyển động quan Việc giảm biên có tác động trực tiếp tới độc tính tồn thể XT IGRT hàng ngày ưu tiên hiệu chỉnh khơng lỗi hệ thống mà lỗi ngẫu nhiên Các trường hợp cụ thể, chẳng hạn vùng liều cao gần quan quan trọng (ví dụ, thần kinh thị/giao thoa thị giác, thân não), tái XT, XT giảm phân liều, khối u vùng cổ thấp, hưởng lợi ích từ phác đồ hình ảnh cụ thể/chính xác Hai trường hợp đầu tác động cao dịch chuyển liều; hai trường hợp sau nguy cao việc chuyển động trình điều trị VI Xạ trị thích ứng Người bệnh khối u họ có khả thay đổi qua đến tuần điều trị XT Bệnh nhân bị sụt cân; khối u thu nhỏ lại giai đoạn này; OARs thay đổi XT Do vậy, khó để mong đợi CT-scan tham chiếu lập kế hoạch điều trị thời điểm ban đầu phản ánh tình hình sau vài tuần điều trị Ấy mà, kế hoạch điều trị tiếp tục chấp nhận cho tồn q trình điều trị lý thực tiễn Cùng với xuất IGRT 3D, thay đổi quan sát xem nhẹ Việc trì trọng lượng bệnh nhân với chế độ ăn các ống thông ni dưỡng phần, kể người ta ngăn chặn việc khối u và/hoặc tuyến mang tai co nhỏ lại, quan đơi co lại vào vùng liều cao (hình 6) Bên cạnh thay đổi OARs, câu hỏi khối u co nhỏ lại có nên làm sáng tỏ? Một co nhỏ đồng tâm mà khơng tế bào u tồn dư rìa ngồi dường khơng thể có Bởi thế, việc giảm TVs vậy, khơng an tồn Tuy nhiên, việc leo thang liều (theo thử nghiệm) phần nguy cao yêu cầu, với nỗ lực cải thiện kiểm sốt chỗ-tại vùng, việc thích ứng q trình điều trị XT kéo dài từ đến tuần thể tích và/hoặc liều vùng leo thang liều nên cân nhắc để tối ưu hóa điều trị Việc thích ứng phải hướng dẫn thay đổi thơng tin hình ảnh (CT-scan, MRI, và/hoặc PET-CT) Tuy nhiên, liều định tối thiểu theo tiêu chuẩn cho vùng TVs nguy cao ban đầu nên tơn trọng 10 Hình 6: So sánh phân bố đường đồng liều theo kế hoạch lập phân bố liều thực tế phân liều thứ 25 (A) kV-CT với thuốc cản quang (B) MV-CT không tiêm thuốc cản quang bệnh nhân ung thư tê bào vảy họng miệng T2 N3 Bệnh nhân điều trị hóa xạ trị đồng thời Liều xạ theo kế hoạch điều trị tới 50 Gy theo 25 phân liều Gy, thể tích đích lập kế hoạch vẽ màu đỏ Tuyến mang tai trái vẽ màu xanh Các mũi tên phần liều tuyến mang tai trái so với liều lập kế hoạch ban đầu Các phần mềm khả vẽ lại lập lại kế hoạch điều trị cách nhanh chóng Bất ta phát thay đổi giải phẫu quan trọng, giải pháp thường áp dụng bắt đầu lại từ đầu tồn quy trình từ vẽ thể tích lập kế hoạch điều trị Mặt hạn chế cách làm hiển nhiên tác động lên việc xác định giá trị tới hạn thay đổi “quan trọng” Vì thế, nỗ lực thực để vẽ (lại) nhanh chóng với giúp sức atlas đồng hệ thống lập kế hoạch Một hướng phát triển có triển vọng sử dụng phần mềm ghi nhận hình ảnh biến dạng làm biến đổi CT-scan ban đầu vẽ theo CTscan chụp lại Hơn nữa, thân hệ thống lập kế hoạch điều trị trở nên mạnh nhanh có thuật tốn tính liều tốt hơn/chính xác Thích ứng thực hình, tức thích ứng tùy theo quan bị thay đổi, khả thi mặt thực tiễn, đòi hỏi nhiều cơng sức Thích ứng việc tính liều, 11 tức lập lại kế hoạch điều trị, dựa việc tái tạo liều điều trị CT-scan IGRT hàng ngày, nghiên cứu Cuối cùng, tất tiến nên đưa tới việc thích ứng điều trị hàng ngày dựa CT-scan ngày Hoặc chí tốt nữa, dựa MRI PET-CT ngày điều trị dựa phối hợp tất phương pháp VII Đảm bảo chất lượng Do XT ngày trở nên phức tạp, việc đảm bảo chất lượng trở nên quan trọng hết Việc đảm bảo chất lượng nên bao gồm chương trình rõ ràng mạch lạc việc kiểm sốt hệ thống phần khác điều trị hợp thức thử nghiệm đầu-cuối kiểm tra từ bên Vào năm 2001, trung tâm vật lý điện quang (trung tâm ung thư MD Anderson) tìm mơ hình phantom cho IMRT UTĐC, so sánh liều lập kế hoạch liều điều trị, sai lệch 43% để thu tiêu chí 5%/3 mm (tức là, liều đo điểm định nằm khoảng 5% mm liều lập kế hoạch) Tùy theo hình dạng/độ dốc đường cong liều-đáp ứng, sai sót chuyển thành khác biệt tương đối lớn việc kiểm sốt u và/hoặc độc tính Peters cộng nhận tác động đảm bảo chất lượng lên kết điều trị bệnh nhân UTĐC điều trị hóa xạ trị Trong thử nghiệm phase III lớn tầm quốc tế (TROG 02.02), bệnh nhân có vi phạm lớn so với phác đồ điều trị (tổng số 12%) có khoảng thời gian khơng có tái phát chỗ-tại vùng (54% so với 78%; p