Nghiên cứu rắn hóa hệ tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp hấp phụ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÒA TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI *** LÊ THỊ HÀ NGHIÊN CỨU RẮN HÓA HỆ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT BẰNG PHƢƠNG PHÁP HẤP PHỤ LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI *** LÊ THỊ HÀ NGHIÊN CỨU RẮN HÓA HỆ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT BẰNG PHƢƠNG PHÁP HẤP PHỤ ĐỀ CƢƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 87202202 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Lời xin tỏ lòng biết ơn chân thành đối với: Thầy: PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến Đã giúp đỡ hướng dẫn tận tình tơi thực luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên thuộc viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Bào chế tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tôi xin phép cảm ơn Ban giám Hiệu nhà trường, phòng Đào tạo Phòng ban khác, thầy cô cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo, tạo điều kiện giúp đỡ tơi hồn thành khóa học trường Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình tôi, bạn bè, đồng nghiệp động viên, giúp đỡ suốt thời gian qua Hà nội, ngày 01 tháng năm 2019 Lê Thị Hà MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan fenofibrat 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Chỉ định chống định .4 1.1.6 Một số chế phẩm thị trường 1.2 Tổng quan Ethyl cellulose 1.3 Tổng quan nano polyme 1.3.1 Khái niệm nano polyme 1.4.1 Đông khô 1.4.2 Phun sấy 1.4.3 Phương pháp hấp phụ .7 1.4.3.1 Silicon dioxyd dẫn chất silic 1.4.3.2 Montmorillonite 10 1.5 Một số nghiên cứu tiểu phân nano fenofibrat 13 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu trang thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị 17 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Phương pháp bào chế tiểu phân nano fenofibrat – ethyl cellulose phương pháp nhũ hóa bốc dung môi 18 2.3.2 Phương pháp rắn hóa hệ nano fenofibrat cách hấp phụ lên chất mang… 19 2.3.3 Đánh giá đặc tính lý hóa tiểu phân nano FB-EC 20 2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu: 23 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 KẾT QUẢ KHẢO SÁT PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG FENOFIBRAT 24 3.1.1 Độ tuyến tính 24 3.1.2 Độ thích hợp hệ thống 25 3.2 KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT .25 3.2.1 Khảo sát yếu tố công thức .25 3.2.2 Khảo sát yếu tố quy trình .31 3.3 KẾT QUẢ RẮN HÓA TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT BẰNG PHƢƠNG PHÁP HẤP PHỤ 34 3.3.1 Ảnh hƣởng việc sử dụng chất hấp phụ khác 34 3.3.2 Ảnh hƣởng thời gian hấp phụ 37 3.3.3 Ảnh hƣởng số lần hấp phụ .38 3.4 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT VÀ BỘT SAU RẮN HÓA 39 3.4.1 Kết đánh giá hình thái cấu trúc tiểu phân nano 39 3.4.2 Đánh giá bột sau rắn hóa .43 CHƢƠNG BÀN LUẬN 47 4.1 Về yếu tố ảnh hƣởng tới trình bào chế tiểu phân nano Fenofibrat 47 4.1.1 Ảnh hưởng yếu tố công thức 47 4.2.2 Ảnh hưởng thơng số quy trình bào chế tiểu phân nano 49 4.2 Ảnh hƣởng trình rắn hóa lên đặc tính hệ 49 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .51 KẾT LUẬN: 51 KIẾN NGHỊ: 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO 53 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT CT Công thức FB Fenofibrat SLS Natri lauryl sulfat EA Ethyl acetat EC Ethyl cellulose MMT Montmorillonit PVA Polyvinyl alcol PEG Polyethylen glycol EtOH 960 Ethanol 960 DSC Phân tích nhiệt vi sai (Differenciel scanning calometry) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) FT-IR XRD, Quang phổ hồng ngoại X- Phổ nhiễu xạ tia X Ray PDI Chỉ số đa phân tán (polydiversity index) SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscopy) SKD Sinh khả dụng KTTP Kích thước tiểu phân trung bình PLGA Acid Poly Lactic-co-Glycolic PEG Polyethylene glycol DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Khả trao đổi ion MMT sau nung Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu 11 1617 Bảng 2.2 Công thức bào chế hệ nano FB – EC 18 Bảng 3.1 Mối quan hệ diện tích pic nồng độ fenofibrat 24 Bảng 3.2 Kết khảo sát độ thích hợp hệ thống 25 Bảng 3.3 Ảnh hưởng thể tích pha ngoại tới đặc tính tiểu phân nano fenofibrat 26 Bảng 3.4 Ảnh hưởng loại polyme sử dụng tới đặc tính tiểu phân nano fenofibrat Bảng 3.5 Ảnh hưởng tỷ lệ dược chất: polyme đến đặc tính tiểu phân nano Fenofibrat Bảng 3.6 Ảnh hưởng loại chất diện hoạt đến đặc tính tiểu phân nano fenofibrat Bảng 3.7 Ảnh hưởng tỷ lệ chất diện hoạt đến đặc tính tiểu phân nano fenofibrat Bảng 3.8 Ảnh hưởng thời gian siêu âm đến đặc tính tiểu phân nano Fenofibrat Bảng 3.9: Ảnh hưởng công suất siêu âm đến đặc tính tiểu phân nano Fenofibrat 27 28 29 30 31 32 Bảng 3.10: Đánh giá số tiêu công thức tốt 33 Bảng 3.11: Hiệu suất hấp phụ lên loại chất mang 34 Bảng 3.12: Tỷ lệ phần trăm hòa tan dược chất từ bột rắn hóa theo thời gian 3536 Bảng 3.13: Ảnh hưởng thời gian đến hiệu suất hấp phụ 37 Bảng 3.14: Ảnh hưởng số lần hấp phụ đến hàm lượng dược chất 38 Bảng 3.15: Công thức cuối tiểu phân nano FB – EC 45 Bảng 3.16: Chỉ tiêu chất lượng đề xuất cho bột chứa tiểu phân nano FB 46 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc fenofibrat 03 Hình 1.2 Cấu trúc ethyl cellulose Hình 1.3 Cấu trúc montmorillonit 04 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế tiểu phân nano FB – EC 19 Hình 2.2 Sơ đồ quy trình rắn hóa tiểu phân nano FB – EC Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ FB 19 Hình 3.2: Đồ thị ảnh hưởng thể tích pha ngoại tới đặc tính tiểu phân nano fenofibrat sửa hết Hình 3.3: Đồ thị ảnh hưởng loại polyme sử dụng tới đặc tính tiểu phân nano fenofibrat Hình 3.4: Đồ thị ảnh hưởng tỷ lệ dược chất: polyme sử dụng tới đặc tính tiểu phân nano Fenofibrat Hình 3.5 Đồ thị ảnh hưởng loại chất diện hoạt sử dụng tới đặc tính tiểu phân nano Fenofibrat Hình 3.6: Đồ thị ảnh hưởng tỷ lệ chất diện hoạt sử dụng tới đặc tính tiểu phân nano Fenofibrat Hình 3.7: Đồ thị ảnh hưởng thời gian siêu âm tới đặc tính tiểu phân nano Fenofibrat Hình 3.8: Đồ thị ảnh hưởng lượng siêu âm tới đặc tính tiểu phân nano Fenofibrat 10 24 26 27 28 29 30 32 33 Hình 3.9: Đồ thị hàm lượng fenofibrat bột sau hấp phụ 35 Hình 3.10: Đồ thị hòa tan FB từ công thức bột hấp phụ nano FB – EC 36 Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng hiệu suất hấp phụ theo thời gian 37 Hình 3.12: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng số lần hấp phụ lên hàm lượng dược chất Hình 3.13: Hình ảnh chụp SEM tiểu phân nano Fenofibrat tỷ lệ khác 39 40 Hình 3.14: Hình ảnh kết quét nhiệt vi sai mẫu 40 Hình 3.15: Hình ảnh chụp X-Ray mẫu Fenofibrat 41 Hình 3.16 Hình ảnh quét phổ FT-IR mẫu Hình 3.17: Hình ảnh chụp SEM bột hấp phụ tiểu phân nano Fenofibrat tỷ lệ khác 42 43 Hình 3.18: Hình ảnh chụp bề mặt vật liệu trước hấp phụ 43 Hình 3.19: Hình ảnh FT-IR bột sau hấp phụ 44 ĐẶT VẤN ĐỀ Sinh khả dụng nhiều dược chất bị giới hạn độ tan tính thấm Trong đó, độ tan dược chất trở ngại lớn cho việc phát triển dạng bào chế đường uống Việc tăng sinh khả dụng cho dược chất tan thách thức lớn cho nhà nghiên cứu phát triển dược phẩm ngành công nghệ dược phẩm [50] Fenofibrat (FB) dẫn chất acid fibric, sử dụng từ năm 90 FDA chấp nhận có nhiều ưu điểm so với dẫn chất nhóm [56] [9] Tuy nhiên, thuộc phân nhóm II bảng phân loại BCS nên vấn đề sinh khả dụng FB bắt nguồn từ việc dược chất tan nước dẫn tới SKD FB thấp ổn định [45] Do đó, để cải thiện sinh khả dụng cho dạng bào chế chứa FB dùng theo đường uống cải thiện khả hòa tan lựa chọn thường ưu tiên nhất, phương pháp tạo hệ phân tán rắn, bào chế dạng bột siêu mịn,… Tuy nhiên kể sử dụng phương pháp kể trên, sinh khả dụng FB khơng ổn định khả hòa tan hấp thu FB phụ thuộc vào nồng độ chất diện hoạt có mơi trường hòa tan, nhiều hướng dẫn khuyên dùng FB với bữa ăn để làm tăng sinh khả dụng [1] Để giảm liều dùng FB loại bỏ phu thuộc vào tình trạng tháo r ng da dày (khơng phụ thuộc có mặt thức ăn) nghiên cứu bào chế FB dạng nano công bố Một số dạng thuốc bào chế sở tiểu phân nano FB xuất như: TriCor® hãng Abbott FDA chứng nhận vào 11 2004 sử dụng phương pháp xay nghiền với dạng bào chế viên nén hàm lượng 48 mg 145 mg Các chế phẩm có SKD khơng phụ thuộc vào thức ăn tiểu phân nano có khả thấm trực tiếp qua kẽ tế bào hấp thu vào máu khơng qua q trình tạo micell với chất nhũ hóa có đường tiêu hóa [16] [11] Năm 2018, Nguyễn Thị Hải Phượng tiến hành nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat sử dụng chất mang polyme Eudragit EPO, sau hấp phụ lên nhựa trao đổi ion Kết cho thấy, FB hòa tan 80% sau 30 phút từ nhựa hấp phụ Tuy nhiên, hàm lượng dược chất tiểu phân nano bột hấp phụ thấp, khả ứng dụng thực tế chưa cao [5] Chính vậy, thực đề tài “Nghiên cứu rắn hóa hệ tiểu phân nano fenofibrat phƣơng pháp hấp phụ” với với mục tiêu sau: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Trong khuôn khổ luận văn, thu kết sau: Đã bào chế tiểu phân nano fenofibrat với chất mang ethyl cellulose quy mơ phòng thí nghiệm Công thức bào chế lựa chọn sau: Pha dầu Fenofibrat 0,5 g Ethyl cellulose 1,0 g Ethyl acetat 10 ml Pha nước Ethyl acetat ml Tween 80 0,75 g Nước 50 ml Thông số kỹ thuật: Cường độ siêu âm: 117 W Thời gian siêu âm: 10 phút Đặc tính tiểu phân nano: KTTP trung bình 100 nm, PDI thấp (khoảng 0,22 – 0,24), zeta khoảng -10 mV, hiệu suất nano hóa EE 97,0%, hàm lượng dược chất nano khoảng 30,0% Đã rắn hóa tiểu phân nano fenofibrat – ethyl cellulose phương pháp hấp phụ lên chất mang Cơng thức rắn hóa - H n dịch nano: 200 ml - Chấp mang hấp phụ: Syloid; lượng sử dụng: 2g Thông số kỹ thuật: - Thời gian hấp phụ: 12 - Thời gian sấy: 51 Kết thu được: Hàm lượng FB trung bình khoảng 22 – 25%, độ hòa tan môi trường natri lauryl sulfat 0,72% đạt 80% sau 30 phút KIẾN NGHỊ: Xây dựng tiêu chất lượng bột tiến hành đánh giá độ ổn định bột chứa tiểu 52 phân nano TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y Tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr.454-455 Bộ Y Tế (2017), Dược điển Việt Nam V Bùi Thanh Mai (2017), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano lipid chứa fenofibrat, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ (2013), Kỹ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm, mỹ phẩm, Nhà xuất Y học, tr.1-49 Nguyễn Thị Hải Phượng (2017), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat, Trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh Abdelwahed W., et al (2006), "Freeze-drying of nanoparticles: formulation, process and storage considerations", Advanced drug delivery reviews 58(15), pp 1688-1713 Aguzzi C., et al (2007), "Use of clays as drug delivery systems: possibilities and limitations", Applied Clay Science 36(1-3), pp 22-36 Azhar F.F., Olad A (2014), "A study on sustained release formulations for oral delivery of 5-fluorouracil based on alginate–chitosan/montmorillonite nanocomposite systems", Applied Clay Science 101, pp 288-296 Backes J.M., et al (2007), "Fibrates: what have we learned in the past 40 years?", Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 27(3), pp 412-424 10 Banik N., et al (2012), "Preparation and evaluation of the effect of particle size on the properties of chitosan-montmorillonite nanoparticles loaded with isoniazid", RSC advances 2(28), pp 10519-10528 11 Bennet D., Kim S (2014), "Polymer nanoparticles for smart drug delivery", Application of nanotechnology in drug delivery, IntechOpen 12 Chen Y., et al (2009), "Enhanced bioavailability of the poorly water-soluble drug fenofibrate by using liposomes containing a bile salt", International journal of pharmaceutics 376(1-2), pp 153-160 53 13 Chime S., Kenechukwu F and Attama A (2014), "Nanoemulsions—advances in formulation, characterization and applications in drug delivery", Application of nanotechnology in drug delivery, IntechOpen 14 Doadrio J.C., et al (2006), "Functionalization of mesoporous materials with long alkyl chains as a strategy for controlling drug delivery pattern", Journal of Materials Chemistry 16(5), pp 462-466 15 Dong Y., Feng S.-S (2005), "Poly (d, l-lactide-co-glycolide)/montmorillonite nanoparticles for oral delivery of anticancer drugs", Biomaterials 26(30), pp 6068-6076 16 E Itzhak Lerner, et al (2006), Formulations containing fenofibrate and surfacant mixture, United State 17 Feng S.-S., et al (2009), "Poly (lactide)–vitamin E derivative/montmorillonite nanoparticle formulations for the oral delivery of Docetaxel", Biomaterials 30(19), pp 3297-3306 18 Friedrich H., et al (2006), "Dissolution rate improvement of poorly watersoluble drugs obtained by adsorbing solutions of drugs in hydrophilic solvents onto high surface area carriers", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 62(2), pp 171-177 19 Galarneau A., et al (2007), "Understanding the stability in water of mesoporous SBA-15 and MCM-41", The Journal of Physical Chemistry C 111(23), pp 8268-8277 20 Grönroos A., et al (2001), "Ultrasonic depolymerization of aqueous polyvinyl alcohol", Ultrasonics Sonochemistry 8(3), pp 259-264 21 Grysko M., Daniels R (2013), "Evaluation of the mechanism of gelation of an oleogel based on a triterpene extract from the outer bark of birch", Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences 68(7), pp 572-577 22 Guivarc'h P.-H., Vachon M.G and Fordyce D (2004), "A new fenofibrate formulation: results of six single-dose, clinical studies of bioavailability under fed and fasting conditions", Clinical therapeutics 26(9), pp 1456-1469 23 Gumaste S.G., Dalrymple D.M and Serajuddin A.T (2013), "Development of solid SEDDS, V: compaction and drug release properties of tablets prepared by 54 adsorbing lipid-based formulations onto Neusilin® US2", Pharmaceutical research 30(12), pp 3186-3199 24 Gumaste S.G., et al (2013), "Development of solid SEDDS, IV: effect of adsorbed lipid and surfactant on tableting properties and surface structures of different silicates", Pharmaceutical research 30(12), pp 3170-3185 25 Gupta M.K., Vanwert A and Bogner R.H (2003), "Formation of physically stable amorphous drugs by milling with Neusilin", Journal of pharmaceutical sciences 92(3), pp 536-551 26 Hanafy A., et al (2007), "Pharmacokinetic evaluation of oral fenofibrate nanosuspensions and SLN in comparison to conventional suspensions of micronized drug", Advanced drug delivery reviews 59(6), pp 419-426 27 Heikkilä T., et al (2007), "Evaluation of mesoporous TCPSi, MCM-41, SBA15, and TUD-1 materials as API carriers for oral drug delivery", Drug delivery 14(6), pp 337-347 28 Horcajada P., et al (2004), "Influence of pore size of MCM-41 matrices on drug delivery rate", Microporous and Mesoporous Materials 68(1-3), pp 105109 29 Izquierdo-Barba I., et al (2005), "Release evaluation of drugs from ordered three-dimensional silica structures", European Journal of Pharmaceutical Sciences 26(5), pp 365-373 30 Jonat S., et al (2006), "Investigation of the glidant properties of compacted colloidal silicon dioxide by angle of repose and X-ray photoelectron spectroscopy", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 63(3), pp 356-359 31 Jonat S., et al (2004), "Investigation of compacted hydrophilic and hydrophobic colloidal silicon dioxides as glidants for pharmaceutical excipients", Powder technology 141(1-2), pp 31-43 32 Joshi G.V., et al (2009), "Montmorillonite as a drug delivery system: intercalation and in vitro release of timolol maleate", International Journal of Pharmaceutics 374(1-2), pp 53-57 33 Kang J.H., et al (2012), "Effects of solid carriers on the crystalline properties, dissolution and bioavailability of flurbiprofen in solid self-nanoemulsifying 55 drug delivery system (solid SNEDDS)", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 80(2), pp 289-297 34 Kevadiya B., et al (2018), "Fenofibrate nanocrystals embedded in oral stripfilms for bioavailability enhancement", Bioengineering 5(1), pp 16 35 Kim J.M., Ryoo R (1998), "Synthesis of MCM-48 single crystals", Chemical Communications(2), pp 259-260 36 Kresge C., et al (1992), "Ordered mesoporous molecular sieves synthesized by a liquid-crystal template mechanism", nature 359(6397), pp 710 37 Kumar D., Chirravuri S.S and Shastri N.R (2014), "Impact of surface area of silica particles on dissolution rate and oral bioavailability of poorly water soluble drugs: a case study with aceclofenac", International journal of pharmaceutics 461(1-2), pp 459-468 38 Mahajan H.S., et al (2011), "Enhanced dissolution rate of glipizide by a liquisolid technique", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology 3(4), pp 1205-1213 39 McCarthy C.A., et al (2016), "Mesoporous silica formulation strategies for drug dissolution enhancement: a review", Expert opinion on drug delivery 13(1), pp 93-108 40 McGinity J.W., Lach J.L (1976), "In vitro adsorption of various pharmaceuticals to montmorillonite", Journal of pharmaceutical sciences 65(6), pp 896-902 41 Mochalin V.N., et al (2009), "Manufacturing nanosized fenofibrate by salt assisted milling", Pharmaceutical research 26(6), pp 1365-1370 42 Mohsin K., et al (2016), "Development of self-nanoemulsifying drug delivery systems for the enhancement of solubility and oral bioavailability of fenofibrate, a poorly water-soluble drug", International journal of nanomedicine 11, pp 2829 43 Najib J (2002), "Fenofibrate in the treatment of dyslipidemia: a review of the data as they relate to the new suprabioavailable tablet formulation", Clinical therapeutics 24(12), pp 2022-2050 56 44 Nguyen H.T., et al (2015), "Enhancing the in vitro anti-cancer efficacy of artesunate by loading into poly-D,L-lactide-co-glycolide (PLGA) nanoparticles", Arch Pharm Res 38(5), pp 716-24 45 O'neil M.J (2001), The Merk Index, 13rd, Merkc Research Laboratories, NewYork 46 Ober C.A., Gupta R.B (2011), "Nanoparticle technology for drug delivery", Ideas Concyteg 6(72), pp 714-726 47 Patil H., et al (2015), "Continuous production of fenofibrate solid lipid nanoparticles by hot-melt extrusion technology: a systematic study based on a quality by design approach", The AAPS journal 17(1), pp 194-205 48 Rebitski E.P., et al (2018), "Intercalation of metformin into montmorillonite", Dalton Transactions 47(9), pp 3185-3192 49 Rupprecht H., Hofer J (1983), "Influence on the thickening of aqueous silicon dioxide dispersions in the presence of non-ionic tensides", Pharmazie 38(4), pp 236-240 50 Sahil M., et al (2011), "Liquisolid compact: a new technique for enhancement of drug dissolution", Int J Res Pharm Chem 1(3) 51 Setya S., Talegaonkar S and Razdan B (2014), "Nanoemulsions: formulation methods and stability aspects", World J Pharm Pharm Sci 3(2), pp 22142228 52 Shanmugam S., et al (2011), "Solid self-nanoemulsifying drug delivery system (S-SNEDDS) containing phosphatidylcholine for enhanced bioavailability of highly lipophilic bioactive carotenoid lutein", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 79(2), pp 250-257 53 Shelake S.S., Patil S.V and Patil S.S (2018), "Formulation and Evaluation of Fenofibrate-loaded Nanoparticles by Precipitation Method", Indian Journal of Pharmaceutical Sciences 80(3) 54 Takeuchi H., et al (2005), "Solid dispersion particles of amorphous indomethacin with fine porous silica particles by using spray-drying method", International Journal of Pharmaceutics 293(1-2), pp 155-164 55 Tayel S.A., Soliman I.I and Louis D (2008), "Improvement of dissolution properties of carbamazepine through application of the liquisolid tablet 57 technique", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 69(1), pp 342-347 56 Tsimihodimos V., et al (2005), "Fenofibrate: metabolic and pleiotropic effects", Current vascular pharmacology 3(1), pp 87-98 57 Van Speybroeck M., et al (2009), "Ordered mesoporous silica material SBA15: a broad-spectrum formulation platform for poorly soluble drugs", Journal of pharmaceutical sciences 98(8), pp 2648-2658 58 Vauthier C., Bouchemal K (2009), "Methods for the preparation and manufacture of polymeric nanoparticles", Pharmaceutical research 26(5), pp 1025-1058 59 Vauthier C., Bouchemal K (2009), "Methods for the preparation and manufacture of polymeric nanoparticles", Pharm Res 26(5), pp 1025-58 60 Venegas-Sanchez J.A., Tagaya M and Kobayashi T (2013), "Effect of ultrasound on the aqueous viscosity of several water-soluble polymers", Polymer Journal 45(12), pp 1224-1233 61 Wade A., Walter P (1994), Handbook of pharmaceutical Excipients 2nd American Pharmaceutical Association and pharmaceutical Washington, The Pharmaceutical Press London Hlm 62 Xia D., et al (2016), "Spray drying of fenofibrate loaded nanostructured lipid carriers", asian journal of pharmaceutical sciences 11(4), pp 507-515 63 Xu W., Riikonen J and Lehto V.-P (2013), "Mesoporous systems for poorly soluble drugs", International Journal of Pharmaceutics 453(1), pp 181-197 64 Yamamoto K., et al (2018), "Influence of hydrophilicity on adsorption of caffeine onto montmorillonite", Adsorption Science & Technology 36(3-4), pp 967-981 58 PHỤ LỤC PL1: Sắc kí đồ dung dịch chuẩn Fenofibrat 50 ppm PL2: Phổ DSC nguyên liệu FEN Phổ DSC nguyên liệu fenofibrat PL3: Phổ FT-IR nguyên liệu fenofibrat thành phần công thức %T FEN NL 4000 3600 3200 2800 2400 2000 Số sóng (cm-1) EC Chất mang hấp phụ 1600 1200 800 400 HHVL Bột sau hấp phụ PL4: Phổ XRD nguyên liệu FEN FEN NL EC HHVL Mẫu nano Bột sau hấp phụ ... ethyl methyl ceton Sau pha hữu nhỏ vào pha nước bão hòa dung mơi hữu có chứa chất diện hoạt kết hợp với khuấy từ, nhũ tương nano tạo thành cách nhanh chóng phân tán pha hữu pha nước Nhũ tương hình... chế  Chuẩn bị pha dầu: Hòa tan FB EC vào ethyl acetat  Pha nước: Hòa tan chất diện hoạt vào nước, bão hòa 10% ethyl acetat 18  Giai đoạn nhũ hóa: Pha dầu nhỏ từ từ vào pha nước Thi t bị đồng... điều kiện sắc ký cụ thể tham khảo theo USP 40 sau [4]:  Pha động: - Dung dịch A: Dung dịch kali dihydrophosphat với nồng độ 136 mg L nước, thêm acid phosphoric loãng (pha loãng 10 lần từ dung