Nghiên cứu gắn PEG lên tiểu phân nano titan dioxid làm phức hợp mang thuốc

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRƢƠNG THỊ THANH THẢO NGHIÊN CỨU GẮN PEG LÊN TIỂU PHÂN NANO TITAN DIOXID LÀM PHỨC HỢP MANG THUỐC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRƢƠNG THỊ THANH THẢO Mã sinh viên : 1301384 NGHIÊN CỨU GẮN PEG LÊN TIỂU PHÂN NANO TITAN DIOXID LÀM PHỨC HỢP MANG THUỐC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Phạm Bảo Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào Chế HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc đến: TS Phạm Bảo Tùng Là người thầy tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tơi suốt q trình học tập thực khóa luận tốt nghiệp Tơi gửi lời cảm ơn tới thầy cô anh chị kỹ thuật viên thuộc Bộ môn Bào Chế – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội cho lời khuyên quý báu, hỗ trợ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành khóa luận mơn Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Nhà trường, phòng ban mơn Bộ mơn Cơng Nghiệp Dược, Bộ mơn Hóa Đại Cương Vơ Cơ, Viện Công Nghệ Dược Phẩm Quốc Gia… cán nhân viên Trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu trường Cuối cùng, xin chân thành cảm ơn người thân gia đình, anh chị em bạn bè bên động viên, giúp đỡ tơi lúc khó khăn học tập, nghiên cứu sống Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2018 Sinh viên Trương Thị Thanh Thảo MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Phức hợp mang thuốc hƣớng đích 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Cấu trúc chung .2 1.1.3 Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano 1.1.4 Phương pháp đánh giá đặc tính tiểu phân nano 1.2 Khái quát titan dioxid 10 1.2.1 Cơng thức, dạng thù hình 10 1.2.2 Tính chất lý hóa 11 1.2.3 Các phương pháp bào chế nano TiO2 TiO2 gắn PEG 11 1.2.4 Ứng dụng TiO2 ngành Dược .13 1.2.5 Một số nghiên cứu sử dụng TiO2 làm chất mang đưa thuốc hướng đích 15 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .18 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 18 2.1.1 Nguyên vật liệu 18 2.1.2 Thiết bị 18 2.2 Nội dung nghiên cứu .19 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 19 2.3.1 Bào chế phức hợp TiO2 gắn PEG 19 2.3.2 Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến trình bào chế TiO2 – PEG từ TTIP 21 2.3.3 Đánh giá số đặc tính tiểu phân 22 2.3.4 Đánh giá khả gắn PEG lên tiểu phân TiO2 .22 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .26 3.1 Xây dựng quy trình tổng hợp tiểu phân TiO2 phức hợp TiO2 gắn PEG 26 3.1.1 Khảo sát tỷ lệ thể tích TTIP hòa tan isopropanol 26 3.1.2 Khảo sát tỷ lệ phân tán dung dịch A vào dung dịch HNO3 pH .27 3.1.3 Khảo sát thời gian siêu âm 28 3.1.4 Khảo sát ảnh hưởng thời gian siêu âm lên KTTP PDI phức hợp TiO2 – PEG 29 3.2 Đánh giá hình dạng KTTP TiO2 TiO2 gắn PEG thông qua SEM 30 3.3 Đánh giá khả gắn PEG lên tiểu phân TiO2 32 3.3.1 Đánh giá khả tương tác PEG với TiO2 thông qua phổ TGA 32 3.3.2 Đánh giá khả tương tác PEG với TiO2 thông qua phổ FTIR 33 3.3.3 Đánh giá khả gắn PEG lên TiO2 quang phổ hấp thụ UV – Vis 36 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Tên đầy đủ Tên viết tắt AUC Diện tích đường cong (the area under the curve) Cmax Nồng độ thuốc tối đa (maximum concentration) DĐVN IV DOX FTIR HPMC Kl/kl Dược điển Việt Nam IV Doxorubicin Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (Fourier transform infrared spectroscopy) Hydropropyl methylcellulose Khối lượng/khối lượng KLTN Khóa luận tốt nghiệp KTTP Kích thước tiểu phân (kích thước thủy động học) PTX Paclitaxel PCL Polycaprolacton PDI Chỉ số đa phân tán (polydispersity index) PEG Polyethylen glycol PEO Polyethylen oxid PGA Acid polyglycolic PLA Acid polylactic PLGA Poly (acid lactic – co – glycolic) SEM Kính hiển vi điện tử quét (scanning electron microscope) SKD Sinh khả dụng TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua (transmision electron microscopy) TGA Phân tích nhiệt trọng lượng (thermal gravimetric analysis) TLTK Tài liệu tham khảo TTIP Titan tetra isopropoxid UV UV - Vis XRD Tia cực tím (Ultraviolet) Phổ tử ngoại – khả kiến (Ultraviolet – Visible) Phổ nhiễu xạ tia X (X–ray diffraction) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các loại polyme hay dùng làm giá mang dược chất .4 Bảng 1.2 Một số phương pháp sử dụng đánh giá đặc tính tiểu phân nano 10 Bảng 1.3 Nồng độ vai trò TiO2 số dạng bào chế chế phẩm .14 Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng .18 Bảng 2.2 Thiết bị, máy móc sử dụng 18 Bảng 3.1 Kích thước tiểu phân nano xác định phương pháp .31 Bảng 3.2 Tóm tắt xuất pic theo thay đổi số sóng phổ FTIR mẫu 33 Bảng 3.3 Độ hấp thụ dung dịch PEG có nồng độ µg/ml 36 Bảng 3.4 Độ hấp thụ quang dung dịch iod đầu dung dịch chuẩn .37 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc chung phức hợp mang thuốc hướng đích Hình 1.2 Cấu trúc Doxil® Hình 1.3 Các dạng tinh thể TiO2 11 Hình 1.4 Sơ đồ quy trình bào chế phức hợp TiO2 – PEG theo nghiên cứu Rahim S 13 Hình 1.5 Cơ chế chắn tia UV TiO2 14 Hình 1.6 Hình ảnh huỳnh quang FMN – TiO2 16 Hình 2.1 Sơ đồ tổng quát bào chế tiểu phân nano TiO2 gắn PEG 20 Hình 2.2 Quá trình phản ứng tạo phức bari – iodid PEG 23 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn KTTP PDI phụ thuộc vào tỷ lệ hòa tan TTIP/isopropanol .26 Hình 3.2 Mẫu bào chế có tỷ lệ thể tích TTIP/isopropanol 1,5:10 27 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn KTTP PDI phụ thuộc vào tỷ lệ phân tán dung dịch A dung dịch HNO3 pH 27 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn KTTP PDI phụ thuộc vào thời gian siêu âm 28 Hình 3.5 Phổ nhiễu xạ tia X mẫu bột TiO2 tổng hợp 29 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng thời gian siêu âm lên KTTP PDI phức hợp TiO2 – PEG 30 Hình 3.7 Hình ảnh tiểu phân TiO2 TiO2 – PEG qua kính hiển vi SEM 31 Hình 3.8 Phổ TGA phức hợp TiO2 – PEG 32 Hình 3.9 Phổ FTIR mẫu TiO2, PEG nguyên liệu, mẫu TiO2 – PEG bào chế mẫu trộn vật lý với tỷ lệ TiO2: PEG khác 35 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ PEG hiệu số độ hấp thụ quang 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Các thuốc điều trị ung thư có hoạt tính mạnh thường kèm với nhiều tác dụng không mong muốn mơ tế bào lành, chúng nghiên cứu bào chế gắn hệ mang thuốc hướng đích có cấu trúc nano Phức hợp mang thuốc hướng đích hệ mang thuốc với chất mang có nguồn gốc hữu vơ có gắn thụ thể hướng đích bề mặt, nhiên, hệ lại dễ bị phá hủy hệ thực bào thể Do đó, cần thiết phải tiến hành biện pháp bảo vệ hệ mang thuốc nhằm tăng thời gian lưu thuốc hệ tuần hồn hướng thuốc tới đích tác dụng để làm tăng hiệu điều trị giảm tác dụng phụ Trong tiểu phân nano hữu nghiên cứu nhiều, tiểu phân nano vô với ưu điểm ổn định, bền vững với nhiều tác nhân, đồng thời thể số tính chất quang, điện, từ đặc biệt ứng dụng lĩnh vực y dược: tiêu diệt tế bào ung thư (nano vàng), chẩn đốn hình ảnh (nano oxid sắt từ), hệ mang thuốc tác dụng đích (nano silica)… với số sản phẩm thương mại hóa CriPec®, Silver Biotics®, Resovist®… Tiểu phân nano titan dioxid (TiO2) tiểu phân nano vơ có nhiều ưu điểm bật: ổn định hóa học cao, độc tính thấp, bào chế thành dạng sợi, dạng ống, dạng rỗng, dạng xốp để mang thuốc bề mặt lòng chất mang DS Vũ Hồng Phúc (2017) nghiên cứu tổng hợp thành công nano TiO2 gắn acid folic ứng dụng làm tiểu phân mang thuốc hướng đích khóa luận tốt nghiệp [7] Vì thế, để tiếp nối nghiên cứu trên, đề tài "Nghiên cứu gắn PEG lên tiểu phân nano titan dioxid làm phức hợp mang thuốc" thực với mục tiêu sau: Nghiên cứu bào chế phức hợp tiểu phân TiO2 gắn PEG Đánh giá số đặc tính tiểu phân TiO2 phức hợp TiO2 – PEG bào chế CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Phức hợp mang thuốc hƣớng đích 1.1.1 Khái niệm Phức hợp mang thuốc hướng đích có cấu trúc nano hệ đưa thuốc kích cỡ từ vài chục đến vài trăm nanomet, đó, dược chất gắn vào chất mang có nguồn gốc hữu vơ nhằm mục đích che chở, bảo vệ dược chất, kéo dài tác dụng dược chất hướng dược chất tới đích tác dụng [3] 1.1.2 Cấu trúc chung Cấu trúc chung phức hợp mang thuốc hướng đích thường bao gồm thành phần chính: dược chất, chất mang chất chức hóa bề mặt (chất hướng đích, chất bảo vệ) Ngồi ra, hệ gắn thêm số chất giúp tăng khả thấm vào tổ chức, tế bào, chất phát tín hiệu hình ảnh giúp kiểm soát phân bố hệ thể Hình 1.1 Cấu trúc chung phức hợp mang thuốc hướng đích 1.1.2.1 Dược chất Hiện nay, việc nghiên cứu dược chất, hoạt chất ngày trở nên khó khăn tốn kém, thế, nhà khoa học có xu hướng ứng dụng cơng nghệ khoa học mới, tiên tiến nghiên cứu phát triển dạng bào chế, cách dùng cho dược chất sẵn có, đặc biệt dược chất có vấn đề SKD thuốc điều trị bệnh thần kinh, mắt…, thuốc có chất protein (insulin…) thuốc có độc tính cao thuốc điều trị ung thư… Một khó khăn lớn thuốc điều trị bệnh mắt, thần kinh thuốc khó qua hàng rào sinh học thể Nghiên cứu Nagarwal R C cộng (2009) cho thấy, thông thường < 5% thuốc nhỏ mắt sử dụng chỗ thâm kiện nhiệt độ cao, xấp xỉ nhiệt độ nóng chảy PEG 6000 (55-61oC [17]) dẫn đến PEG bị chảy lỏng, tạo thành lớp màng bao phủ lên toàn bề mặt tiểu phân 3.3 Đánh giá khả gắn PEG lên tiểu phân TiO2 3.3.1 Đánh giá khả tương tác PEG với TiO2 thông qua phổ TGA Phổ TGA phương pháp hữu ích để xác định diện thành phần hạt nano, dựa quan sát khối lượng thành phần riêng rẽ Hình 3.8 cho thấy kết phổ TGA mẫu bột TiO2 – PEG bào chế (chi tiết hình PL 2.2) 30 20 -4 10 -8 -12 -10 -16 -20 Nhiệt độ (oC) -30 -20 100 200 300 400 TG/% 500 600 700 800 900 dTG/%/phút Hình 3.8 Phổ TGA phức hợp TiO2 – PEG Phổ TGA gồm đường cong biểu diễn khối lượng mẫu bột TiO2 – PEG theo nhiệt độ (đường màu xanh) vi phân (đường màu đỏ) Sự khối lượng (5,55% so với khối lượng mẫu đem đo) khoảng nhiệt độ gần 100oC cho biết bay nước ẩm bề mặt mẫu với tốc độ khối lượng lớn xấp xỉ 85oC Từ khoảng 100oC đến 200oC, có 2% khối lượng bị đi, nhóm hydrat kết tinh mẫu bắt đầu bay sau nước bề mặt bốc hết Giai đoạn (200oC – 350oC) diễn giảm khối lượng mạnh (16,61%) với 32 tốc độ lớn khoảng 287oC thường tương ứng với khoảng nhiệt độ chất hữu (ở PEG) bị tách phân hủy thành carbon tự Giai đoạn cuối cùng, nhiệt độ cao (trên 350oC), carbon bị cháy hoàn toàn, mẫu lại TiO2 Như vậy, tổng khối lượng sau trình gia nhiệt khoảng 29,34% so với khối lượng mẫu đem đo Qua đó, chứng tỏ PEG có mặt mẫu tinh chế 3.3.2 Đánh giá khả tương tác PEG với TiO2 thông qua phổ FTIR Tiến hành đo phổ FTIR mẫu bột PEG nguyên liệu, TiO2 , bột chứa phức hợp TiO2 – PEG bào chế được, mẫu trộn vật lý bột TiO2 PEG theo tỷ lệ kl/kl khác 1:0,5; 1:1 1:1,5 để xác định tương tác PEG với TiO2 Kết thể hình 3.9 tóm tắt thành bảng 3.2 Bảng 3.2 Tóm tắt xuất pic theo thay đổi số sóng phổ FTIR mẫu Số sóng (cm-1) TiO2 PEG Bào chế Trộn vật lý (*) 3500 – 3100 + + - - 2882 - + - + 1965 - + - + 1649 - + - - 1638 + - + - 1469 - + - + 1383 - - + - 1350 - + - - 1283 - + - + 1246 - + - + 1104 - + + + Ghi chú: (-): khơng có (+): có (*): mẫu trộn vật lý TiO2 PEG tỷ lệ khảo sát cho phổ FTIR tương tự pic dải pic đặc trưng nên coi xét chung mẫu gọi mẫu trộn vật lý 33 Phổ FTIR mẫu trộn vật lý tương đồng với phổ mẫu PEG xuất pic đặc trưng, lại khác so với phổ mẫu TiO2 – PEG bào chế (gọi tắt phổ bào chế) Thêm vào đó, phổ FTIR mẫu TiO2, PEG, TiO2 – PEG bào chế có thay đổi pic vùng từ 3500 – 3100 cm-1 vùng từ 1500 – 1200 cm-1 Cụ thể sau: Thứ nhất, tồn dải pic vùng từ 3500 – 3100 cm-1 phổ hồng ngoại PEG đặc trưng cho liên kết O – H phân tử đồng thời tồn phổ TiO2, nhóm OH kết tinh phân tử TiO2 q trình tổng hợp trước đó, khi, phổ bào chế khơng dải pic Điều chứng tỏ xuất liên kết hydro nhóm OH PEG với nguyên tử O phân tử TiO2 Thứ hai, dải pic vùng từ 1500 – 1200 cm-1, với ba pic sắc nét số sóng 1350, 1283 1246 cm-1, đặc trưng cho liên kết C – O phân tử PEG Hơn nữa, có dịch chuyển đỉnh số sóng 1350 cm-1 phổ FTIR PEG sang đỉnh số sóng 1383 cm-1 phổ bào chế, nói liên kết C – O phân tử PEG bị biến dạng Vì kết luận, mẫu TiO2 – PEG bào chế mẫu trộn vật lý PEG TiO2 mà có tương tác PEG TiO2 xảy q trình bào chế 34 %T 35 Số sóng (cm-1) Hình 3.9 Phổ FTIR mẫu TiO2, PEG nguyên liệu, mẫu TiO2 – PEG bào chế mẫu trộn vật lý với tỷ lệ TiO2 : PEG khác 3.3.3 Đánh giá khả gắn PEG lên TiO2 quang phổ hấp thụ UV – Vis 3.3.3.1 Xây dựng phương pháp định lượng dung dịch PEG  Xác định bước sóng cực đại hấp thụ λmax Tiến hành quét phổ dung dịch chuẩn có nồng độ µg/ml chuẩn bị bước 1, mục 2.3.4.3 Kết thu giá trị λmax = 351 nm Bước sóng dùng cho thí nghiệm  Đánh giá độ lặp lại phương pháp Tiến hành thẩm định phương pháp định lượng PEG đo độ hấp thụ quang dung dịch chuẩn có nồng độ µg/ml lần bước sóng 351 nm Kết đo trình bày bảng 3.2 Bảng 3.3 Độ hấp thụ dung dịch PEG có nồng độ µg/ml Lần Độ hấp thụ quang (A) 0,316 0,315 0,325 0,321 0,324 0,320 RSD (%) 1,160% Như vậy, phương pháp có độ lặp lại với RSD < 2%  Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối tương quan nồng độ PEG hiệu số độ hấp thụ quang Tiến hành đo độ hấp thụ quang dung dịch iod đầu dãy dung dịch chuẩn chuẩn bị bước 1, mục 2.3.4.3 bước sóng 351 nm Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan nồng độ PEG hiệu số độ hấp thụ quang thể bảng 3.4 hình 3.10 36 Bảng 3.4 Độ hấp thụ quang dung dịch iod đầu dung dịch chuẩn Nồng độ PEG Ci Độ hấp thụ quang Hiệu số độ hấp (µg/ml) Ai thụ quang 0,425 0,113 0,383 0,155 0,325 0,213 0,278 0,260 10 0,235 0,303 Dung dịch iod đầu 0,538 i 0,4 y = 0,0243x + 0,0633 R² = 0,9974 Độ hấp thụ 0,3 0,2 0,1 0,0 10 12 Nồng độ PEG (µg/ml) Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ PEG hiệu số độ hấp thụ quang Kết cho thấy khoảng nồng độ từ đến 10 µg/ml, đường chuẩn thể mối tương quan nồng độ PEG hiệu số độ hấp thụ quang đường tuyến tính có phương trình hồi quy y = 0,0243x + 0,0633 với hệ số tương quan R = 0,9987 > 0,9950 Như hiệu số độ hấp thụ phụ thuộc tuyến tính vào nồng độ PEG 3.3.3.2 Xác định hiệu suất gắn PEG lên TiO2 Tiến hành đo độ hấp thụ quang dung dịch thử chuẩn bị bước 2, mục 2.3.4.3 bước sóng 351 nm Kết thu độ hấp thụ quang Ax = 0,419 Thay giá trị Ax vào phương trình hồi quy tuyến tính, suy nồng độ PEG mẫu thử Cx = 2,29 µg/ml 37 Qua tính tốn, khối lượng PEG có phần dịch sau ly tâm ms 0,00115 g Hiệu suất gắn PEG lên TiO2: % PEG gắn = 0,0280 - 0,0 115 0,0280 x 100% 95,89% Nhận xét: Hiệu suất gắn PEG lên TiO2 tương đối cao (khoảng 96%), kết hợp với kết thu từ phổ TGA phổ FTIR cho thấy phương pháp bào chế đưa hiệu quả, liên kết PEG TiO2 tương đối bền 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Sau trình thực nghiệm, nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế tiểu phân phức hợp nano TiO2 - PEG từ TTIP dựa phương pháp sol – gel Cụ thể, tiến hành nhỏ từ từ ml TTIP vào 10 ml IPA lạnh (0-5oC) 15 giây, trì khuấy từ tốc độ 500 vòng/phút phút nhiệt độ thấp (0-5oC) tránh ẩm, thu dung dịch A Phối hợp ml dung dich A vào 20 ml dung dịch HNO3 pH nhiệt độ thường khoảng 20 giây trì khuấy từ với tốc độ 500 vòng/phút phút Sau sử dụng máy siêu âm cầm tay với cường độ 50% cường độ tối đa phút để thu hỗn dịch nano TiO2 Thêm dung dịch PEG 1% vào hỗn dịch theo tỷ lệ kl/kl 1:1, khuấy qua đêm với tốc độ 500 vòng/phút, siêu âm phút để thu hỗn dịch chứa phức hợp nano TiO2 – PEG Khi đánh giá số đặc tính tiểu phân nano TiO2 – PEG bào chế, thu số kết quả: kích thước thủy động học đạt 174,6 ± 2,2 nm với PDI 0,159 0,015, hình ảnh SEM khơng rõ ràng tiểu phân hình cầu Hiệu suất gắn PEG lên TiO2 đạt khoảng 96% Do hạn chế mặt thời gian thiết bị hóa chất, kết nghiên cứu đánh giá sơ khả gắn PEG lên TiO2 với định hướng làm phức hợp mang thuốc hướng đích Nghiên cứu đưa số kiến nghị sau: Đánh giá độ ổn định hệ hỗn dịch, tiến hành biện pháp nhằm tăng tính ổn định hệ Kết hợp gắn PEG acid folic lên tiểu phân nano TiO2 nhằm hồn thiện phức hợp mang thuốc hướng đích 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt Dương Thị Hồng Ánh (2017), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng curcumin dùng theo đường uống, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ Môn Bào Chế – Trường Đại Học Dược Hà Nội (2014), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Tập II, NXB Y học, Hà Nội Bộ Môn Bào Chế - Trường Đại Học Dược Hà Nội (2013), Kỹ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm, mỹ phẩm, NXB Y học, Hà Nội Bộ Môn Công Nghiệp Dược - Trường Đại Học Dược Hà Nội (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Tập III, NXB Y Học, Hà Nội Nguyễn Minh Đức, Trương Công Trị (2010), Tiểu phân nano - Kỹ thuật bào chế , phân tích tính chất, ứng dụng ngành Dược, NXB Y học, chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh Đào Nguyệt Sương Huyền (2009), Nghiên cứu phương pháp điều chế đánh giá số đặc tính siêu vi tiểu phân titan dioxid, Khóa luận tốt nghiệp, Trường Đại học Dược Hà Nội Vũ Hồng Phúc (2017), Nghiên cứu bào chế nano titan dioxid ứng dụng làm tiểu phân mang thuốc hướng đích, Khóa luận tốt nghiệp, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng anh André O Barel, Marc Paye, Howard I Maibach (2009), Handbook of cosmetic science and technology, Third edition ed, CRC Press Barenholz Y C (2012), "Doxil®—the first FDA-approved nano-drug: lessons learned", Journal of Controlled Release, 160(2), pp 117-134 10 Casals E., Pfaller T., Duschl A., et al (2010), "Time evolution of the nanoparticle protein corona", ACS Nano, 4(7), pp 3623-3632 11 Chen X., Mao S S (2007), "Titanium dioxide nanomaterials: synthesis, properties, modifications, and applications", Chemical reviews, 107(7), pp 2891-2959 12 Cheng K., Sun S (2010), "Recent advances in syntheses and therapeutic applications of multifunctional porous hollow nanoparticles", Nano Today, 5(3), pp 183-196 13 Childs C (1975), "The determination of polyethylene glycol in gamma globulin solutions", Microchemical Journal, 20(2), pp 190-192 14 Choi H., Stathatos E., Dionysiou D D (2006), "Synthesis of nanocrystalline photocatalytic TiO2 thin films and particles using sol–gel method modified with nonionic surfactants", Thin Solid Films, 510(1-2), pp 107-114 15 Drbohlavova J., Chomoucka J., Adam V., et al (2013), "Nanocarriers for anticancer drugs-new trends in nanomedicine", Current drug metabolism, 14(5), pp 547-564 16 Dutta S., Ganguly B N (2013), "Characteristics of Dispersed ZnO-Folic acid Conjugate in Aqueous Medium", arXiv preprint arXiv:13121123 17 Ethylene glycol, Pubchem, cited 2018 May 5th, available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/174#section=Top 18 Fei Yin Z., Wu L., Gui Yang H., et al (2013), "Recent progress in biomedical applications of titanium dioxide", Physical Chemistry Chemical Physics, 15(14), pp 4844-4858 19 Feng X., Zhang S., Wu H., et al (2015), "A novel folic acid-conjugated TiO(2)- SiO(2) photosensitizer for cancer targeting in photodynamic therapy", Colloids Surf B Biointerfaces, 125, pp 197-205 20 Greenwood N N., Earnshaw, Alan (1984), Chemistry of the elements, Oxford: Pergamon Press 21 Guo X.-H., Zhang N., Cui F.-D., et al (2009), "An investigation on intestinal absorption of a new anticancer drug, 2-methoxyestradiol", Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences, 64(11), pp 748-751 22 Jain T K., Morales M A., Sahoo S K., et al (2005), "Iron oxide nanoparticles for sustained delivery of anticancer agents", Mol Pharm, 2(3), pp 194-205 23 Laha D., Pramanik A., Chattopadhyay S., et al (2015), "Folic acid modified copper oxide nanoparticles for targeted delivery in in vitro and in vivo systems", RSC Advances, 5(83), pp 68169-68178 24 Ln A., Reuquen P., Garín C., et al (2017), "FTIR and Raman characterization of TiO2 nanoparticles coated with polyethylene glycol as carrier for 2-methoxyestradiol", Applied Sciences, 7(1), p 49 25 Liang H.-F., Chen C.-T., Chen S.-C., et al (2006), "Paclitaxel-loaded poly (γ- glutamic acid)-poly (lactide) nanoparticles as a targeted drug delivery system for the treatment of liver cancer", Biomaterials, 27(9), pp 2051-2059 26 Mahshid S., Askari M., Ghamsari M S (2007), "Synthesis of TiO2 nanoparticles by hydrolysis and peptization of titanium isopropoxide solution", Journal of Materials Processing Technology, 189(1-3), pp 296-300 27 Nagarwal R C., Kant S., Singh P., et al (2009), "Polymeric nanoparticulate system: a potential approach for ocular drug delivery", Journal of Controlled Release, 136(1), pp 2-13 28 Ojea-Jimenez I., Comenge J., Garcia-Fernandez L., et al (2013), "Engineered inorganic nanoparticles for drug delivery applications", Current drug metabolism, 14(5), pp 518-530 29 Paciotti G F., Myer L., Weinreich D., et al (2004), "Colloidal Gold: A Novel Nanoparticle Vector for Tumor Directed Drug Delivery", Drug Delivery, 11(3), pp 169-183 30 Rahim S., Ghamsari M S., Radiman S (2012), "Surface modification of titanium oxide nanocrystals with PEG", Scientia Iranica, 19(3), pp 948-953 31 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Quinn M E (2009), "Handbook of pharmaceutical excinpients", Handbook of pharmaceutical excinpients, Pharmaceutical Press, UK 32 Rozhkova E A., Ulasov I., Lai B., et al (2009), "A high-performance nanobio photocatalyst for targeted brain cancer therapy", Nano Lett, 9(9), pp 3337-3342 33 Skoog B (1979), "Determination of polyethylene glycols 4000 and 6000 in plasma protein preparations", Vox sanguinis, 37, pp 345-349 34 Suttiponparnit K., Jiang J., Sahu M., et al (2011), "Role of Surface Area, Primary Particle Size, and Crystal Phase on Titanium Dioxide Nanoparticle Dispersion Properties", Nanoscale Res Lett, 6(1), p 27 35 Tan M C., Chow G M., Ren L., et al (2009), "Inorganic nanoparticles for biomedical applications", NanoScience in Biomedicine, Springer, pp 272-289 36 Titanium Dioxide, Pubchem, cited 2018 May 5th, available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/26042#section=Top 37 Tran B N., Nguyen H T., Kim J O., et al (2017), "Developing combination of artesunate with paclitaxel loaded into Poly-D, L-lactic-co-glycolic acid nanoparticle for systemic delivery to exhibit synergic chemotherapeutic response", Drug development and industrial pharmacy, 43(12), pp 1952-1962 38 Vauthier C., Bouchemal K (2009), "Methods for the preparation and manufacture of polymeric nanoparticles", Pharmaceutical research, 26(5), pp 10251058 39 Venkatasubbu G D., Ramasamy S., Ramakrishnan V., et al (2013), "Folate targeted PEGylated titanium dioxide nanoparticles as a nanocarrier for targeted paclitaxel drug delivery", Advanced Powder Technology, 24(6), pp 947-954 40 Wang T., Jiang H., Wan L., et al (2015), "Potential application of functional porous TiO2 nanoparticles in light-controlled drug release and targeted drug delivery", Acta Biomater, 13, pp 354-363 41 Wu K C W., Yamauchi Y., Hong C.-Y., et al (2011), "Biocompatible, surface functionalized mesoporous titania nanoparticles for intracellular imaging and anticancer drug delivery", Chemical Communications, 47(18), pp 5232-5234 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Bảng hình kết khảo sát yếu tố ảnh hƣởng đến KTTP PDI Bảng PL 1.1 Khảo sát tỷ lệ thể tích TTIP hòa tan isopropanol Tỷ lệ TTIP/isopropanol KTTP (nm) PDI 0,5:10 156,5 ± 9,5 0,120 ± 0,029 1:10 160,7 ± 1,6 0,185 ± 0,010 1,5:10 232,3 ± 4,2 0,178 ± 0,015 2:10 270,8 ± 27,0 0,153 ± 0,021 Bảng PL 1.2 Khảo sát tỷ lệ dung dịch A dung dịch HNO3 pH Tỷ lệ A/HNO3 KTTP (nm) PDI 0,5:20 160,7 ± 2,3 0,185 ± 0,010 1:20 164,5 ± 2,3 0, 157 ± 0,009 1,5:20 175,8 ± 13,1 0,159 ± 0,027 Bảng PL 1.3 Khảo sát thời gian siêu âm ảnh hưởng đến KTTP PDI tiểu phân TiO2 Thời gian siêu âm (phút) KTTP (nm) PDI 177,7 ± 18,0 0,165 ± 0,027 164,5 ± 2,3 0,157 ± 0,009 178,3 ± 6,8 0,160 ± 0,004 238,9 ± 6,0 0,166 ± 0,005 Bảng PL 1.4 Khảo sát thời gian siêu âm ảnh hưởng đến KTTP PDI phức hợp TiO2 – PEG Thời gian siêu âm (phút) KTTP (nm) PDI 174,6 ± 2,2 0,159 ± 0,015 208,4 ± 1,5 0,185 ± 0,025 230,7 ± 14,2 0,200 ± 0,020 Hình PL 1.1 Kích thước thủy động học TiO2 tổng hợp Hình PL 1.2 Kích thước thủy động học phức hợp TiO2 – PEG bào chế Phụ lục 2: Hình kết đánh giá số đặc tính tiểu phân Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - TiO2 800 700 600 400 300 d=3.257 Lin (Cps) 500 200 100 20 30 40 50 60 70 80 2-Theta - Scale File: ThaoDHDuoc TiO2.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 20.000 ° - End: 80.000 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 11 s - 2-Theta: 20.000 ° - Theta: 10.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° 00-021-1276 (*) - Rutile, syn - TiO2 - Y: 73.27 % - d x by: - WL: 1.5406 - Tetragonal - a 4.59330 - b 4.59330 - c 2.95920 - alpha 90.000 - beta 90.000 - gamma 90.000 - Primitive - P42/mnm (136) - - 62.4344 - I/Ic PDF Hình PL 2.1 Phổ XRD mẫu TiO2 tổng hợp Figure: Crucible:PT 100 µl Experiment:TiO2-PEG 14/05/2018 Procedure: RT > 900C (10 C.min-1) (Zone 2) Labsys TG Atmosphere:Ar Mass (mg): 6.72 TG/% d TG/% /min 20 Peak :388.54 °C Peak :192.56 °C Peak :85.07 °C 15 -4 10 Peak :287.23 °C -8 Mass variation: -5.55 % -5 -12 Mass variation: -2.19 % -10 -15 -16 Mass variation: -16.61 % -20 -25 -20 Mass variation: -4.99 % -30 100 200 300 400 500 600 700 Furnace temperature /°C Hình PL 2.2 Phổ TGA phức hợp TiO2 – PEG ... lên tiểu phân nano titan dioxid làm phức hợp mang thuốc" thực với mục tiêu sau: Nghiên cứu bào chế phức hợp tiểu phân TiO2 gắn PEG Đánh giá số đặc tính tiểu phân TiO2 phức hợp TiO2 – PEG bào chế... tiểu phân TiO2 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1 Bào chế phức hợp TiO2 gắn PEG Quá trình bào chế phức hợp TiO2 – PEG chia làm giai đoạn: thứ nhất, tổng hợp tiểu phân nano TiO2; thứ hai, gắn PEG lên. .. dung nghiên cứu Để đạt mục tiêu đề ra, nghiên cứu thực nội dung sau:  Bào chế phức hợp TiO2 gắn PEG  Đánh giá số đặc tính tiểu phân TiO2 phức hợp TiO2 – PEG bào chế  Đánh giá khả gắn PEG lên tiểu