Nghiên cứu chế thử bột celulose và tinh thể dùng bào chế thuốc viên

HỘÍỈIÁODỤC VÀ ĐÀO TẠO HỘ Y TÍ: t iu ỉờ n í; dại h ọ c y nội _ NGUYỄN THANH Hả i Ng HIÊN CỨU CHế THỬ bỘT CELLULOSE VÀ CKLLULOSE VI TINH THỂ DÙNC b ÀO CHẾ t HƯỐC V1ê N Ch u y ê n ngành: C ông n ghiệp dược p h ẩm b o ch ế th u ố c Mã so: 30201 LUẬN VÀN TIIẠC SĨ DÚỢC h ọ c NiỊười hỉCân^ dảiì khoa học PGS.TS T Ừ M Ĩ N H K O Ớ N G HÀ N Ộ I - 001 L Ờ I CẢM ƠN Tơi xin bầy tỏ lòng biết ơn sâu sắc lới PGS.TS Từ Minh Koóng, tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi Irong thời gian thực đề tài Xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ chúng lối hoàn thành khố học Tói xin bày tỏ lòns biết ơn chán Ihành tói TS Lê Ngọc Phan, phòng ban, phán xưởng sản xuất Xí nshiệp Dược phẩm TW động viên tạo điều kiện cho lôi trình làm việc học tập ■ Hà Nội, ngày 10 tháng 02 m m 2001 Hoc viên : DS NGƯYỄN t h a n h h ả i MỘT SỐ KÝ HIỆU VIẾT TẮT s DỤNG BP - 98: British Pharmacopoeia 1998 CP - 97: Pharmacopoeia of the People's Republic of China 1997 CP : Bột mịn Cellulose DĐVN: Dược điển Việt nam EP - 97: European Pharmacopoeia 1997 IP - 96 : Indian Pharmacopoeia 1996 JP 13: The Japanese Pharmacopoeia - Thirteenth Edition MCC: Vi tinh thể Cellulose USP 23 - NF18; The United States Pharmacopeia 23 - The National Formulary 18 MỤC LỤC T rang Phần ĐẶT VẤN Đ Ể Phần TỔNG QUAN 2.1 CELLULOSE 2.1.1 Cellulose tự nhiên 2.1.2 Cấu trúc tính chất cellulose 2.12.1 Cấu trúc 2.1.22 Tính chất cellulose 2.1.3.3 Sản xuất cellulose từ nguyên liệu tự nhiên ;9 2.2 SẢN XUẤT CP VÀ MCC DÙNG TRONG D ược PHẨM 15 2.2.1.sản xuất cellulose vi tinh thể 15 2.2.2 Sản xuất bột mịn cellulose 17 2.2.3 ứng dụng CP MCC sản xuất thuốc viên 19 Phần NỘI DUNG, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚXJ 22 3.1 NỘI DƯNG NGHIÊN c ú u 22 3.2 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN c ứ u 22 3.2.1 Nguyên liệu hoá chất dùng nghiên cứu 22 3.2.2 Dụng cụ 23 3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 24 3.3.1 Phương pháp nấu cellulose 24 3.3.1.1 Phương pháp nấu sôi trực tiếp 24 33.1.2 Phương pháp nấu sôi gián tiếp 25 3.3.2 Phương pháp định lượng lignin 25 3.3.3.Phương pháp xác định độ ẩm 25 3.3.4 Phương pháp tẩy tráng cellulose .26 3.3.5 Phương pháp chê tạo M CC 26 3.3.6 Phương pháp xác định độ trắng bột .26 3.3.7 Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn cho MCC điều chê 27 3.3.8 Phương pháp dập thảng viên nén 27 3.3.9 Phương pháp xác định số thòng sơ viên nén 27 3.3.10 Phương pháp định lượng cellulose .27 3.3.11 Phương pháp xác định cắn sau khi’nung 27 3.3.12 Phương pháp phổ nhiễu xạ tia X 28 3.3.13 Phương pháp sử lý kết q u ả 29 3.3.14 Phương pháp thiết kế thực nghiệm sử lý sò liệu 29 Phần K Ế T QUẢ VÀ BÀN LUẬN .31 4.1 NGHIÊN c ú u QUÁ TRÌNH NẤU c e l l u l o s e 31 4.1.1 Phân tích số thông số nguyên liệu ban đầu 31 4.1.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ NaOH 31 4.1.3 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ dung dịch NaOH 33 4.1.4 Khảo sát ảnh hưởng thời gian nấu 34 4.1.5 Điều ché cellulose mẻ lớn 36 4.2 NGHIÊN c ú u QUÁ TRÌNH TẦY t r ắ n g c e l l u l o s e 36 4.2.1 Khảo sát tỷ lệ H iO , 36 4.2.2 Nghiên cứu phưong pháp tẩy 37 4.3 CHỂTHỬCELLULOSE 38 4.4.NGHIÊN c ú u ĐlỀU CHẾ MCC 39 4.4.1 Phương pháp khảo sát yếu tố 40 4 1.ỉ Khảo sát ảnh hưởng yếu tố thời gian 4 Khảo sát ảnh hưởng nổng độ dung dịch H C l 4 C h ế thử M C C từ thông s ố thu 4.4.2 Phương pháp qui hoạch thực nghiệm theo hướng tối ưu 42 N G H I Ê N c ú u P H Ổ N H lỄ U X Ạ T I A X C Ủ A C P V À M C C 4 X  Y D Ụ N G T I Ê U C H U Ẩ N v K IỂ M n g h iệ m n g u y ê n l iệ u MCC 47 S Ử D Ụ N G M C C T R O N G B À O C H Ế T H U Ó C V I Ê N 4.5.1 Ảnh hưởng đến độ cứng viên 55 4.5.2 Ảnh hưởng tới thời gian rã vién 56 4.5.3 Độ mài mòn viên 57 4.5.4 Chênh lệch khối lượng so với khối lượng trung bình viên 58 4.5.5 Nhận xét chung 59 Phần KẾT LUẬN VÀ ĐỂ NGHỊ .60 Phần PHỤ LỤC 63 Phần TÀI LIỆU THAM KHẢO 65 Phần ĐẶT VẤN ĐỂ T ro n g đường dùng thuốc, đường uống v ì đường dùng tự nhiên, thập k ỷ vừa qua dạng thuốc uống tập trung n sh iê n cứu phát triển nhiều T heo sô' liệu thống kê, M ỹ kh oản g % số thuốc lưu hành thị trường dạng thuốc phân liều dùng q u a đường tiêu h ố, số chủ yếu dạng thuốc viên nén [18 ], T huốc viên nén d n s có nhiều ưu điểm : phân liều x c, tuổi thọ thuốc cao , người bệnh sử dụng dễ dàng, thuận lợi để sản xu ất g nghiệp, chi phí sản xu ất, đ ó n g g ó i v vận ch u yển thấp D ạng thuốc viên nén trải qua m ột thực tế phát triển lâu d ài, nhìn nhận quan điểm sinh dược học, tương đương sinh học v tính hiệu lực thuốc, với phát triển cô n g nghệ sản xu ất, phương pháp dập thẳng tá dược dùng cho m ụ c đích n ày, c c ưu điểm củ a n g ày càn g khẳng định M C C v C P sừ dụng phổ biến bào ch ế thuốc giới T ro n g thuốc viên chúng đóng vai trò tá dược độn, đặc biệt n g thức dập thẳng, ngồi chúng có tác dụng tăng khả kết dính, tăng k h ả rã, tăng độ cứng, giảm độ m ài m òn viên So vód cá c tá dược độn k h c chúng có nhiều ưu điểm khả chịu nén tốt, trơ v ề m ặt hoá học v sinh học, độ bền cao [18 ],[2 ], M C C C P đưa vào dược điển củ a nhiều nước như: U S P -2 , B P -9 , E P -9 , IP -9 , C P - 19 J P - , V id a l 9 có 1 chu yên luận thuốc viên , số có 4 loại thuốc sử dụng C P , M C C v dẫn chất côn g thức, chiếm tỷ lệ % [4 3] N gàn h bào c h ế dược phẩm V iệ t N am g iai đoạn phát triển m ạnh, cũ n g tình hình phát triển chung, dạng thuốc viên ch iếm m ột tỷ trọng lớn T h eo báo cáo tổng kết năm 19 , X í nghiệp Dược Phẩm T W sả n su ất k h o ả n g ,8 tỷ v iê n nén c c lo i, c h iế m - % d o a n h s ố c ủ a tồn x í n g h iệ p T u y n h iê n m ộ t k h ó k h ă n thực t ế h iệ n N g n h đ a n g p h ả i n h ậ p k h ẩ u n h iề u k h ô n g n h ữ n g c c dược ch ất m c ò n c ả c c tá dư ợc M C C v C P c ũ n g tro n g tìn h trạ n g c h u n g đ ó , c h ín h v ì th ế d ẫn đ ế n g iá c a o , k h ố n g ch ủ đ ộ n g , m h n c h ế ứ ng d ụ n g tro n g b o ch ế , g â y k h ó k h ă n c h o v iệ c p h t triể n sản x u ấ t v n â n g c a o c h ấ t lư ợ n g ch o sản p h ẩ m th u ố c tro n g nước V i ệ c n g h iê n u sả n x u ấ t C P v M C C d ù n g tro n g n g n h b o c h ế dư ợc p h ẩ m tro n g nư c ch a đư ợc c h ú trọ n g , ch a c ó sở sả n x u ấ t n o đ ặt v ấ n đ ề n g h iê n u sả n x u ấ t c c sản p h ẩ m n y đ ể c u n g c ấ p c h o n h u c ầ u tro n g nư c, sản xuất c e llu lo s e q u i m ô c ô n g n g h iệ p tro n g nước h iệ n c h ỉ p h ụ c v ụ c h o n g n h sản x u ấ t g iấ y , n g u y ê n liệ u b a n đ ầu ch ủ y ế u từ c c c â y th ân g ỗ n g ắ n n g y , h iệ n n g u n n g u y ê n liệ u c ũ n g k h ô n g đủ c u n g c ấ p ch o n h u c ầ u sả n x u ấ t N c ta m ộ t nư c c ó n ề n n ô n g n g h iệ p m n h , tu y n h iê n n h iề u p h ụ p h ẩ m sử d ụ n g ch a k in h tế V í dụ rơ m rạ m ộ t p h ụ p h ẩ m c h ín h c ủ a n g n h sả n x u ấ t lú a nư c, v i sả n lư ợ n g lớn, th àn h p h ần c h ủ y ế u c e llu lo s e , trê n thự c t ế c h ủ y ế u sử d ụ n g m v ậ t liệ u đ ốt T rư c thự c trạ n g đ ó , đ ể g ó p m ộ t p h ầ n th ú c đ ẩ y sả n x u ấ t n g u y ê n liệ u v dược p h ẩ m tro n g nư c, ch ủ đ ộ n g tro n g v iệ c lự a c h ọ n n g u n n g u y ê n liệ u , đ ề tà i đ ã triể n k h a i v i c c m ụ c tiê u sau : N g h iê n u c h ế thử c e llu lo s e v M C C từ m ộ t s ố p h ụ p h ẩ m c ủ a n g n h nông n g h iệ p '2 X â y d ự n g tiê u c h u ẩ n v k iể m n g h iệ m c c sả n p h ẩ m th u đư ợc ứ n g d ụ n g sả n p h ẩ m đ ã đ iề u c h ế m tá dư ợ c th u ố c v iê n Phần - TỔNG QUAN 2.1 CELLULOSE 2.1.1 Cellulose tự nhién N é t đ ặ c trư ng c ủ a c c t ế b o thực vật c ó thành t ế b o T h n h tế b o k h ô n g c h ỉ đ ể g iữ ổ n đ ịn h c ấ u trú c c ủ a tế b o m c ò n c ó m ộ t lo t c c đ ặ c tín h ch ứ c n ă n g k h c T h n h t ế b o thực v ậ t k h ô n g đ n g nhất, c h ú n g m ộ t ph ứ c hợp c ủ a p o ly s a c c h a r id v c c p ro te in T ro n g s ố c c p o ly s a c c h a r id th ì c e llu lo s e m ộ t th àn h p h ần c h ín h , c ó b ản ch ất c c ch u ỗ i m c h p o ly m e r c ủ a g lu c o s e liê n k ế t vớ i n h au b ằ n g d â y n ố i b e ta - , - g lu c a n V ì thành p h ần ch ủ y ế u c ấ u tạo n ên th àn h t ế b o ( c e lls ) n ê n n ó g ọ i c e llu lo s e C h iề u d i c ủ a m c h , c c h thứ c tổ ch ứ c c c m c h liê n k ế t n gu ồn g ố c củ a chúng, g lu c a n củ a c e llu lo s e k h c n h au n h iề u ph ụ th u ộ c v o m ặ t tổ n g q u át, q u trìn h tổ n g hợp c e llu lo s e c ó th ể c h ia thành h a i g ia i đ o ạn , g ia i đ o n p o ly m e r h o (tro n g g ia i đ o n n y c c g ố c g lu c o s e liê n k ế t v i n h au tạ o th àn h c c ch u ỗ i m c h g lu c a n ) v g ia i đ o n h ậ u p o ly m e r h o (đ â y g ia i đ o n c c c h u ỗ i g lu c a n đcfn lẻ k ế t hợp vớ i n h a u tạo th àn h c e llu lo s e tin h thể v c c cấ u trú c c ó tổ ch ứ c k h c ) [ ' C e llu lo s e m ộ t tro n g c c sả n p h ẩ m q u a n trọ n g n h ất c ủ a thự c v ậ t, n ó c ó tro n g tất c ả m ọ i lo i thực v ậ t, n g o i n ó cò n sin h tổ n g hợ p bở i m ộ t s ố lo i vi k h u ẩ n , n ấ m v đ ộ n g v ậ t [2 ], [ ] D o c ó m ặt g ầ n k h ắ p nơ i tro n g tự n h iê n n ên c e llu lo s e g ầ n g ũ i v i c u ộ c số n g c o n ngư i, c e llu lo s e v c c d ẫn c h ấ t c ủ a n ó x e m c c p o ly m e r an to àn v d ễ c h ấ p n h ận n h ất k h i d ù n g tro n g thự c p h ẩ m v dược p h ẩ m T ro n g tự n h iê n c e llu lo s e tồn d n g tin h k h iế t thư ờng th ấ y c c lo i sợi thự c v ậ t (sợi b ô n g ch ứ a - % c e llu lo s e ) T r o n g g ỗ c e llu lo s e c h iế m k h o ả n g - % , n g o i c ò n c ó c c th àn h p h ầ n k h c h e m ic e llu lo s e , lig n in , d ầ u , p ro te in , c c ch ất m u v c c ch ấ t v ô ( c c ch ấ t v ô c h iế m k h o ả n g , - , % ) H e m ic e llu lo s e m ộ t n h ó m c c h e te ro p o ly sa c c h a rid củ a c c h e x o s e , p e n to se , D - g a la c t o s e v p o ly u ro n iq u e T rọ n g lư ợ n g p h ân tử c ủ a h e m ic e llu lo s e (k h o ả n g 0 0 ) , đ ộ d ài c ủ a m c h p o ly m e r v tính b ền h o h ọ c c ủ a n ó n h ỏ n h iề u so vớ i c e llu lo s e H e m ic e llu lo s e d ễ bị th u ỷ ph ân c c d u n g d ịc h a c id v ô v k iề m lo ã n g , tạo th àn h c c sản p h ẩm h o tan tro n g nước T ro n g th àn h p h ần c ủ a g ỗ , h e m ic e llu lo s e thường c h iế m tỷ lệ k h o ả n g từ - % M ộ t th àn h p h ần q u an trọ n g k h c tro n g g ỗ lig n in , m ột h ỗ n hợ p phứ c tạp c c ch ấ t hữ u th u ộ c n h ó m v ò n g thơm , c h ú n g thường c h iế m tỷ lệ k h o ả n g từ ­ % L ig n in c ó b ản ch ấ t p h e n o l, nhữ ng đcfn v ị c ấ u tạo c ủ a lig n in ch ứ a c c n h ó m h y d r o x y p h e n o lic , c ô n g thức c h u n g c ủ a lig n in thể h iệ n h ìn h [14 ], [4 ], [2 ], [ ] T r o n g c c v ậ t liệ u tự n h iê n a c e llu lo s e , h e m ic e llu lo s e v lig n in liê n k ế t vớ i n h a u , tạ o c c d â y n ố i c h é o , h ìn h thành c c m n g lưới b a o b ọ c lấ y lõ i c e llu lo s e v g iữ c h o cấ u trú c vữ n g v n g [3 ] CO H3C0 OH Hình 2.1 C ô n g thức c ấ u tạ o c h u n g c ủ a lig n in 2.1.2 Cấu trúc tính chất cellulose 2.1.2.1 Cấu trúc V ề m ặt c ấ u trú c, c ô n g thức tổ n g q u át c ủ a c e llu lo s e (C gH ioO ,)^), v ì th ế c h ú n g g ọ i c a rb o n h y d t ( S c h m id t, 4 ) [ ] , (h o ặ c 53 (2 ) (1 ) (3) (5 ) (4) I7 C c ch ấ t tan t I tro n g e th e r K im lo i K h ô n g q u ,0 % JP X III K h ô n g q u ,0 % JP X III, nặng Đ ạt Đ ạt U SP 23N F 18 10 T in h b ộ t P h ả i đ ạt q u i định BP98 Đ ạt Đ ịn h lư ợ n g H àm lưọfng U SP 23- Đ t ( ,3 % ) p h ải từ c e llu lo s e ,0 % đến N F 18 , % tính th eo chất sấy khơ - C e llo t a b đ t h ầu h ế t c c tiêu ch u ẩ n c ủ a m ic r o c r y s t a llin e c e llu lo s e y ê u c ầ u củ a U S P - N F , B P v j p x n i T iê u ch u ẩn v ề cắn sa u k h i n u n g x â y d ự n g n g ỡ n g c a o s o v i tiê u c h u ẩ n y ê u c ầ u c ủ a U S P - N F v J P X I I I n h n g p h ù h ợ p vớ i n g ỡ n g y ê u c ầ u c ủ a B P 98 - T iê u c h u ẩ n liê n q u a n đ ến m ứ c đ ộ trù n g hợp c ủ a m c h c e llu lo s e v đ ộ n h iễ m k h u ẩ n đư ợc y ê u c ầ u tro n g B P v J P X I I I ch a n g h iê n u đ ố i với C e llo ta b - T iê u c h u ẩ n v ề tỷ trọ n g củ a b ộ t jp x n i y ê u c ầ u n h n g ch a đư ợc n g h iê n cứu vớ i C e llo ta b - T iê u c h u ẩ n c ủ a n g u y ê n liệ u v n s u y ê n liệ u x é t d u y ệ t v k iể m n g h iệ m V iệ n K iể m n g h iệ m - B ộ Y tế, sản p h ẩm đạt th eo tiêu c h u ẩ n đ ã d u y ệ t K ế t q u ả k iể m n g h iệ m c ủ a V iệ n K iể m n g h iệ m - B ộ Y T ế đư ợc đ ín h k è m p h ần ph ụ lụ c 54 S Ử D Ụ N G M C C T R O N G B À O C H Ế T H U Ố C V I Ê N C e llo t a b th u đư ợc, d ù n g đ ể b o c h ế th u ố c v iê n th eo phương p h p d ập th ẳ n g S o sá n h c c đ ặ c đ iể m c ủ a v iê n thu với đ ặc đ iể m c ủ a v iê n d ập v i V iv a p u r ( J R e t t e n m a ie r & S o h n e C o ) C ô n g th ứ c sử d ụ n g đ ể n g h iê n cứu so sán h c ô n g thứ c d ập th ẳ n g v iê n A c e t a m in o p h e n m g (P h a rm a c e u tic a l D o s a g e F o r m s , ( 9 ) , v o l , T r ) T iế n h n h d ậ p th ẳ n g th eo c ô n g thức, c ô n g thức sử d ụ n g V iv a p u r , c ô n g thứ c sử d ụ n g C e llo ta b , c ô n g thức nêu b ả n g B ả n g : C ô n g thức d ập th ẳn g v iê n A c e ta m in o p h e n STT N g u y ê n liệ u A c e ta m in o p h e n 325m g 325m g V iv a p u r ,3 n g C e llo t a b ,3 m g A c i d ste a r ic - b ộ t m ịn l,6 m g l,6 m g C ô n g th ứ c C ô n g th ứ c i M ỗ i c ô n g thứ c trộn th eo m ẻ 0 v iê n , d ậ p v iê n tro n g c ù n g đ iề u k iệ n S a u k h i d â p , đ án h g iá m ộ t s ố đ ặc tính c ủ a v iê n thu đư ợc, k ế t q u ả n tro n g b ả n g , 1 , v C c th ô n g s ố c ủ a h c ô n g thức đ ều đ án h g iá k h c b iệ t b ằ n g c ô n g cụ t-T e st; T w o - s a m p le a s s u m in g E q u a l V a r ia n c e s c ủ a p h ần m ề m E x c e l 55 4.5,1 Ảnh hưởng đến độ cứng viên Đ n g g i lự c bẻ g ẫ y v iê n v iê n củ a m ẫu , so sán h k h c b iệ l c c g iá trị c ủ a h a i m ẫ u K ế t q u ả n ê u b ả n g B ả n g : L ự c b ẻ v ỡ v iê n ( K g ) T T C ô n g th ứ c C ô n g thức 7 7 3 7 7 7 C ô n g thức C ô n g thức T ru n g b ìn h 3 3 6 6 7 S ố m ẫu 2 7 t ,5 7 ^0.05 ,0 8 7 7 1 7 1.6 13 ^Nhân xét- Biên luân V i g iả th iế t Hp :|I| = ỊI| ( L ự c b ẻ g ẫ y v iê n c ủ a h c ô n g thức n h au ) T h : t = 1,5 < to = ,0 => C h ấ p n h ận g iả th iết Hq V ậ y lự c b ẻ g ẫ y v iê n c ủ a h a i c ô n g thứ c 56 Ả n h h n g tới thờ i g ia n r ã c ủ a v iê n T h i g ia n rã c ủ a v iê n đ án h g iá v iê n với m ỗ i c ô n g thứ c, so sán h k h c b iệ t g iữ a c c s ố liệ u c ủ a m ỗ i c ô n g thức K ế t q u ả n ê u b ả n g B ả n g : T h i g ia n rã c ủ a v iê n ( g iâ y ) TT C ô n g thứ c C ô n g thức C ô n g thức C ô n g thứ c T ru n g b ìn h 3 5 3 244 S ố m ẫu 2 236 254 t - ,0 275 13 ^0.05 ,0 7 284 288 266 256 234 276 265 274 1 267 238 12 266 231 235 245 233 266 254 276 243 11 ^Nhân xét - Biên luân V i g iả th iế t Hp :|J.1 = |ij ( Đ ộ rã v iê n c ủ a h a i c ô n g thức n h au ) T h ấ y : t = ,0 < too5 = ,0 => C h ấ p n h ận g iả th iế t Hq V ậ y đ ộ r ã v iê n c ủ a h a i c ô n g thức n h au 57 4.5.3 Độ mài mòn viên Đ ộ m i m ò n c ủ a v iê n x c địn h đ ố i vớ i v iê n c ủ a m ỗ i c ô n g th ứ c, m ứ c đ ộ s a i k h c c ủ a c c s ố liệ u c ủ a h c ô n g thức so sán h , kết q u ả n b ả n g 16 Bảng 4.16: T T C ô n g th ứ c Đ ộ m ài m ò n c ủ a v iê n (% ) C ô n g thức Công thức Công thức T ru n g bình 7 3 3 S ố m ẫu 6 7 t ,4 6 5 7 ^.05 ,2 13 7 8 2 7 7 ^Nhân xét - Biên luân V i g iả th iế t Hp :^1 | = |I| ( Đ ộ m i m ò n v iê n c ủ a h c ô n g thức n hư n h au ) T h ấ y : t = 6 < to = ,2 => C h ấ p n h ận g iả th iết Ho- V ậ y đ ộ m i m ò n v iê n c ủ a h a i c ô n g th ứ c n h au 58 4.5.4 Chênh lệch khối lượng so với khối lượng trung bình vién C h ê n h lệ c h k h ố i lư ợ n g so với k h ố i lượng iru n g b ìn h đ án h g iá trê n v iê n , sai k h c g iữ a c ô n g thức đán h g iá , k ế t q u ả n ê u b ả n g Bảng 4.17: T T C ô n g thứ c C h ê n h lệ c h k h ố i lượng so vớ i k h ố i lư ợng tru n g b ìn h ( % ) C ô n g thức C ô n g thức C ô n g thứ c T ru n g bìn h 9 16 S ố m ẫu 2 4 t - 1,3 5 ^0,05 ,0 5 19 7 8 2 12 10 3 2 11 12 12 3 1 9 4 i * Nhân xét - Biên luân V i g iả th iế t Ho :ịi, = p -1 ( M ứ c ch ên h lệ c h k h ố i lư ợ n g v iê n c ủ a h c ô n g thứ c n hư n h au ) T h : t = 1,3 5 < to = ,0 => C h ấ p n h ận g iả th iết Hq V ậ y m ứ c c h ê n h lệ c h k h ố i lượng v iê n c ủ a h c ô n g thức n h au 59 4.5.5 Nhận xét chung Qua thử nghiệm số tiêu viên nén Acetaminophen dập thẳng với Cellotab, bước đầu kết luận MCC thu ứng dụng sán xuất thuốc viên, đặc biệt công thức dập thẳng Kết ban đầu cho thấy MCC điều chế cho tác dụng tương đương với sản phẩm microcrystalline cellulose nhập ngoại Công trình cần tiếp tục qui mơ lớn nhiều loại Cellotab điều chế từ nguồn nguyên liệu khác sẵn có * Bằng phương pháp nghiên cứu khác nhau, đề tài bước đầu khảo sát trình điều chế cellulose từ rơm lúa xơ dừa, từ số liệu thu điều chế thành công CP MCC dược dụng từ rơm lúa Đã tiêu chuẩn hoá chứng minh cấu trúc vi tinh thể phưcíng pháp phổ nhiễu xạ tia X cho CP MCC điều chế được, nghiên cứu cho thấy CP MCC có cấu trúc vi tinh thể đạt tiêu chuẩn dược dụng Các kết nghiên cứu áp dụng MCC để bào chế viên nén theo phương pháp dập thẳng cho thấy viên nén bào chế với MCC rơm lúa có đặc tính lý hồn tồn tương đương với viên nén sử dụng loại MCC nhập ngoại Các kết thu số nghiên cứu bước đầu, tạo tiền đề để tiến hành nghiên cứu tiếp theo, nhằm triển khai thành công đề tài vào thực tế sản xuất 60 Phần KẾT LUẬN VÀ ĐỂ NGHỊ Bằng phương pháp nghiên cứu khác nhau, áp dụng thử phương pháp bố trí thí nghiệm theo hướng lối ưu hố nhờ mơ hình tốn học phần mềm Statgraphics 7.0, sử dụng cống cụ phân tích so sánh phần mềm Exell, bước đầu đề tài rút số kết luận đề nghị: KẾT LUẬN Điều chê Cellulose vi tinh thể cellulose Đã thăm dò phương pháp điều chế cellulose từ rơm lúa xơ dừa, khảo sát số thông số tỷ lệ xút, nồng độ dung dịch xút thời gian nấu đến hiệu suất cellulose, thử nghiệm phương pháp tẩy trắng cellulose thô thu Đã áp dụng kết nghiên cứu, điều chế thành công cellulose dược dụng từ rơm lúa phưcỉng pháp nấu sơi với kiềm điều kiện áp suất khí Đã khảo sát trình điều chế vi tinh thể cellulose phương pháp thuỷ phân cellulose môi trường acid HCl sở đánh giá ảnh hưởng hai yếu tố nồng độ dung dịch HCl sử dụng thời gian thuỷ phân Đã điều chế MCC dược dụng từ cellulose rơm lúa, sản phẩm đặt tên Cellotab Xây dựng tiêu chuẩn cho sản phẩm Đã kiểm nghiệm cellulose rơm lúa điều chế theo tiêu chuẩn sản phẩm dược dụng, kết bước đầu cho thấy sản phẩm đạt tiêu chuẩn nêu 61 ■ Đã xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm kiểm nghiệm chất lượng cho thành phẩm CeUotab Tiêu chuẩn sản phẩm kiểm nghiệm Viện kiểm nghiệm - Bộ Y tế, Cellotab sản xuất theo phương pháp nghiên cứu đáp ứng với tiêu chuẩn dược dụng Đã dùng phương pháp phổ nhiễu xạ tia X để chứng minh cấu trúc vi tinh thể CP MCC, kết rõ CP MCC có cấu trúc vi tinh thể, mức độ kết tinh MCC cao so với CP Về ứng dụng sản phẩm bào chê Đã nghiên cứu sử dụng Cellotab thu bào chế thuốc viên phương pháp dập thẳng với viên nén Acetaminophen 325 mg, sở so sánh với tá dược loại nhập ngoại Kết bước đầu cho thấy viên nén bào chế với Cellotab có đặc tính lý tương đương với viên nén sử dụng sản phẩm loại nước (Vivapur 102 hãng J.Rettenmaier & Sohne Co.) ĐỀ NGHỊ Tiếp tục nghiên cứu để hoàn thiện qui trình sản xuất CP MCC từ nguồn nguyên liệu chứa cellulose khác để thu sản phẩm có đặc tính riêng, đặc biệt sản phẩm sản xuất từ phụ phẩm nông nghiệp sẵn có Việt Nam Nghiên cứu sâu trình thuỷ phân cellulose cách kết hợp phương pháp enzym acid để chủ động điều chỉnh chất lượng MCC Nghiên cứu kỹ mức độ kết tinh MCC đặc tính lý hoá sản phẩm 62 Nghiên cứu sản xuất sổ' dạng CP MCC, thích hợp cho dạng bào chế khác Nghiên cứu triển khai sản xuất qui mồ công nghiệp, tiến tới tự túc sản xuất CP MCC, thay cho sản phẩm nhập ngoại 63 Ìph ụ l ụ c :CNG H C Ả X Ả HỘ I c r J ' BÕ YTÉ Đ óc )ốr > Tự - H ?nh p h ú c r i‘C» c >í>:ai;>csfí>:ũ:W’V>írra^aií a:>!C>:u:ÌK Tt.c• ' r IHt í í u ÌZ Z Ả Í N G E I Ễ j.l S c:]^lV K ì< -T C E M ẫu ổé iLiểm ĩi£ Ìiiậ m : C s lìo ia b fm ic r o c r rs ijs lin e c e liu Jc s i; Kơi sán n i ế i : Số ỉõ số ĐIL hạiì dừns : NẼ ỉốV m2.u : X í nỉ±i.ẹp Dược p h £ ^ T 'V C9 ; 042004 ]\T J\gườí iẾỵ ĩtÀu : Yẽl- cầu ĨC\' ( Ghi rõ nệ: ắưnĩSù.ngá':.ứìấr.g, : biẻn ic',- mẵu) KTCL Ngrèy ứ tán g, n ầ ir lib ậ n r a ể i i : SỐ d ẫ iìÊ i :ý k : v : Ngiríri n k ậ n m ả i i : 4/5/19 9 TCH D ỗ Tnaiứ: TỈIỨ theo : TCCS Tinh trạng mảu Iihận Yầ mở niém pboag ứể E3\ : Bột đọn£ ỮODS lần túi PE hàn ÌĨII, niiãii %iếĩ Ĩ2ỵ _ KIỂTQUẲ l^ U C Ầ U Đ ạĩ - Tínìi c h i : Fn ải đar qiii đị-nh 2- Định ĩinh : Fùải có -Dhan o Celicse yì ũnìi ĩhé Đ D r (4 ,7 ') Đ - pH : Từ 5.0 dến 7.o' 4- Giási ỉmối luợns đo sấv : KhóD2 5% 5- cến sau l i i nuBE : Kbònc 0,1% 6- Các chát t2n ĨTOIIS nước : Khống oué 0,24% 7- Các chất lan trons eửỉcr : ĩícốne q c,05% 8- ĩlim loẹi nẫii£ : Khống qấ 0,001 % D ại 9- Tinb b ộ t : Phải đại ứieo qui địnÌL Đ ạt Đ ại ■ 10- ĐỊuii iượn£ : Cellulose phải rừ 97,0% đến 1C2.09Ẽ rinh theo cbất iám iiố Kết luận : 1- Nhất ưí với nêu chnÌD sở Đ t ( ,3 % ) ^ 2- M ẵ u ữiử dạt v èu cầu chát lượns ứ ieo liè u chuẩn sờ Hènộỉ; ĩigầỵ ^ íháng năm 1999 T R Ư Ỏ Ĩ^ 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt Bộ mồn bào chế, (1997), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Trường ĐH Dược, Hà Nội Bộ mơn hố hữu cơ, (1990), Hố học hữu cơ, Trường đại học dược Hà N ộ i Hội Dược điển, Dược điển Việt Nam II tập J.Rettenmaier & Sohne CO., (1997), MCC CP dùng cho dược phẩm, Tài liệu kỹ thuật hãng Lâm Ngọc Thiềm, (2000), Những nguyên lý hoá học hữu cơ, Nxb Khoa học kỹ thuật, Hà Nội Thư viện Y học TW (1975), "Dùng bột cellulose làm tá dược thuốc viên", Tài liệu tham khảo Dược học nước ngoài, (8), tr26 Thư viện Y học TW, (1977), "Bào chế phân tử", Tài liệu tham khảo Dược học nước ngoài, (8), tr 42-49 Tơ Cẩm Tú, (1999), Phân tích thiết kế thí nghiệm & Qui hoạch hố thực nghiệm, Nxb Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội Uỷ ban khoa học nhà nước (1965), " Một phương pháp nhanh xác định lignine", Thông tin khoa học kỹ thuật hoá học, (2), tr 7-8 10 Uỷ ban khoa học nhà nước (1965) , "Điều chế dẫn xuất azo lig n in " , T h ô n g t i n k h o a h ọ c v k ỹ t h u ậ t h o h ọ c , ( 1 ) , Ir 11 u ỷ ban khoa học nhà nước, (1966), " Tẩy trắng cellulose sunfat oxy phân tử", Thơng tin khoa học kỹ thuật hố học, (7), tr 4-8 12 Uỷ ban khoa học nhà nước, (1966), "Phưofng pháp mód tẩy trắng giấy báo", Thơng tin khoa học kỹ thuật hoá học, (7), tr 10 13 Hoàng Trọng Yêm, Nguyễn Thị Thanh, Dương Văn Tuệ, Vũ Đào Thắng, Hồ Cơng Xinh, (1999), Hố học hữii cơ, Nxb Khoa học kỹ thuật, Hà nội 66 m Tài liệu tiếng Anh 14 A.N.Nesmeyanov, N.A.Nesmeyanov, (1977), Fundamentals o f organic chemistry, Mir Publishers, Moscow 15 A.O.Battista, (1950), " Hydrolysic and crystallization of cellulose" Industrial and Engineering Chemistiy, (42), ip 502 - 507 16 British Pharmacopoeia 1998 17 GB patent 2066145 18 Gilbert S.Banker, Christopher T.Rhodes, (1996), Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc., New York 19 Herbert A Lieberman, Leon Lachman, Joseph B Schwartz, (1990), Pharmaceutical Dosage Forms, Tablets, Marcel Dekker, Inc., New York 20.http://www.botany.utexas.edu/infores/cen/cen/, (2001), Cellulose biosynthesis in higher plants 21 John W.Hill , (1989), Chemistry for Visconsin 22 John E Hoover, (1985), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Pennsylvania 23 Leon Lachman, Herbert A.Lieberman, Joseph L.Kanig, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, (1986), Lea & Febiger Philadelphia 24 The Japanese Pharmacopoeia - Thirteenth Edition 25 US patent 2673148 26 US patent 3384533 27 US patent 3652385 28 US patent 3652386 29 US patent 3932207 I 30 US patent 3944463 31 US patent 4058411 67 32 US patent 4085411 33 US patent 4357467 34 US patent 4645541 35 US patent 5123962 36 US patent 5543511 37 US patent 5674504 38 US patent 5674507 39 US patent 5769934 40 US patent 6153300 41.USP23-NF18 42 USSR patent 1792942 43 Vidal - 1991 Tài liệu tiếng Pháp 44 I.p Moukhlenov, D.A Kouznezov, A.J Averbuch, E.c Toumarkina, LE Fourmer, (1969), Moscou Technologie Chimique Générale , École Supérieure, ... NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚXJ 22 3.1 NỘI DƯNG NGHIÊN c ú u 22 3.2 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN c ứ u 22 3.2.1 Nguyên liệu hoá chất dùng nghiên cứu 22... 2.2 SẢN XUẤT CP VÀ MCC DÙNG TRONG D ược PHẨM 15 2.2.1.sản xuất cellulose vi tinh thể 15 2.2.2 Sản xuất bột mịn cellulose 17 2.2.3 ứng dụng CP MCC sản xuất thuốc viên 19 Phần... iê n cứu phát triển nhiều T heo sô' liệu thống kê, M ỹ kh oản g % số thuốc lưu hành thị trường dạng thuốc phân liều dùng q u a đường tiêu h ố, số chủ yếu dạng thuốc viên nén [18 ], T huốc viên