TỔNG QUAN về GEN CDH1 và các DẠNG đột BIẾN GEN CDH1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG TỔNG QUAN VỀ GEN CDH1 VÀ CÁC DẠNG ĐỘT BIẾN GEN CDH1 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI- 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG TỔNG QUAN VỀ GEN CDH1 VÀ CÁC DẠNG ĐỘT BIẾN GEN CDH1 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thiện Ngọc Cho đề tài: Nghiên cứu đột biến gen CDH1 (E-cadherin) bệnh nhân ung thư dày lan tỏa di truyền Chuyên ngành: Hóa sinh Mã số: 62720112 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI– 2018 MỤC LỤC MỞ ĐẦU Việc xác định gen gây ung thư dày có tính chất gia đình bước quan trọng hướng tới hiểu biết chế phân tử ung thư, yếu tố quan trọng cho việc quản lý lâm sàng gia đình bị ảnh hưởng Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh giảm, ung thư dày (UTDD) nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ung thư toàn giới khoảng 10% trường hợp UTDD có liên quan đến yếu tố gia đình, có – 3% trường hợp có tính chất di truyền Năm 1998, Guilford cộng lần xác định đột biến gen CDH1 nguyên nhân gây ung thư dày lan tỏa di truyền (HDGC) [1] Gen CDH1 mã hóa protein E-cadherin, chất đóng vai trò quan trọng việc kết dính tế bào trì tồn vẹn biểu mơ Trong nghiên cứu, tỉ lệ phát đột biến gen CDH1 26% gia đình có từ trường hợp UTDD với trường hợp UTDD lan tỏa trường hợp chẩn đoán trước 50 tuổi [2] Tuy nhiên có 5% đột biến gen CDH1 chẩn đoán với UTDD lan tỏa trước 40 tuổi 17% đột biến gen tìm thấy cá nhân gia đình bị UTDD lan tỏa ung thư vú thùy với trường hợp 50 tuổi Các loại đột biến hay gặp thêm đoạn nhỏ (chiếm 35%), đột biến sai nghĩa (28%), đột biến vô nghĩa đột biến chỗ nối exon-intron (16%) Đột biến exon lớn (chỉ chiếm 5% số trường hợp) [3] Một vài khái niệm gen Gen đơn vị thông tin di truyền, chiếm vị trí cố định NST Số lượng gen gen loài sinh vật khác khác nhau, gen người chứa khoảng 20.000 đến 25.000 gen Gen bao gồm acid deoxyribonucleic (DNA) Phân tử DNA có cấu trúc xoắn kép, gồm hai chuỗi polynucleotid xoắn vặn xung quanh trục theo hai chiều ngược Cấu trúc xoắn vặn hai chuỗi polynucleotid tạo cho DNA có cấu trúc bền vững Trục xoắn base, base chuỗi liên kết với chuỗi liên kết hydro theo nguyên tắc bổ sung Trong guanin cytosin liên kết với liên kết hydro, adenin thymin liên kết với liên kết hydro Do trật tự base chuỗi thứ bổ sung với trật tự base chuỗi thứ hai Quá trình dẫn đến việc tạo hai phân tử DNA giống từ gốc thông tin di truyền di truyền từ hệ sang hệ Gen cấu trúc quy định tổng hợp loại protein xác định Gen cấu trúc gồm exon intron, exon đoạn DNA có khả phiên mã để tổng hợp protein intron đoạn DNA có khả phiên mã khơng tham gia mã hóa tổng hợp protein Tại vị trí exon mã mở đầu ATG, vị trí cuối exon cuối ba mã kết thúc TAA, TGA TAG Phía trước exon phía sau exon cuối có vùng không dịch mã Các exon intron phiên mã thành mRNA tiền thân, mRNA tiền thân trải qua trình cắt intron phiên mã từ DNA nối exon phiên mã từ DNA lại với để tạo thành mRNA trưởng thành Đột biến gen biến đổi cấu trúc gen Đột biến gen xảy số lượng thứ tự base gen bị gián đoạn Các nucleotid đoạn nucleotid bị mất, nhân đơi, xếp lại thay thế, thay đổi có biểu khác Đột biến thường khơng gây biến đổi, nhiên đột biến gây bệnh, dẫn đến tử vong Đặc điểm gen CDH1 protein E-cadherin CDH1 gen mã hóa cho E-cadherin, loại cadherin cổ điển Việc phân cắt có chọn lọc gen tạo dịch mã khác Ecadherin protein gắn tế bào-tế bào phụ thuộc Canxi Mất chức gen CDH1 nguyên nhân gây tăng sinh, xâm lấn di khối u Một số bệnh ung thư có liên quan đến đột biến gen CDH1 ung thư dày, vú, đại trực tràng, tuyến giáp buồng trứng 2.1 Lịch sử phát gen CDH1 Đột biến dòng mầm CDH1 phát nhà khoa học Guilford qua phân tích đột biến mối liên hệ gia đình người Maori (New Zealand) mắc UTDD lan tỏa khởi phát sớm sau phát gia đình thuộc chủng tộc khác [4] Phân tích di truyền cho thấy có liên quan đáng kể với E – cadherin (protein mã hố gen CDH1), có vai trò quan trọng việc bám dính tế bào Phát giúp xác định nguyên nhân gây bệnh gia đình có nhiều thành viên bị UTDD lan tỏa [5] 2.2 Cấu trúc gen CDH1 Gen CDH1 nằm nhánh dài nhiễm sắc thể (NST) 16, vị trí 16q22.1 Gen CDH1 mà hóa cho E-cadherin, glycoprotein có trọng lượng phân tử 120 kD, với 16 exon trải rộng khu vực khoảng 100kb Các exon dao động từ 114 đến 2251 bp, có 15 intron Hình 1: Vị trí gen CDH1 Bảng 1: Kích thước 16 exon gen CDH1 Exon 10 11 12 13 14 15 16 Bắt đầu 5001 6006 69379 76133 76402 77906 79393 79844 81022 83224 86989 89710 91108 95883 97363 100999 Kết thúc 5172 6120 69602 76276 76557 78050 79568 79972 81204 83468 87134 89934 91335 96013 97506 103250 Kích thước (bp) 171 114 223 143 155 144 175 128 182 244 145 224 227 130 143 2251 2.3 Cấu trúc sinh hóa E-cadherin β-catenin E-cadherin loại cadherin cổ điển, phát lần tủy sống nhà khoa học Takeichi [6, 7] Cấu trúc E-cadherin gồm phần: đầu tận amino ngoại bào, vùng xuyên màng đầu tận carboxy nội bào Vùng ngoại bào lặp lại liên tục chuỗi acid amin với 110 đơn phân, cấu trúc tương ứng với tiểu phần ngoại bào (1 EC) Mỗi EC lại chia thành chuỗi beta xếp đối cho cấu trúc xếp chồng hiệu Protein xuyên bào chứa đoạn tín hiệu vùng tiền protein đứng trước EC1 Trong miền nội bào nơi Ecadherin gắn với β-catenin E-cadherin thường không biểu cấu trúc chức cuối khơng bắt cặp cấu trúc gắn [8] Cấu trúc β-catenin gắn với E-cadherin bao gồm đầu tận amino gồm 149 acid amin, tiếp nối vùng trung tâm gồm 515 acid amin chia thành 12 vùng armadillo lặp lại đầu tận C gồm 108 acid amin Trong vùng lặp lại nơi điều hòa liên kết β-catenin cadherin Cấu trúc tinh thể vùng lặp lại gồm chuỗi H1, H2 H3 Các cấu trúc lặp đối tạo dạng siêu chuỗi có rãnh tích điện dương Sàn rãnh chuỗi H3 cạnh tạo vòng lặp (hình 2) [9] Hình Cấu trúc phân tử E-cadherin vùng E-cadherin kí hiệu số hình Chuỗi β-catenin hiển thị màu xám (chuỗi H1, H2 vòng lặp) xanh (H3) 2.4 Chức gen CDH1 E-cadherin CDH1 mã hóa glycoprotein xuyên màng E-cadherin E-cadherin thành viên gia đình Cadherin, gồm gen mã hóa cho phân tử bám dính tế bào phụ thuộc canxi, chúng glycoprotein xuyên màng [10] E-cadherin gồm miền ngoại bào lớn gồm tiểu phần đôi nhau, miền tế bào chất ngắn phân đoạn xuyên màng đơn, tương tác với actin cytoskeleton thông qua phân tử α-, β- γ- catenins [3, 11] Ở phía tế bào chất màng tế bào, bó sợi actin liên kết với phân tử E-cadherin thông qua phức hợp protein, phức hợp gồm: αcatenin β- γ- catenins β- γ- catenins chia sẻ tương đồng đáng kể liên kết với miền cụ thể E-cadherin C α- catenin liên kết với βhoặc γ- catenin actin cytoskeleton (hình 3) Hình 3: Vị trí E-cadherin vai trò kết dính tế bào [12] CM: Màng tế bào; ED: Miền ngoại bào; ID: Miền nội bào; AC: Actin cytoskeleton; AJ: Nối tiếp; 1: β- catenin; 2: α- catenin; 3: p120 Trong ung thư dày, E-cadherin đóng vai trò quan trọng nhiều chức tế bào biệt hóa, tăng sinh, phát triển, di động chết tế bào (hình 4) [13] Các chức thể thông qua đường WNT, Rho GTPases, EGFR… 10 Hình 4: Các đường sinh ung thư liên quan đến E-cadherin [13] 2.4.1 Vai trò E-cadherin tế bào bình thường E-cadherin phân tử quan trọng kết dính tế bào với tế bào biểu mô E-cadherin biết đến thành phần chỗ nối tiếp xúc (AJ), trung gian kết dính homotypic mạnh mẽ tế bào biểu mơ cạnh nhau, qua bảo vệ tính tồn vẹn hàng rào tế bào biểu mơ Sự bám dính tế bào với tế bào chủ yếu thực hình thành chất chuyển hóa E-cadherin Phân tử E-cadherin chứa miền ngoại bào (ectodo main - EC) bao gồm tiểu phần (EC – 5), vùng xuyên màng tế bào chất [14] Cấu trúc thứ cấp phân loại thành miền liên kết β- catenin (CBD) miền bảo vệ tế bào chất gần với màng tế bào (MPCD) quan trọng cho gắn kết p120- catenin, dẫn đến ổn định phức hợp E-cadherin/catenin bề mặt tế bào [15] Việc trì hàng rào biểu mơ chức khác E-cadherin, ngăn chặn tác nhân độc hại xâm nhập vào nội bào 15 2.4.4 Vai trò E-cadherin q trình sinh ung thư Gần đây, nghiên cứu chứng minh vai trò E-cadherin ung thư không giới hạn việc hình thành di căn, mà có vai trò việc điều chỉnh tín hiệu nội bào thúc đẩy phát triển khối u Sự kết dính tế bào với tế bào qua trung gian ảnh hưởng đến đường dẫn tín hiệu Wnt [28] β-catenin (cũng γ-catenin) thường hấp thụ cadherin phức hợp catherin cadherin Khi chức Ecadherin, β-catenin tự thường phosphoryl hóa glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β) phức hợp polyposis coli adenomatous (APC) – axin – GSK-3β sau bị phân hủy đường ubiquitin–proteasome, đường góp phần hạn chế hậu đột biến gen CDH1, phần giảm khả sinh ung thư Các khối u hình thành gen ức chế khối u APC bị chức năng, đột biến β-catenin ức chế GSK-3β qua đường Wnt dẫn đến β-catenin xuất ổn định tế bào chất βcatenin sau chuyển thành hạt nhân, liên kết với thành viên họ Tcf/Lef-1 nhân tố phiên mã điều chỉnh biểu gen Tcf/Lef-1-target, bao gồm proto – oncogene c – myc cyclin D1 16 Hình 8: Phức hợp cadherin-catenin protein APC Trong trường hợp khơng có tín hiệu Wnt-1, có diện GSK, β-catenin (β-cat) liên kết với cadherin protein APC 2.5 Cơ chế báo hiệu tín hiệu Wnt Cơ chế gây ung thư Wnt tìm cách 18 năm, nhờ thúc đẩy nhiều nghiên cứu vai trò gen Wnt ung thư người [29] Mặc dù Wnt chất gây ung thư nguyên mẫu đường này, chưa có chứng thức ung thư lồi người ghi nhận Đã có nhiều báo cáo biểu mức gen mã hóa Wnt có chứng khơng điều này, nên mức biểu mRNA đơn mối tương quan Các chứng thuyết phục khuếch đại, xếp lại, đột biến gen mã hóa Wnt thụ thể chưa đưa 17 Hình Gen sinh ức chế khối u đường tín hiệu Wnt Các dòng kết thúc mũi tên tác dụng hoạt hoá hay ức chế Màu xanh màu đỏ tương ứng tiền chất sinh ung thư ức chế khối u Tín hiệu khởi xướng protein Wnt bí mật, liên kết với lớp thụ thể xuyên màng mã hóa gen bị xáo trộn [30] Sự kích hoạt thụ thể dẫn đến phosphoryl hóa protein thơng qua liên kết với axin, ngăn cản glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) phosphoryl hóa chất quan trọng Các chất GSK3β bao gồm điều chỉnh axin, APC β-catenin [31] Hình 10: Cơ chế cho việc truyền tín hiệu Wnt Trong trường hợp khơng có tín hiệu Wnt (-Wnt) GSK3β phosphoryl hóa APC axin, làm tăng lực liên kết chúng với β-catenin, đánh dấu để phá hủy Nếu có diện Wnt (+Wnt), FRAT ngăn GSK3β phosphoryl hóa chất β-catenin xuất ổn định 2.5.1 Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) 18 GSK3β có tác dụng ức chế tín hiệu Wnt, coi chất ức chế u tiềm Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu tìm đột biến gen mã hóa GSK3β ung thư đại trực tràng [32] Phương thức bất hoạt gen mã hóa GSK3β liên quan đến liên kết GSK3β với Frat-1 Frat-1 có tác dụng ức chế tín hiệu Wnt tế bào động vật có vú, cạnh tranh với axin để liên kết với GSK3β [33] Mặc dù Frat-1 góp phần vào tiến triển ung thư mơ hình chuột chuyển gen, vai trò ung thư lồi người chưa nghi nhận 2.5.2 β-catenin Các protein ức chế u APC hoạt hóa ức chế tăng sinh βcatenin Cơ chế điều hòa liên quan đến đầu tận amino protein [34] Nếu vùng bị bất hoạt, β-catenin bị tích tụ hoạt hóa đường sinh ung thư Đột biến β-catenin gặp nhiều loại ung thư người động vật, gây cảm ứng mặt hóa học di truyền Quan trọng hơn, đột biến catenin khối u gặp người khơng có bất hoạt APC ngược lại Điều thể rõ ung thư đại trực tràng, phần lớn bệnh nhân chứa đột biến APC tần số đột biến catenin thấp [32] Khi khối u đại trực tràng khơng biểu đột biến APC khả phát đột biến gen mã hóa β-catenin (CTNNb1) tăng lên nhiều lần [35] Các thành phần đường tín hiệu Wnt ngồi APC, chẳng hạn β-catenin, làm cho đột biến gây ung thư xảy dễ dàng Một số đột biến CTNNb1 gần xác định ung thư dày, xảy với tỷ lệ cao bệnh nhân ung thư dày lan tỏa [36] 2.5.3 Axin 19 Axin ban đầu xác định chất ức chế tín hiệu Wnt sau chứng minh có liên quan với APC, β-catenin, GSK3β Một loạt nghiên cứu chứng minh axin trung tâm trình ức chế β-catenin [37] Chức khơng thực rõ ràng, nhà khoa học cho chúng tạo thuận cho q trình phosphoryl hóa β-catenin APC GSK3β [37] Vì vậy, axin xem chất ức chế khối u, tạo thành khiếm khuyết di truyền thứ ba đường tín hiệu Wnt gây ung thư người 2.5.4 Adenomatous polyposis coli (APC) Phân tích di truyền gia đình Frizzled related protein (FRP) giúp tìm gen APC, nghiên cứu cho thấy tương tác với β-catenin đường tín hiệu Wnt [38, 39] Trong trường hợp, APC chất ức chế khối u ung thư người đột biến liên quan chặt chẽ với điều hòa β-catenin APC chống lại ổn định β-catenin, không thiết chống lại gắn kết β-catenin [40] Đột biến APC thường đoạn protein Áp lực chọn lọc hướng vào diện vị trí gắn kết Axin Sự diện quan trọng APC việc điều chỉnh nồng độ β-catenin tín hiệu tế bào [41] 2.6 Biểu kiểu hình Gen CDH1 chứng minh có liên quan đến bệnh trình phát triển phôi sứt môi, hở hàm ếch hay bệnh ác tính ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú gia đình, ung thư dày lan tỏa di truyền, ung thư tiền liệt tuyết u buồng trứng… 2.7 Mục tiêu chẩn đoán Những bệnh nhân chẩn đoán HDGC người thân bệnh nhân cần xét nghiệm gen phương pháp thích hợp nhằm phát đột biến gen CDH1 từ đưa phương pháp điều trị phù hợp 20 2.8 Mục tiêu điều trị Tuy ngày hiểu biết gen CDH1 bệnh HDGC tăng lên với phương pháp phân tích gen, sàng lọc nội soi dự phòng, cắt dày tồn phần dự phòng, nhiên khoa học chưa tìm phương pháp điều trị cho bệnh nhân có HDGC hiệu Thường khó phát bệnh giai đoạn sớm khối u phát triển chủ yếu niêm mạc Điều trị hóa trị có kết hiệu thấp so với bệnh nhân UTDD khác bệnh nhân UTDD có đột biến gen Cdh1 không sinh bệnh Hiện liệu pháp điều trị gen nghiên cứu Nghiên cứu tác giả Li Dandan công bố năm 2018 đánh giá nhóm thuốc điều trị cho người mang thiếu hụt gen CDH1 có đột biến MCF10A c.1380delA cho kết ban đầu Nhờ kiến thức tương tác E-cadherin EGFR, nhà nghiên cứu áp dụng phương pháp nhằm ức chế PI3K, mTOR tyrosine kinase giống ALK-ROS1 làm giảm khả di ung thư Hiện nay, thuốc ức chế PI3K, mTOR EGFR phát triển áp dụng cho bệnh nhân có đột biến gen CDH1 tương lai gần [27] 2.9 Ý nghĩa lâm sàng Đột biến gen CDH1 chiếm khoảng 30% số bệnh nhân HDGC Việc phát đột biến gen CDH1 giúp nhà lâm sàng lưu ý trường hợp có yếu tố gia đình Nhờ giúp sàng lọc người thân mang gen bệnh chưa biểu bệnh, từ có biện pháp dự phòng điều trị phù hợp 2.10 Điều trị dự phòng Việc xác định có điều trị dự phòng hay khơng cần phải định sớm phần lớn trường hợp ung thư xảy trước 40 tuổi, với độ tuổi trung bình 38 tuổi (dao động từ 14-69 tuổi) 21 77% người cắt dày dự phòng 87% số bệnh nhân có kết mơ bệnh học dương tính Việc điều trị dự phòng khơng khuyến cáo cho người không mang đột biến gen Theo nghiên cứu tác giả Blair dựa theo khuyến cáo hội HDGC New Zealand, việc sàng lọc điều trị dự phòng khơng áp dụng với trẻ 14 tuổi mà nên làm trẻ 16 tuổi Việc cắt dày dự phòng khơng khuyến cáo với trẻ 16 tuổi, nhiên việc trì hỗn sau tuổi 30 tăng nguy mắc ung thư 2.11 Tư vấn Tư vấn di truyền hoạt động cần thiết bệnh nhân có đột biến gen CDH1 nói riêng bệnh HDGC nói chung Nó bao gồm việc phân tích phả hệ gia đình với ba hệ làm mơ bệnh học để chẩn đốn ung thư dày lan tỏa Do chế giảm độ thâm nhập gen (reduced penetrance) nên bố mẹ người bệnh mắc khơng mắc ung thư Nếu không phát gen bệnh bố mẹ đột biến thường dạng de novo Còn anh chị em người bệnh có nguy mang đột biến 50% bố mẹ đối tượng có gen đột biến gen CDH1 Nguy mang đột biến với người đối tượng 50% Rất trường hợp ung thư dày lan tỏa trước 18 tuổi báo cáo gia đình có thành viên bị bệnh, nguy UTDD lan tỏa trước 20 tuổi thấp [42] Xét nghiệm di truyền áp dụng từ tuổi 18, nhiên với lứa tuổi 18 tuổi cần xem xét lại tuổi khởi phát sớm bệnh ung thư gia đình bị HDGC Các tiêu chí Hiệp hội liên kết Ung thư dày quốc tế (IGCLC) đưa để chọn bệnh nhân có nguy ung thư dày gia đình để làm xét nghiệm đột biến gen CDH1 là: Gia đình có từ người trở lên bị ung thư dày lứa tuổi, có trường hợp chẩn đoán ung thư dày lan tỏa, trường hợp ung thư dày lan tỏa chẩn đốn trước 40 tuổi, gia đình có trường hợp bị ung thư dày lan tỏa ung 22 thư vú thùy, có trường hợp chẩn đốn trước 50 tuổi Ngồi trường hợp chẩn đốn UTDD mà mơ bệnh học xuất tế bào nhẫn có xâm nhập tế bào nhẫn đến quan lân cận với UTDD lan tỏa nên xem xét việc làm xét nghiệm di truyền xảy trường hợp UTDD lẻ tẻ [43] Trong buổi tư vấn với gia đình có người bị mắc HDGC, người tư vấn cần tập trung vấn đề chính, là: hiểu nguy mắc ung thư, vấn đề thực tiễn (bảo hiểm, công việc…), vấn đề gia đình (giao tiếp, trách nhiệm), vấn đề với (lo lắng nguy mắc con…), chung sống với ung thư vấn đề tâm lý (lo lắng, tức giận, cảm giác mát…) [44] Các dạng đột biến gen CDH1 ung thư dày lan tỏa di truyền (HDGC) 3.1 Tỷ lệ mắc UTDD HDGC Cho đến nay, ung thư biểu mô dày dạng ung thư phổ biến toàn giới, đứng thứ tư sau ung thư phổi, vú đại trực tràng Đây nguyên nhân phổ biến thứ hai gây tử vong ung thư Khu vực có nguy cao bao gồm Đơng Á (Trung Quốc, Nhật Bản Hàn Quốc), Đông Âu số khu vực Trung Nam Mỹ Tỷ lệ mắc bệnh thấp Nam Á, Bắc Đông Phi, Bắc Mỹ, Úc Châu Phi [45] Khoảng 10% trường hợp UTDD có tính chất gia đình, có – 3% gây hội chứng ung thư dày di truyền (HDGC) [46] Trong đánh giá 439 gia đình với tập hợp bệnh UTDD, đột biến CDH1 ưu tiên quan sát gia đình có đầy đủ tiêu chuẩn lâm sàng HDGC Kết tỉ lệ đột biến gen CDH1 chiếm 36,4% [47] Trong ung thư dày lan tỏa gia đình (FDGC), tần số đột biến dòng mầm gen CDH1 thấp nhiều 12,5% [47] Đột biến gen CDH1 chưa tìm thấy 23 gia đình khơng có tiền sử UTDD Tuy nhiên, tỷ lệ đột biến lên đến 10% mô tả cá nhân khơng có tiền sử gia đình chẩn đoán bệnh độ tuổi < 35 tuổi, từ quần thể với tỷ lệ thấp UTDD [4] 3.2 Các dạng đột biến gen CDH1 Các loại đột biến hay gặp liên quan đến gen CDH1 thêm đoạn nhỏ (chiếm 35%), đột biến sai nghĩa (28%), đột biến vô nghĩa đột biến chỗ nối exon-intron (16%) Đột biến exon lớn (chỉ chiếm 5% số trường hợp) [3] Theo nghiên cứu tác giả Hansford năm 2015, có khoảng 155 kiểu đột biến gen CDH1 phát [2] Các đột biến chủ yếu dạng đoạn, theo sau dạng đột biến sai nghĩa Hiện nghiên cứu tập trung phát kiểu đột biến gen CDH1 số gen tiền khác để bổ sung vào ngân hàng liệu bệnh 3.3 Đột biến gen E-cadherin biến đổi địa lý Các tiêu chuẩn chẩn đoán HDGC đại diện cho cách tiếp cận quan trọng việc sàng lọc di truyền gen CDH1 bệnh nhân nguy cao Gần đây, có nhiều ý kiến cho khu vực có nguy UTDD tỷ lệ mắc bệnh yếu tố liên quan chặt chẽ với tiên lượng bệnh Người dân khu vực có nguy UTDD thấp hay nguy cao xem xét tiêu chí để xác định trường hợp mắc bệnh mà có đột biến nguy cao thấp hội chứng di truyền Dữ liệu xác minh khu vực có nguy cao, tiêu chí lâm sàng nên áp dụng nghiêm ngặt trường hợp có tiền sử gia đình UTDD nói riêng xác định thành viên trẻ mắc bệnh 24 Điều quan trọng biến đổi địa lý đại diện cho yếu tố nguy cho UTDD, đặc điểm lâm sàng số kết phân tử xác nhận Khu vực địa lý có nguy UTDD cao hay thấp, thơng tin quan trọng, đề xuất thêm phương pháp tiếp cận khác thực hành lâm sàng, cho điều trị phòng bệnh TÀI LIỆU THAM KHẢO Guilford, P., et al., E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer Nature, 1998 392(6674): p 402-5 Hansford, S., et al., Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond JAMA Oncol, 2015 1(1): p 23-32 Carneiro, F., et al., Molecular pathology of familial gastric cancer, with an emphasis on hereditary diffuse gastric cancer J Clin Pathol, 2008 61(1): p 25-30 Kaurah, P., et al., Founder and recurrent CDH1 mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer JAMA, 2007 297(21): p 2360-72 Richards, F.M., et al., Germline E-cadherin gene (CDH1) mutations predispose to familial gastric cancer and colorectal cancer Hum Mol Genet, 1999 8(4): p 607-10 Takeichi, M., The cadherins: cell-cell adhesion molecules controlling animal morphogenesis Development, 1988 102(4): p 639-55 Takeichi, M., Cadherins: a molecular family important in selective cellcell adhesion Annu Rev Biochem, 1990 59: p 237-52 Shapiro, L and W.I Weis, Structure and Biochemistry of Cadherins and Catenins Cold Spring Harb Perspect Biol, 2009 1(3) Huber, A.H and W.I Weis, The structure of the beta-catenin/E-cadherin complex and the molecular basis of diverse ligand recognition by betacatenin Cell, 2001 105(3): p 391-402 10 Barth, A.I., I.S Nathke, and W.J Nelson, Cadherins, catenins and APC protein: interplay between cytoskeletal complexes and signaling pathways Curr Opin Cell Biol, 1997 9(5): p 683-90 11 Grunwald, G.B., The structural and functional analysis of cadherin calcium-dependent cell adhesion molecules Curr Opin Cell Biol, 1993 5(5): p 797-805 12 Pecina-Slaus, N., Tumor suppressor gene E-cadherin and its role in normal and malignant cells Cancer Cell Int, 2003 3(1): p 17 13 Liu, X and K.M Chu, E-cadherin and gastric cancer: cause, consequence, and applications Biomed Res Int, 2014 2014: p 637308 14 van Roy, F and G Berx, The cell-cell adhesion molecule E-cadherin Cell Mol Life Sci, 2008 65(23): p 3756-88 15 Ireton, R.C., et al., A novel role for p120 catenin in E-cadherin function J Cell Biol, 2002 159(3): p 465-76 16 Peifer, M and P Polakis, Wnt signaling in oncogenesis and embryogenesis a look outside the nucleus Science, 2000 287(5458): p 1606-9 17 Yang, J and R.A Weinberg, Epithelial-mesenchymal transition: at the crossroads of development and tumor metastasis Dev Cell, 2008 14(6): p 818-29 18 Aceto, N., et al., Circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis Cell, 2014 158(5): p 1110-1122 19 Sahai, E and C.J Marshall, RHO-GTPases and cancer Nat Rev Cancer, 2002 2(2): p 133-42 20 Suriano, G et al E-cadherin germline missense mutations and cell phenotype: evidence for the independence of cell invasion on the motile capabilities of the cells Hum Mol Genet, 2003 12(22): p 3007-16 21 Noren, N.K et al Cadherin engagement regulates Rho family GTPases J Biol Chem, 2001 276(36): p 33305-8 22 Rajnicek, A.M L.E Foubister, and C.D McCaig, Growth cone steering by a physiological electric field requires dynamic microtubules, microfilaments and Rac-mediated filopodial asymmetry Journal of Cell Science, 2006 119(9): p 1736-1745 23 Petrova, Y.I L Schecterson, and B.M Gumbiner, Roles for E-cadherin cell surface regulation in cancer Mol Biol Cell, 2016 27(21): p 3233-3244 24 Guilford, P E-cadherin downregulation in cancer: fuel on the fire? Mol Med Today, 1999 5(4): p 172-7 25 Carvalho, J Pinheiro, H Oliveira, C , E-cadherin germline mutations, in Spotlight on Familial and Hereditary Gastric Cancer, G In: Corso, Roviello, F Editor 2013: Dordrecht, Netherlands: Springer; p 35-49 26 Birchmeier, W and J Behrens, Cadherin expression in carcinomas: role in the formation of cell junctions and the prevention of invasiveness Biochim Biophys Acta, 1994 1198(1): p 11-26 27 Li, D W Lo, and U Rudloff, Merging perspectives: genotype-directed molecular therapy for hereditary diffuse gastric cancer (HDGC) and Ecadherin-EGFR crosstalk Clin Transl Med, 2018 7(1): p 28 Polakis, P Wnt signaling and cancer Genes Dev, 2000 14(15): p 1837-51 29 Nusse, R and H.E Varmus, Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome Cell, 1982 31(1): p 99-109 30 Bhanot, P et al A new member of the frizzled family from Drosophila functions as a Wingless receptor Nature, 1996 382(6588): p 225-30 31 Rubinfeld, B et al Association of the APC gene product with betacatenin Science, 1993 262(5140): p 1731-4 32 Sparks, A.B et al Mutational analysis of the APC/beta-catenin/Tcf pathway in colorectal cancer Cancer Res, 1998 58(6): p 1130-4 33 Li, L et al Axin and Frat1 interact with dvl and GSK, bridging Dvl to GSK in Wnt-mediated regulation of LEF-1 EMBO J, 1999 18(15): p 4233-40 34 Morin, P.J et al Activation of beta-catenin-Tcf signaling in colon cancer by mutations in beta-catenin or APC Science, 1997 275(5307): p 1787-90 35 Iwao, K et al Activation of the beta-catenin gene by interstitial deletions involving exon in primary colorectal carcinomas without adenomatous polyposis coli mutations Cancer Res, 1998 58(5): p 1021-6 36 Park, W.S et al Frequent somatic mutations of the beta-catenin gene in intestinal-type gastric cancer Cancer Res, 1999 59(17): p 4257-60 37 Hart, M.J et al Downregulation of beta-catenin by human Axin and its association with the APC tumor suppressor, beta-catenin and GSK3 beta Curr Biol, 1998 8(10): p 573-81 38 Groden, J et al Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene Cell, 1991 66(3): p 589-600 39 Kinzler, K.W et al Identification of FAP locus genes from chromosome 5q21 Science, 1991 253(5020): p 661-5 40 Polakis, P The oncogenic activation of beta-catenin Curr Opin Genet Dev, 1999 9(1): p 15-21 41 Kawahara, K et al Down-regulation of beta-catenin by the colorectal tumor suppressor APC requires association with Axin and beta-catenin J Biol Chem, 2000 275(12): p 8369-74 42 Blair, V et al Hereditary diffuse gastric cancer: diagnosis and management Clin Gastroenterol Hepatol, 2006 4(3): p 262-75 43 Oliveira, C et al Role of pathology in the identification of hereditary diffuse gastric cancer: report of a Portuguese family Virchows Arch, 2005 446(2): p 181-4 44 van der Post, R.S et al Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers J Med Genet, 2015 52(6): p 361-74 45 Ferlay, J D.M Parkin, and E Steliarova-Foucher, Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008 Eur J Cancer, 2010 46(4): p 765-81 46 Oliveira, C et al Genetic screening for familial gastric cancer Hered Cancer Clin Pract, 2004 2(2): p 51-64 47 Oliveira, C R Seruca, and F Carneiro, Genetics, pathology, and clinics of familial gastric cancer Int J Surg Pathol, 2006 14(1): p 21-33 ... 3.2 Các dạng đột biến gen CDH1 Các loại đột biến hay gặp liên quan đến gen CDH1 thêm đoạn nhỏ (chiếm 35%), đột biến sai nghĩa (28%), đột biến vô nghĩa đột biến chỗ nối exon-intron (16%) Đột biến. .. 155 kiểu đột biến gen CDH1 phát [2] Các đột biến chủ yếu dạng đoạn, theo sau dạng đột biến sai nghĩa Hiện nghiên cứu tập trung phát kiểu đột biến gen CDH1 số gen tiền khác để bổ sung vào ngân... VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG TỔNG QUAN VỀ GEN CDH1 VÀ CÁC DẠNG ĐỘT BIẾN GEN CDH1 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thiện Ngọc Cho đề tài: Nghiên cứu đột